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1、1工艺验证及清洁验证工艺验证及清洁验证工艺验证及清洁验证工艺验证及清洁验证钱应璞钱应璞20102010年年年年3 3月月月月4 4日日日日武汉武汉武汉武汉工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证(Process ValidationProcess Validation)3钱应璞钱应璞?工艺验证的基本概念工艺验证的基本概念?工艺验证工艺验证(PV)的定义的定义?工艺验证：指设备正常介质供应 条件下，在工艺运行参数下进行的验证。它一般包括工艺验证：指设备正常介质供应 条件下，在工艺运行参数下进行的验证。它一般包括PQ或或PV，包括清洁验证；，包括清洁验证；?FDA关于工艺验证的定义关于工艺验证的定义?工艺
2、验证工艺验证(Process Validation)就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定地生产出符合预设标准和质量的产品就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定地生产出符合预设标准和质量的产品(FDA工艺验证指南总则工艺验证指南总则 1987)。?Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined spe
3、cifications and quality attributes 4钱应璞钱应璞?欧美工艺验证的有关内容欧美工艺验证的有关内容?欧盟、欧盟、WHO 验证指南、验证指南、ICH Q7A API生产的生产的GMPs.?设计确认（设计确认（DQ）?安装确认（安装确认（IQ）?运行确认（运行确认（OQ）?性能确认（性能确认（PQ)?再验证再验证?FDA 工艺验证指南（工艺验证指南（2008年年11月新版草案）月新版草案）?工艺设计工艺设计?工艺确认工艺确认?工艺监督工艺监督(持续的工艺确认持续的工艺确认)?工艺确认工艺确认?设备稳定性设备稳定性(设备确认设备确认)?批次一致性批次一致性(性能确认性
4、能确认)?设备验证设备验证5钱应璞钱应璞?欧美工艺验证的有关内容欧美工艺验证的有关内容?21 CFR 第第11部分部分?只适用于根据监管机构法规要求创建，修改，保存，归档，调出或传送的电子 记录只适用于根据监管机构法规要求创建，修改，保存，归档，调出或传送的电子 记录?11.10 a)系统的验证，以保证准确性，可靠性，稳定的预定性能以及辨识无效 或篡改记录的能力。系统的验证，以保证准确性，可靠性，稳定的预定性能以及辨识无效 或篡改记录的能力。?欧盟法规欧盟法规?GMP要求生产商决定需要什么样的验 证工作，以显示对于其特定操作的关键 部分的控制要求生产商决定需要什么样的验 证工作，以显示对于其特
5、定操作的关键 部分的控制应采用风险评估方法决定验证的范围与内容。应采用风险评估方法决定验证的范围与内容。6钱应璞钱应璞?验证的目的与前提验证的目的与前提?工艺验证的目的工艺验证的目的?为系统控制提供文件化证据；为系统控制提供文件化证据；?评价生产方法；评价生产方法；?保证工艺和产品达到标准；保证工艺和产品达到标准；?保证可靠性；保证可靠性；?保证产品均一保证产品均一/均匀。均匀。?工艺验证的前提条件：工艺验证的前提条件：?所有前期验证都已完成；所有前期验证都已完成；?各种生产工艺文件都已具备；各种生产工艺文件都已具备；?质量标准；质量标准；?取样计划：成品和中间控制；取样计划：成品和中间控制；
6、?验证生产次数；验证生产次数；?成品稳定性试验。成品稳定性试验。2钱应璞钱应璞?支撑工艺验证支撑工艺验证PV的基础的基础?PV即证明在此之前的行为能保证符合要求质量的产品能够继续持久地生产。即证明在此之前的行为能保证符合要求质量的产品能够继续持久地生产。?工艺验证的基础工艺验证的基础PV药品说明书性能试验药品说明书性能试验Q操作程序操作程序SOP清洗工艺、公用工程设计分析检验方法制剂设计基础研究清洗工艺、公用工程设计分析检验方法制剂设计基础研究公用工程公用工程狭义的工艺验证广义的验证狭义的工艺验证广义的验证()8钱应璞钱应璞8?工艺验证的阶段性工艺验证的阶段性?分为三个阶段分为三个阶段?第一阶
