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1、胶 囊 剂 生 产 设 备 清 洁 再 验 证 方 案1、 验证概述及目的：根据 GMP 要求，在生产结束后，要对生产设备及操作间进行彻底清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，根据各设备的构造、操作、清洁及维修保养操作规程及产品成分在水中的溶解性进行风险分析，选出最差情况的产品；为了验证清洁方法的可靠性及稳定性，对所选的最差情况的产品进行3 次清洁验证，每批产品生产结束后，对所有在生产过程中使用的设备及容器具进行清洁，清洁后对设备的物理外观、检测化学残留及微生物残留，要求应低于设定残留限度要求，更好的保证产品质量。2. 验证范围：适用于固体制剂车间所有的胶囊剂生产线设备的
2、清洁验证。相关设备见下表：相关设备设备型号槽型混合机CH-200 摇摆式制粒机YK-160 二维运动混合机EYH-5000 快速整粒机ZLK-180 热风循环烘箱CT-C-II 胶囊填充机NJP-3200 铝塑包装机DPP-260K2 3. 职责3.1 验证小组：3.1.1 负责验证方案的制定并实施验证活动。3.1.2 负责验证工作的组织与协调。3.1.3 负责收集、整理清洁验证数据。3.1.4 负责编制验证报告，进行数据汇总、分析、结果评价，得出验证结论。3.2. 质量保证部：3.2.1 负责验证管理的日常工作。3.2.2 负责起草验证方案和报告。3.2.3 负责组织和协调验证活动。3.2.
3、4 负责验证过程中的监控及取样。3.2.5 负责拟定检测项目及验证周期。3.2.6 负责收集、整理清洁验证数据，编制验证报告和结果评价。3.2.7 负责发放验证证书。3.2.8 负责管理验证文件并归档保存。3.3 生产部：3.3.1 负责审核验证方案和报告。3.3.2 负责验证过程中设备的清洁。3.3.3 负责清洁剂、消毒剂的配制和使用。3.3.4 协助进行设备的维修保养。3.4 工程部：3.4.1 负责仪器、仪表、量具的校准。3.4.2 负责设备的维修保养。3.4.3 负责验证方案和报告的审核。3.5 质量控制部：3.5.1 负责验证过程中样品的检测，并根据检验结果出具检验报告。3.5.2
4、负责验证方案和报告的审核。3.5.3 负责检验仪器设备的维护保养。3.6 验证时间：年月日至年月日4. 风险评估：4.1 经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估，对存在的质量风险提出了处理措施，具体见验证总计划；4.2由于上一产品对下一产品的污染并不是均匀的分布在整个设备的接触面上，选择设备的最差区域，这些区域在清洁难度和残留水平方面代表对清洁规程的最大挑战， 因此清洁验证的活性成分的取样计划的确定必须先进行风险分析，具体见验证总计划 。5、验证内容：5.1 清洁验证前检查及确认项目5.1.1 确认验证涉及人员按规定进行了培训，具体见附件。5.1.2 确
5、认验证涉及文件现行批准的规程、管理和操作文件， 指令清楚、 明确，不易引起误操作。5.1.3确认空调净化系统、纯化水系统、压缩空气系统等均经过验证且能正常运行；各操作间温湿度、压差及环境经检查符合GMP 要求。5.2 清洁条件: 5.2.1 人员净化：按人员进入洁净区净化操作规程进行。5.2.2 工艺用水（纯化水） ：按中华人民共和国药典 2015年版二部及纯化水内控质量标准检验，应符合规定。5.2 . 3 设备环境：D级。5.3 清洗操作方法：设备能拆卸部分拆卸完毕后，用饮用水冲洗或用刷子涮洗至无明显残留物-用饮用水擦拭干净设备内外表面- 用纯化水擦拭两遍-最后用75% 乙醇或 3% 双氧水