7、段第一阶段?工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺；工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺；?第二阶段第二阶段?工艺确认：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产；工艺确认：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产；?第三阶段第三阶段?持续工艺核实：工艺的受控状态在日常生产中得到持续地保证。持续工艺核实：工艺的受控状态在日常生产中得到持续地保证。9钱应璞钱应璞?工艺验证的阶段性工艺验证的阶段性?新版新版GMP修订稿要求修订稿要求第一阶段第二阶段第三阶段第一阶段第二
8、阶段第三阶段第一第一百四十九百四十九条第条第一百五十二一百五十二条第条第一百五十一百五十条条采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、药品标准和规定要求的产品。采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、药品标准和规定要求的产品。确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后
9、应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。10钱应璞钱应璞?工艺验证的一般步骤工艺验证的一般步骤工艺验证需求工艺验证需求检查可用的现行主批记录和分析规程检查可
10、用的现行主批记录和分析规程检查设备的确认和校验检查设备的确认和校验准备验证方案准备验证方案批准验证方案批准验证方案在选定的批中执行工艺验证在选定的批中执行工艺验证评估关键参数，分析数据和偏差报告评估关键参数，分析数据和偏差报告准备、批准验证报告准备、批准验证报告验证成功验证成功更新产品表更新产品表工艺被验证工艺被验证验证方案验证方案验证报告验证报告修改验证方案修改验证方案否否是是11钱应璞钱应璞?工艺验证的一般步骤工艺验证的一般步骤识别设备系统识别设备系统研发实验研发实验编写验证方案编写验证方案实施测试实施测试实施测试实施测试数据评价数据评价数据评价数据评价结果报告结果报告结果报告结果报告结果
11、 正确否？结果 正确否？结果 正确否？结果 正确否？yes修正方案修正方案改进实验改进实验数据收集数据收集数据收集数据收集验证体系验证体系系统修改系统修改?数据评价数据评价数据评价数据评价结果报告结果报告结果报告结果报告正确正确不正确不正确修正方案修正方案改进实验改进实验验证体系验证体系系统修改系统修改?12钱应璞钱应璞?工艺流程与取样计划工艺流程与取样计划?工艺流程包括的内容：工艺流程包括的内容：?设备；设备；?仪表和控制系统；仪表和控制系统；?原材料和中间产品；原材料和中间产品；?批生产记录和设备历史记录；批生产记录和设备历史记录；?标准操作程序；标准操作程序；?中间产品和成品的检验；中间
12、产品和成品的检验；?工艺验证的取样计划工艺验证的取样计划?对于取得的每一个样品，要确保有对该样品合适的分析方法；对于取得的每一个样品，要确保有对该样品合适的分析方法；?如果工艺过程中的分析测试尚不充分，不适合我们了解工艺参数差异可能产生的影响，则须进行补充测试；如果工艺过程中的分析测试尚不充分，不适合我们了解工艺参数差异可能产生的影响，则须进行补充测试；313钱应璞钱应璞?工艺验证的执行过程和验证报告工艺验证的执行过程和验证报告?按照确定的验证方案执行验证过程；按照确定的验证方案执行验证过程；?验证试验至少应进行三批；验证试验至少应进行三批；?报告与报告与IQ/OQ方案的格式和参数设定应相同；
13、方案的格式和参数设定应相同；?报告中应确保对于每一个可能的工艺参数的相互影响所造成的结果进行有效说明；报告中应确保对于每一个可能的工艺参数的相互影响所造成的结果进行有效说明；?应注意，对于非经常进行生产的产品，每次实施验证前必须确认验证的条件处于已校准状态。应注意，对于非经常进行生产的产品，每次实施验证前必须确认验证的条件处于已校准状态。14钱应璞钱应璞?工艺验证的适用范围工艺验证的适用范围?工艺验证适用于所有关键工艺工艺验证适用于所有关键工艺?口服固体产品（制粒、搅拌、混合、压片等）；口服固体产品（制粒、搅拌、混合、压片等）；?口服或外用液体产品（搅拌、储存、过滤、分装、密封等）；口服或外用
14、液体产品（搅拌、储存、过滤、分装、密封等）；?膏类产品（均质、搅拌、分装、密封等）；膏类产品（均质、搅拌、分装、密封等）；?原料药原料药(各步合成反应、精制、烘干、包装）；各步合成反应、精制、烘干、包装）；?无菌产品（灭菌、过滤、灭菌灌装等）；无菌产品（灭菌、过滤、灭菌灌装等）；?药液稳定性验证方案；药液稳定性验证方案；?培养基无菌灌装模拟试验；培养基无菌灌装模拟试验；?生产过程使用的清洁工艺；生产过程使用的清洁工艺；?生产过程使用的消毒剂与消毒效果。生产过程使用的消毒剂与消毒效果。15钱应璞钱应璞?工艺验证的种类工艺验证的种类?前验证（前验证（Prospective Validation):
15、是指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。是指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。?同步验证同步验证(Concurrent Validation)：指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到设计要求的活动。：指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到设计要求的活动。?回顾性验证回顾性验证(Retrospective Validation)：回顾性验证就是用已经积累批生产、检验、控制数据的已上市产品的工艺验证。：回顾性验证就是用已经积累批生产、检验、控制数据的已上市产品的
16、工艺验证。?再验证（再验证（Rev Validation)：指一项生产工艺、一个系统或设备经过验证并使用一段阶段后，旨在证实其：指一项生产工艺、一个系统或设备经过验证并使用一段阶段后，旨在证实其“验证状态验证状态”没有漂移而进行的验证。没有漂移而进行的验证。16钱应璞钱应璞?工艺验证的关键步骤工艺验证的关键步骤?并不是所有的工艺步骤都需要验证；并不是所有的工艺步骤都需要验证；?要将验证的重点放在关键工艺步骤上；要将验证的重点放在关键工艺步骤上；?关键步骤包括：关键步骤包括：?任何改变产品形状的步骤；任何改变产品形状的步骤；?所有影响产品均一性的步骤；所有影响产品均一性的步骤；?所有影响鉴定、纯
17、度或规格的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；?包括延长储存的步骤。包括延长储存的步骤。17钱应璞钱应璞?经证实可接受范围经证实可接受范围(PAR)?经证实可接受范围经证实可接受范围(Proven Acceptable Range)?PAR法是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。应用于工艺验证时，应验证或运行若干批，其关键的控制参数应横越通常操作条件并在法是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。应用于工艺验证时，应验证或运行若干批，其关键的控制参数应横越通常操作条件并在PAR范围之内。范围之内。?最差条件最差条件(Worst Case)概念概
18、念?位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限及环境的条件。与理想条件相比校，该条件导致产品或工艺失败的可能性最大。位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限及环境的条件。与理想条件相比校，该条件导致产品或工艺失败的可能性最大。?时间，温度，压力，混合速度，变化比率时间，温度，压力，混合速度，变化比率操作范围控制范围规范要求范围PAR失败边缘操作范围控制范围规范要求范围PAR失败边缘典型工艺验证典型工艺验证典型工艺验证典型工艺验证一、原料药与口服制剂工艺验证；一、原料药与口服制剂工艺验证；二、无菌药品生产工艺验证；二、无菌药品生产工艺验证；4一、一、一、一、原料药与口服制剂工艺验证原料药与口服
19、制剂工艺验证原料药与口服制剂工艺验证原料药与口服制剂工艺验证20钱应璞钱应璞?原料药与口服制剂的工艺验证原料药与口服制剂的工艺验证?FDA于于2004年年1月关于原料药的指导原则要求月关于原料药的指导原则要求?流程图流程图?要求写出进行相关试验的详细地址；列出关键的过程控制及控制点等工艺过程和过程控制的描述要求写出进行相关试验的详细地址；列出关键的过程控制及控制点等工艺过程和过程控制的描述?除了详细的工艺操作方法外，还要包含除了详细的工艺操作方法外，还要包含?每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准；每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准；?设备类型（含材质）；设备类型（含材质）；?母液