6、消毒。5.4 取样：5.4.1 取样人： QA人员。5.4.2 取样时机：清洁效果确认: 清洗完成后半小时内5.4.3取样部位：与药物直接接触的设备表面及可能与药物接触的表面或最难清洗部位表面。5.4.4 清洁验证所需工具：项目取样工具化学（药品、消毒剂）残留取样工具医用棉签、 0.4%氢氧化钠溶液、具塞磨口锥形瓶（清洁、倾去水、晾干） 、25cm2清洁硅胶取样模板微生物残留取样工具灭菌医用棉签、灭菌生理盐水（0.9氯化钠溶液） 、具塞磨口锥形瓶（清洁、倾去水、晾干、灭菌） 、25cm2清洁、灭菌硅胶取样模板样品培养及检查工具培养皿（清洁、晾干、牛皮纸包严、 灭菌后无菌）、镊子。5.4.5 取
7、样部位及方法：相关设备取样部位取样编号取样面积与物料接触部位面积取样方法清 洁 效果检查微 生 物检查槽型混合机混合槽侧面CH-200-1 25cm218050 cm2棉签法棉签法混合槽内表面CH-200-2 25cm2槽盖内表面CH-200-3 25cm2搅拌桨CH-200-4 25cm2摇摆式制粒机加料斗内壁YK-160-1 25cm29450 cm2棉签法棉签法出料口拐角YK-160-2 25cm2刮粉轴YK-160-3 50cm2热风循环烘箱烘盘内侧面、表面连接处CT-C-II-1 25cm2356700 cm2棉签法棉签法箱体顶部CT-C-II-2 25cm2推车托架CT-C-II-
8、3 25cm2箱门内表面CT-C-II-4 25cm2快速整粒机加料斗内表面ZLK-180-1 25cm24500 cm2棉签法棉签法筛网斗内表面ZLK-180-2 25cm2滚筒转速轴ZLK-180-3 25cm2出料口的内表面ZLK-180-4 25cm2二维运动混合机进料口内表面EYH-6000-1 25cm2176800 cm2棉签法棉签法料筒的内表面EYH-6000-2 25cm2混合罐口内表面EYH-6000-3 25cm2出料口内表面EYH-6000-4 25cm2胶囊填充机下料斗内表面NJP-3200-1 25cm232000 cm2棉签法棉签法下料器的内表面NJP-3200-
9、2 25cm2转盘NJP-3200-3 25cm2出囊器NJP-3200-4 25cm2抛光机进料口NJP-3200-5 50cm2滚刷NJP-3200-6 50cm2铝塑包装机加料斗内表面DPP-260K2-1 50cm24950 cm2棉签法棉签法轨道DPP-260K2-2 25cm2滚刷DPP-260K2-3 25cm25.5 清洁验证检查项目及可接受标准：5.5.1 检查及取样顺序：在固体制剂车间生产的产品三批次结束后，对相关设备按相应SOP 清洁、消毒。待设备干燥后由QA先对设备内表面进行目检，应无目视可见残留物。目检合格后按顺序在取样位置上先进行微生物取样，再进行化学残留取样，微生
10、物取样及化学残留留取样位置不能重复，其中微生物取样面积为25cm2、化学残留取样面积为 25cm2。5.5.2 物理外观检查检查方法：设备在按照清洁规程清洗之后，由 QA 人员进行外观检查。可接受标准：目视设备内壁、外表面及不易清洗位置应无可见残留物、无残留气味，无污迹，擦拭后的抹布应无可见污迹。5.5.3 药品、消毒剂残留量限度、微生物限度检查5.5.3.1参照产品的选定：我公司生产胶囊剂品种 55 个，根据其它们的活性成分在水中的溶解情况，我们确定出感冒灵胶囊中含对乙酰氨基酚，在水中溶解性最差，用水清洁难度相对较大，故选感冒灵胶囊作为胶囊剂生产设备清洁验证的参照产品。感冒灵胶囊连续生产三批
11、，批号: 、5.5.3.2药品及消毒剂残留量检测：5.5.3.2.1样品取样（棉签法）：取样时 QA人员带上一次性洁净手套，先将硅胶取样模板紧贴在取样位置处，将一根用纯化水润湿并已挤去多余水溶液的取样棉签按在取样位置上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移动另一边，完毕后翻转棉签，让棉签的另一面在与前次擦拭移动方向垂直的方向上按同法擦拭。将已擦拭棉签放入具塞磨口锥形瓶中，紧闭具塞磨口锥形瓶瓶塞。（注意：棉签擦拭取样过程应覆盖整个硅胶取样模板内所有表面）备注：微生物取样前将灭菌棉签在灭菌生理盐水中润湿，取样过程不变，取样后放入灭菌的具塞磨口锥形瓶中。5.5.3.