20、套用，试剂、溶媒、辅料、中间体、原料等的回收操作方法；母液套用，试剂、溶媒、辅料、中间体、原料等的回收操作方法；?过程控制过程控制?含工艺参数、环境控制、过程测试、在线试验等。含工艺参数、环境控制、过程测试、在线试验等。21钱应璞钱应璞?原料药的工艺验证原料药的工艺验证(续续)?强调原料药生产工艺的验证强调原料药生产工艺的验证?证明各化学单元反应、工艺条件，以及操作是否能够适合该产品的常规生产，以及在使用规定的原辅料和设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标准的产品且具有良好的重现性和可靠性的过程。证明各化学单元反应、工艺条件，以及操作是否能够适合该产品的常规生产，以及在使用规定的原辅料和设备
21、的条件下，能始终生产出符合预定质量标准的产品且具有良好的重现性和可靠性的过程。?关键步骤关键步骤?指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特性（如粒度大小，堆密度），晶型，水分及溶剂含量，均匀性，微生物含量（如产品易受微生物污染）等的步骤。指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特性（如粒度大小，堆密度），晶型，水分及溶剂含量，均匀性，微生物含量（如产品易受微生物污染）等的步骤。22钱应璞钱应璞?原料药的工艺验证原料药的工艺验证(续续)?关键工艺参数关键工艺参数?指那些已证实对质量属性有影响的参数。指那些已证实对质量属性有影响的参数。?有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、离心等；有相变的步骤
22、，如溶解、结晶、过滤、离心等；?引起化学反应的步骤；引起化学反应的步骤；?改变温度或改变温度或pH的步骤；的步骤；?多种原料混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性发生变化的步骤；多种原料混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性发生变化的步骤；?引入或除去一些关键杂质的步骤等。引入或除去一些关键杂质的步骤等。23钱应璞钱应璞?原料药的工艺验证原料药的工艺验证(续续)?关键工艺参数的划分关键工艺参数的划分?质量因素质量因素?当生产操作超出此参数范围，可能会影响产品的质量；当生产操作超出此参数范围，可能会影响产品的质量；?安全因素安全因素?当生产操作超出此参数范围，可能会引发安全方面的风险；当生产操作
23、超出此参数范围，可能会引发安全方面的风险；?环保因素环保因素?当生产操作超出此参数范围，可能会对环保方面造成负面影响；当生产操作超出此参数范围，可能会对环保方面造成负面影响；?经济因素经济因素?当超出此参数操作范围，将会对成本、收率造成负面影响。当超出此参数操作范围，将会对成本、收率造成负面影响。24钱应璞钱应璞?原料药的工艺验证原料药的工艺验证(续续)?工艺验证的一般要求工艺验证的一般要求?批次批次?至少生产至少生产3个连续批次，以验证生产工艺和生产操作规程的可行性和重现性；个连续批次，以验证生产工艺和生产操作规程的可行性和重现性；?新产品验证时，可先进行至少一个批号的工艺验证，根据验证的数
24、据，调整某些工艺参数和设备操作，修订标准工艺操作规程，起草工艺验证方案并实施；新产品验证时，可先进行至少一个批号的工艺验证，根据验证的数据，调整某些工艺参数和设备操作，修订标准工艺操作规程，起草工艺验证方案并实施；?规模规模?一般按商品批量的一般按商品批量的100%（80%-120%）进行验证，即）进行验证，即:验证的有效范围在所有验证批号的平均验证规模的验证的有效范围在所有验证批号的平均验证规模的80%120%之间。之间。525钱应璞钱应璞双 锥干燥器 500L溶解罐取样点1蒸汽十万级区压滤器氮气T纯化水 500L结晶罐离心机冷却水取样点2纯化水筒式过滤TP粉碎?原料药的工艺验证原料药的工艺
25、验证(续续)?口服原料药工艺流程口服原料药工艺流程26钱应璞钱应璞真 空真 空加热制冷加热制冷CIP/SIP洁净区域洁净区域(开口区域开口区域)非洁净区域非洁净区域非洁净区域非洁净区域?原料药的工艺验证原料药的工艺验证(续续)精制系统的设置精制系统的设置27钱应璞钱应璞?原料药的工艺验证原料药的工艺验证(续续)?无菌原料药的生产区域分配无菌原料药的生产区域分配合成工艺合成工艺无菌区非无菌区无菌区非无菌区28钱应璞钱应璞?原料药的工艺验证原料药的工艺验证(续续)?无菌原料药生产验证无菌原料药生产验证?灭菌工艺验证；灭菌工艺验证；?无菌工艺验证；无菌工艺验证；?压缩空气验证；压缩空气验证；?工艺用
26、水系统验证；工艺用水系统验证；?空调系统验证；空调系统验证；?消毒剂消毒效果验证；消毒剂消毒效果验证；?无菌检验方法验证；无菌检验方法验证；?保留时间验证；保留时间验证；?更衣程序验证；更衣程序验证；?系统再验证；系统再验证；29钱应璞钱应璞?原料药的工艺验证原料药的工艺验证(续续)?无菌原料药关键工艺的确认无菌原料药关键工艺的确认(DQ)?关键工艺由设备完成，因此应围绕关键设备完成的工艺确认进行关键工艺由设备完成，因此应围绕关键设备完成的工艺确认进行?精干包工艺确认精干包工艺确认?搅拌工艺；搅拌工艺；?过滤工艺；过滤工艺；?清洗工艺；清洗工艺；?挤压工艺；挤压工艺；?干燥工艺；干燥工艺；?产
27、品排出工艺。产品排出工艺。原料反应器原料反应器多功能过滤装置多功能过滤装置产品多功能过滤装置传统流程产品多功能过滤装置传统流程原料原料反应器过滤器离心分离机干燥机产品反应器过滤器离心分离机干燥机产品结晶釜搅拌过滤搅拌过滤结晶釜搅拌过滤搅拌过滤30钱应璞钱应璞?经反应釜、结晶釜等生产的原料一旦放到多功能过滤装置中（若有必要也可放在同一釜中进行），不需从容器中取出、转移，而是靠气、液体的移动进行过滤、搅拌、滤饼清洗、脱液、干燥、滤饼排出，而且全部工艺流程在单一设备中、在密封状态下由计算机自动控制。因此具有不会污染、易清洗、占地面积小，符合经反应釜、结晶釜等生产的原料一旦放到多功能过滤装置中（若有必
28、要也可放在同一釜中进行），不需从容器中取出、转移，而是靠气、液体的移动进行过滤、搅拌、滤饼清洗、脱液、干燥、滤饼排出，而且全部工艺流程在单一设备中、在密封状态下由计算机自动控制。因此具有不会污染、易清洗、占地面积小，符合GMP要求。要求。?无菌原料药关键工艺的确认无菌原料药关键工艺的确认(DQ)(续续)搅拌浆内夹套出入口搅拌浆内夹套出入口滤液出口滤液出口滤板滤板本体法兰快开装置本体法兰快开装置产品排出口产品排出口排料阀排料阀浆叶浆叶筒体夹套筒体夹套机械密封机械密封驱动部驱动部631钱应璞钱应璞?无菌原料药关键工艺的确认无菌原料药关键工艺的确认(DQ)(续续)7、滤饼排出、滤饼排出?干燥后的滤饼
29、通过搅拌浆叶移到排出口，并自动排出。干燥后的滤饼通过搅拌浆叶移到排出口，并自动排出。?无菌原料药滤饼排出的无菌保护是关键。无菌原料药滤饼排出的无菌保护是关键。排料阀排料阀32钱应璞钱应璞无菌原料药出料隔离器保护无菌原料药出料隔离器保护?无菌原料药关键工艺的确认无菌原料药关键工艺的确认(DQ)(续续)33钱应璞钱应璞?无菌原料药关键工艺的确认无菌原料药关键工艺的确认(DQ)(续续)?原粉在隔离器内的分装原粉在隔离器内的分装34钱应璞钱应璞?口服制剂工艺验证口服制剂工艺验证?口服片剂的工艺验证口服片剂的工艺验证-围绕关键工序进行围绕关键工序进行?直接压片与制粒压片直接压片与制粒压片?湿法制粒与干法
30、制粒湿法制粒与干法制粒?湿法制粒压片湿法制粒压片粉碎过筛混合润湿或粘合剂 崩解剂、制软材制湿颗粒干燥整粒润滑剂 崩解剂、挥发性成分混合压片包装包衣药物原料粉碎过筛填充剂 粘合剂、混合滚压薄片重压成大片碾碎整粒润滑剂 崩解剂、挥发性成分混合压片包装包衣?干法制粒压片干法制粒压片35钱应璞钱应璞?口服制剂工艺验证口服制剂工艺验证(续续)?口服片剂生产工艺流程口服片剂生产工艺流程清洁外包装清洁外包装总混总混压片压片铝塑包装铝塑包装外包装外包装成品入库成品入库成品检验成品检验外加辅料外加辅料中间品检验中间品检验内包材检查内包材检查10万级万级配料配料一步制粒一步制粒整粒整粒36钱应璞钱应璞?口服制剂工
31、艺验证口服制剂工艺验证(续续)?固体制剂工艺验证确认的内容固体制剂工艺验证确认的内容确认单元工艺变量考察指标确认单元工艺变量考察指标制粒负载能源消耗速度液体加入速度制粒时间干燥负载水分进风温度堆密度气流速度干燥时间整粒负载筛网规格速度加料速度制粒负载能源消耗速度液体加入速度制粒时间干燥负载水分进风温度堆密度气流速度干燥时间整粒负载筛网规格速度加料速度737钱应璞钱应璞?口服制剂工艺验证口服制剂工艺验证(续续)?固体制剂工艺验证确认的内容固体制剂工艺验证确认的内容(续续)确认单元工艺变量考察指标确认单元工艺变量考察指标混合负载混合均匀性速度混合时间灌装装量胶囊质量灌装紧密度设置水分速度溶出度崩解