12、2.2样品制备：5.5.3.2.2.1化学样品制备：将擦拭后的四个棉签剪断置20ml（0.4%氢氧化钠溶液）超声处理5min，过滤即得。5.5.3.2.2.2微生物样品制备： 将擦拭后四个棉签剪断， 投入盛有 50ml 无菌生理盐水的灭菌锥形瓶中，将瓶迅速摇晃数分钟，即得供试液。5.5.3.3检测方法：5.5.3.3.1药品残留量检测：取各样品溶液照紫外 - 可见分光光度法（通则 0401）在波长 257nm处，测其吸光度。5.5.3.3.2消毒剂残留量检测：利用原理：双氧水有强氧化性，与碘化钾中的碘发生氧化还原反应，使碘离子还原成碘 : H2O2+KII2+H2O (I2遇淀粉显蓝色 ) 所
13、用的指示剂及试液：碘化钾（分析纯）试液：取碘化钾16.5g ，加水使溶解成 100ml，即得。淀粉指示剂：取可溶性淀粉0.5g ，加水 5ml 搅匀后，缓缓注入 100ml 沸水中，随加随搅拌，继续煮沸2 分钟，放冷，即得。检测过程：将样品溶液与纯化水各10ml 置洁净比色管中，各加碘化钾试液1ml，充分摇匀，各加三滴淀粉指示剂，摇匀，将两比色管置于白色背景下，观察颜色。5.5.3.3.2微生物限度检测：取样品1ml 按微生物限度检查法中的薄膜过滤法（2015 版中国药典四部通则1105）进行计数检查，记录结果。5.5.3.4药品及消毒剂残留量可接受标准: 5.5.3.4.1药品残留量接收标准
14、：擦拭允许残留量 50% 10ppm 最小批量（ kg）25（cm2）工艺过程中直接接触药品设备内表面总面积（cm2） 50% 10mg/kg40kg25（cm2）103602450（cm2）通过测算指标定为：棉签法允许残留量： 8.3 ug /棉签配制对照液的浓度为 ： 8.3 ug 4 20ml 其吸光度为： 0.466，在波长 257nm处测定各样品溶液的吸光度，小于对照品溶液的吸光度，即符合要求。=1.66 ug/ml=8.3 ug / 棉签= 5.5.3.4.2消毒剂残留量接受标准：各样品溶液比色管的颜色不得比纯化水比色管颜色深。5.5.3.4.3微生物限度可接受标准：需氧菌总数：
15、50cfu/25cm2 6、异常情况处理程序：验证过程中，应严格按照验证方案中制定的检测方法进行判定。出现数据不符合标准（或可接受）范围时，应上报验证小组，进行调查分析，经验证小组定出处理意见后，进行处理。待处理后，应重新进行验证。7. 验证结果评定与结论：验证小组负责对验证结果进行综合分析，做出验证结论及评价，由验证领导小组审批验证报告。对验证结果的评价应包括：7.1 验证项目是否有遗漏？验证记录是否完整？7.2 验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？7.3 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？7.4 生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？7.5 有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？7.6 生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？8. 验证周期及条件：8.1 质量保证部负责根据清洁验证情况，拟订验证周期， 报验证领导小组审核。8.2 如果存在下列情形之一时，须进行验证：8.2.1 改变消毒剂或设备清洁规程发生变化；8.2.2 增加生产相对更难清洁的产品；8.2.3 生产工艺发生了重大变化，会导致引入新的杂质；8.2.4 清洁程序改变时应再验证。9. 验证证书：详见附表验证证书 。