32、剂（种类、数量）含量均匀度压片压片速度片重加料速度水分压片压力片厚溶出度/崩解含量均匀度效价混合负载混合均匀性速度混合时间灌装装量胶囊质量灌装紧密度设置水分速度溶出度崩解剂（种类、数量）含量均匀度压片压片速度片重加料速度水分压片压力片厚溶出度/崩解含量均匀度效价二、二、二、二、无菌生产工艺验证无菌生产工艺验证无菌生产工艺验证无菌生产工艺验证(Aseptic processing Validation)39钱应璞钱应璞洗瓶工艺洗瓶工艺湿热灭菌工艺湿热灭菌工艺轧盖工艺贴签包装工艺冻干工艺轧盖工艺贴签包装工艺冻干工艺?无菌生产工艺的内容无菌生产工艺的内容灌装工艺除菌过滤工艺配液工艺灌装工艺除菌过滤工
33、艺配液工艺干热灭菌工艺干热灭菌工艺检漏工艺检漏工艺器具清洗工艺培养基模拟试验器具清洗工艺培养基模拟试验?无菌原料药无菌原料药?配液、精制、灭菌配液、精制、灭菌/除菌、干燥、内包装除菌、干燥、内包装;?无菌制剂无菌制剂40钱应璞钱应璞?配液工艺的验证配液工艺的验证?产品处方，保证在有效期内产品质量能符合规定。产品处方，保证在有效期内产品质量能符合规定。?投料量，保证在有效期内含量能符合规定投料量，保证在有效期内含量能符合规定?称量操作和记录：称量操作和记录：?衡器的校验衡器的校验?原辅料称量的顺序原辅料称量的顺序?活性炭称量的方法、复核，活性炭称量的方法、复核，?原辅料微生物负荷原辅料微生物负荷
34、?配制时的要求：配制时的要求：?浓配时溶剂的温度和用量浓配时溶剂的温度和用量?原辅料加入方式原辅料加入方式?原辅料搅拌速度和反应时间原辅料搅拌速度和反应时间?活性炭加入和脱炭的时间活性炭加入和脱炭的时间?稀配时溶剂的温度、用量和时间稀配时溶剂的温度、用量和时间41钱应璞钱应璞?配液工艺的验证配液工艺的验证(续续)?无菌过滤至灌装开始时间，灌装至开始冻干时间；无菌过滤至灌装开始时间，灌装至开始冻干时间；?原辅料反应完全后、脱炭前后、无菌过滤前后、灌装前后的性状：原辅料反应完全后、脱炭前后、无菌过滤前后、灌装前后的性状：?产品的产品的PH值；值；?不溶性微粒；不溶性微粒；?有关物质；有关物质；?含
35、量；含量；?澄清度；澄清度；?可见异物；可见异物；?清场时的防止污染和交叉污染的措施。清场时的防止污染和交叉污染的措施。钱应璞钱应璞?配液工艺的验证配液工艺的验证(续续)?配制工艺系统的可验证性确认配制工艺系统的可验证性确认(DQ)?配制工艺系统形式配制工艺系统形式灌装机灌装机(a)无滤液接受槽无滤液接受槽()滤液接受和过滤器在非无菌区滤液接受和过滤器在非无菌区(c)滤液接受和过滤器在无菌区优点缺点滤液接受和过滤器在无菌区优点缺点?设备简单设备简单造价低；造价低；?微生物控制差。微生物控制差。?需要的无菌操作多，风险高。需要的无菌操作多，风险高。?设备造价高设备造价高；?药液的非无菌区时间长；
36、药液的非无菌区时间长；?药液的非无菌区；时间短；药液的非无菌区；时间短；?从过滤到分装的配管太长。从过滤到分装的配管太长。?需无菌操作。种类需无菌操作。种类?不需无菌操作。不需无菌操作。?药液的非无菌区时间短，微生物控制好；药液的非无菌区时间短，微生物控制好；?从过滤到分装的配管短。从过滤到分装的配管短。?设备造价高；设备造价高；配料罐除菌滤器高位罐配料罐除菌滤器高位罐灌装机灌装机配料罐除菌滤器高位罐滤液受器配料罐除菌滤器高位罐滤液受器灌装机灌装机配料罐除菌滤器高位罐滤液受器配料罐除菌滤器高位罐滤液受器洁净等级“洁净等级“B”843钱应璞钱应璞?配液工艺系统验证配液工艺系统验证(续续)?可验证
37、配制和管道系统方案可验证配制和管道系统方案?设置滤液接受工艺的理由设置滤液接受工艺的理由?提高配液系统效率；提高配液系统效率；?微生物限度控制的可验证性。微生物限度控制的可验证性。?设置位置设置位置?最终灭菌方法，滤液接受在最终灭菌方法，滤液接受在C级洁净区域，灌装在级洁净区域，灌装在C+A级区域；级区域；?非最终灭菌方法，滤液接受在非最终灭菌方法，滤液接受在B级无菌区域，灌装在级无菌区域，灌装在B+A无菌区域。无菌区域。配料系统（配料系统（C级配制室）滤液接受系统（级配制室）滤液接受系统（C或或B级区）灌装室级区）灌装室(C+A或或B+A)浓配罐稀配罐一号滤液贮罐二号滤液贮罐缓冲罐缓冲罐浓配
38、罐稀配罐一号滤液贮罐二号滤液贮罐缓冲罐缓冲罐配制室滤液接受室配制室滤液接受室注射用水压缩空气清洗用水纯蒸汽注射用水压缩空气清洗用水纯蒸汽稀配罐稀配罐浓配罐浓配罐接受罐排污管排凝结水管接受罐排污管排凝结水管0.2过滤器过滤器0.2过滤器过滤器典型配制过滤系统典型配制过滤系统CIP、SIP-PID图图配制罐投料保护配制罐投料保护配制罐投料保护配制罐投料保护44钱应璞钱应璞?配液工艺系统验证配液工艺系统验证(续续)?配制的过滤工艺和管道系统无菌保持系统的条件配制的过滤工艺和管道系统无菌保持系统的条件?所有与药品直接接触的工艺设备采用在线清洗所有与药品直接接触的工艺设备采用在线清洗(CIP)与在线灭菌
39、与在线灭菌(SIP)设计，设计，CIP与与SIP系统均能够有效验证系统均能够有效验证;?经过灭菌之后，整个生产工艺中没有不可以验证的无菌连接操作，即无菌连接应具有可验证性；经过灭菌之后，整个生产工艺中没有不可以验证的无菌连接操作，即无菌连接应具有可验证性；?所有设备在灭菌之后，都应保持正压，避免污染。如果已灭菌设备无法保持正压，则设备的所有连接口都应通过有效的容器密封性验证；所有设备在灭菌之后，都应保持正压，避免污染。如果已灭菌设备无法保持正压，则设备的所有连接口都应通过有效的容器密封性验证；?所有的过滤器在使用前和使用后均能进行有效在线完整性测试；所有的过滤器在使用前和使用后均能进行有效在线
40、完整性测试；?中间品的取样，无菌罐和管道的连接等都采取可验证的无菌焊接中间品的取样，无菌罐和管道的连接等都采取可验证的无菌焊接(无菌软管焊接器无菌软管焊接器)方法；方法；?无菌灌装系统操作能够通过培养基模拟试验确认合格。无菌灌装系统操作能够通过培养基模拟试验确认合格。45钱应璞钱应璞?配液工艺系统验证配液工艺系统验证(续续)?配制过滤系统的配制过滤系统的CIP和和SIP参考程序参考程序?在线清洗在线清洗(CIP)可使用可使用0.4CIP100清洗液或等效洗涤液、清洗液或等效洗涤液、PW、WFI。具体清洗程序根据清洗验证确定。清洗验证也同时验证清洗系统的连接装配方式；。具体清洗程序根据清洗验证确
41、定。清洗验证也同时验证清洗系统的连接装配方式；?在线灭菌在线灭菌(SIP)把经过清洗的浓配罐和稀配罐把经过清洗的浓配罐和稀配罐(氮气口氮气口,呼吸器呼吸器)、工艺管道和过滤器组成的配料系统连结纯蒸汽输送管道接口和疏水排水系统进行在线灭菌、工艺管道和过滤器组成的配料系统连结纯蒸汽输送管道接口和疏水排水系统进行在线灭菌(SIP)要求要求Fo12；（；（121.1，30分钟）湿热灭菌状态；分钟）湿热灭菌状态；?向配料系统内通入无菌压缩空气，将管道中蒸汽冷凝水排出，并将整个系统吹干。并使系统对外界处于正压状态，避免空气污染。向配料系统内通入无菌压缩空气，将管道中蒸汽冷凝水排出，并将整个系统吹干。并使系
42、统对外界处于正压状态，避免空气污染。46钱应璞钱应璞?配液工艺系统验证配液工艺系统验证(续续)?配制和管道的配制和管道的CIP验证内容验证内容?FDA清洗验证检查标准清洗验证检查标准?检查其科学数据能否证明系统检查其科学数据能否证明系统检查其科学数据能否证明系统检查其科学数据能否证明系统稳定一致稳定一致稳定一致稳定一致地达到预地达到预地达到预地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定标准。期目的，系统结果稳定地符合预先制定标准。期目的，系统结果稳定地符合预先制定标准。期目的，系统结果稳定地符合预先制定标准。?CIP系统的组成系统的组成?溶液罐和注入到溶液罐的化学物品；溶液罐和注入到溶液罐的化学
43、物品；?再循环再循环/CIP 溶液输送泵；溶液输送泵；?热交换器；热交换器；?CIP 溶液分散系统溶液分散系统(单喷淋球或多喷淋球单喷淋球或多喷淋球)；?CIP 溶液返回泵。溶液返回泵。47钱应璞钱应璞?配液工艺系统验证配液工艺系统验证(续续)?配制和管道的配制和管道的CIP验证内容验证内容?需要清洗去除的物质需要清洗去除的物质?活性成份和活性物质衍生物；活性成份和活性物质衍生物；?辅料（赋型剂）；辅料（赋型剂）；?清洁剂（来自清洁过程）；清洁剂（来自清洁过程）；?微生物（来自物料污染、清洁污染）；微生物（来自物料污染、清洁污染）；?延长设备的使用寿命消毒剂；延长设备的使用寿命消毒剂；?润滑剂
44、；润滑剂；?环境污染物质；环境污染物质；?设备运行过程中施放的异物；设备运行过程中施放的异物；?冲洗水中残留的异物。冲洗水中残留的异物。48钱应璞钱应璞?药液贮存期稳定性验证药液贮存期稳定性验证?GMP认为应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准认为应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准?对可利用物料的贮存有效期和加入量进行研究，证明可利用物料在贮存期内稳定，并确定某种加入量对下批产品质量没有影响；对可利用物料的贮存有效期和加入量进行研究，证
45、明可利用物料在贮存期内稳定，并确定某种加入量对下批产品质量没有影响；?待验证品种的验证项目及接受标准待验证品种的验证项目及接受标准?性状、颜色、性状、颜色、pH、含量、有关物质、澄清度、不溶性微粒、微生物负荷。、含量、有关物质、澄清度、不溶性微粒、微生物负荷。949钱应璞钱应璞?药液贮存期稳定性验证药液贮存期稳定性验证(续续)?验证方法验证方法?药液贮存有效期药液贮存有效期?配制与灌装后分别取样，作为对照液进行检测；配制与灌装后分别取样，作为对照液进行检测；?样品贮存样品贮存24小时、小时、48小时、小时、72小时后分别进行取样，按验证项目及接受标准的要求进行检测；小时后分别进行取样，按验证项
46、目及接受标准的要求进行检测；?确定药液最大可允许的贮存时间，即确定药液的贮存有效期。确定药液最大可允许的贮存时间，即确定药液的贮存有效期。50钱应璞钱应璞?药液贮存期稳定性验证药液贮存期稳定性验证(续续)?验证方法验证方法?剩余药液加入量剩余药液加入量?最长贮存时间的药液最长贮存时间的药液?按正常工艺配制药液后，取适量，分三组分别加入已贮存至最大效期的药液，其加入量为按正常工艺配制药液后，取适量，分三组分别加入已贮存至最大效期的药液，其加入量为10%、15%、20%。未加剩余药液的为对照组；。未加剩余药液的为对照组；?按验证项目及接受标准要求进行检测；按验证项目及接受标准要求进行检测；?分析检
47、测结果，以确定剩余药液的最大可允许加入量。分析检测结果，以确定剩余药液的最大可允许加入量。51钱应璞钱应璞?灭菌/除菌工艺验证灭菌/除菌工艺验证产品是否可在产品是否可在121灭菌灭菌15分钟否可否可否可分钟否可否可否可产品是否可湿热灭菌产品是否可湿热灭菌F08，SAL10-6选选12115分灭菌工艺分灭菌工艺处方采用除菌过滤法处方采用除菌过滤法采用采用F08的灭菌程序的灭菌程序对原料预先灭菌，作无菌配制和无菌灌封对原料预先灭菌，作无菌配制和无菌灌封使用无菌过滤及无菌灌封方式使用无菌过滤及无菌灌封方式?注射剂灭菌注射剂灭菌/除菌工艺的确认原则除菌工艺的确认原则52钱应璞钱应璞?注射剂的无菌标准注
48、射剂的无菌标准?最终灭菌产品普遍接受的无菌标准最终灭菌产品普遍接受的无菌标准?灭菌后，最终灭菌注射剂或其它关键设备微生物存活的概率达到灭菌后，最终灭菌注射剂或其它关键设备微生物存活的概率达到10-6，即保证一百万个已灭菌物品或制剂中存活的微生物数低于一个。，即保证一百万个已灭菌物品或制剂中存活的微生物数低于一个。?非最终灭菌产品的无菌标准非最终灭菌产品的无菌标准?产品中微生物存活的概率达到产品中微生物存活的概率达到10-3，即保证，即保证1000个制剂中存活的微生物数低于一个。个制剂中存活的微生物数低于一个。53钱应璞钱应璞?灭菌灭菌/除菌工艺的无菌保证能力除菌工艺的无菌保证能力不能加热的产品
49、；不能加热的产品；LRV=log reduction value 过滤对数下降值，一般上游为过滤对数下降值，一般上游为107，下游为，下游为1，则，则LRV=7；由于操作较多，最终产品达到的无菌保证水平远低于除菌过滤的理论水平。；由于操作较多，最终产品达到的无菌保证水平远低于除菌过滤的理论水平。LRV70.1%除菌除菌除菌除菌过滤法过滤法过滤法过滤法热不稳定产品；以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加热是除菌过滤的补充手段。不计算热不稳定产品；以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加热是除菌过滤的补充手段。不计算Fo0.1%巴氏消毒巴氏消毒流通流通流通流通蒸汽法蒸汽法蒸汽法蒸汽法热稳定性较差产品；工
50、艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位，而不是仅依赖最终灭菌去消除污染。热稳定性较差产品；工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位，而不是仅依赖最终灭菌去消除污染。Fo810-6湿热灭菌湿热灭菌残存残存残存残存概率法概率法概率法概率法热稳定性好的产品；以杀灭微生物作为实现无菌的手段。热稳定性好的产品；以杀灭微生物作为实现无菌的手段。Fo1210-6湿热灭菌湿热灭菌过度过度过度过度杀灭法杀灭法杀灭法杀灭法54钱应璞钱应璞?注射剂无菌性的形成原理注射剂无菌性的形成原理?无菌相关的术语无菌相关的术语?无菌保证值（无菌保证值（SAL）:指经灭菌后非无菌品的概率。指经灭菌后非无菌品的概率。?最终灭菌产品非无