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1、 第 33 卷 第 2 期 2014 年 4 月 沈 阳 体 育 学 院 学 报 Journal of Shenyang Sport University Vol 33 No 2 Apr 2014 运动人体科学 运动性与病理性心脏肥大 刘冠楠 1， 2 ， 陈 钢 1 (1 东北师范大 学 体育学 院 ， 吉 林 长 春 130024;2 沈阳师范大 学 体育学 院 ， 辽 宁 沈 阳 110034) 摘 要 :各种疾病造成心肌重塑和心脏肥大 ， 最终发展为心力衰竭 。 相反 ， 运动员的心脏同样也发生重塑与肥大 ， 则 属于生理性适应 。 对运动性和病理性心脏肥大的形态 、 功能 、 信号转
2、导机制和影响因素等方面作一综述 ， 以期为鉴 别诊断 、 预防过度训练引起的心肌损伤甚至运动性猝死 ， 以及为心血管疾病和心衰患者制定新的治疗策略提供借鉴 与参考 。 关键 词 :心脏重 塑 ;运动性心脏肥 大 ;病理性心脏肥 大 ;心力衰 竭 ;信号转 导 中图分类号 :G804 54 文献标志 码 :A 文章编 号 :1004 0560(2014)02 0090 07 Exercise-induced and Pathological Cardiac Hypertrophy LIU Guannan1， 2 ， CHEN Gang1 (1 School of Physical Educati
3、on， Northeast Normal University ， Changchun130024， Jilin， China; 2 PE Institute of Shenyang Normal University ， Shenyang 110034， Liaoning ， China) Abstract:Various diseases can lead to myocardial remodeling and cardiac hypertrophy， eventually resulting in heart failure In contrast， athletes are like
4、ly to have cardiac remodeling and hypertrophy during long-term exercise training， w hich was considered to be a physiological adaptation The present review involved morphology， function， signal transduction and in- fluential factor of exercise-induced cardiac hypertrophy and pathological cardiac hyp
5、ertrophy to provide references for dif- ferential diagnosis， prevention of exercise-induced myocardial injury and sudden death as well as new therapeutic strategies to treat cardiovascular diseases and heart failure patients Key words:cardiac remodeling;exercise-induced cardiac hypertrophy;pathologi
6、cal cardiac hypertrophy;heart failure;signal transduction 深入了解运动性和病理性心脏肥大在形态 、 功 能 、 信号转导机制等方面的差异及其影响因素 ， 对于 两者的鉴别诊断 、 预防过度训练引起的心肌损伤甚 至运动性猝死以及为心血管疾病患者制定新的治疗 策略均有重要的理论与实践意义 。 1 运动性心脏肥大与病理性心脏肥大的特点 持续压力 / 容量过负荷可引起心脏重量增加 ， 即 心脏肥大 。 病理状态下 ， 最初发生的心脏肥大属于 适应性代偿反应 ， 以维持心输出量 。 但心脏长期过 负荷将导致心肌进一步发生重塑 ， 包括左心室扩张
7、、 心肌纤维化 、 细胞凋亡和坏死 ， 造成心输出量降低并 加速心衰进程 1 。 相反 ， 运动性心脏肥大不存在心 肌纤维化 、 心功能障碍或者发展为心力衰竭 2 。 在 代谢水平上 ， 病理性心脏肥大脂肪酸氧化减少 、 葡萄 糖利用增加 ， 这是心脏保护机制 ， 即消耗单位氧分子 可产生更多的 ATP 3 ， 但合并胰岛素抵抗时 ， 脂肪酸 与葡萄糖的利用均显著下降 4 ;运动性心脏肥大脂 肪酸氧化和 葡 萄糖利用均增 加 ， 是适应长期训练的 结 果 。 在基因 水平 上 ， 病理性心脏肥大与胚胎基因 ( ANP、 BNP、 -actin、 -MHC 等 ) 的 重新激活与表达 上调以及收
8、缩蛋 白基 因 ( -MHC、 SE CA2a 等 ) 表 达 下调有 关 ， 这 些改变在运动性 心脏肥大时一般不存 在 5 。 运动性 与 病理性心脏肥 大在心脏结 构 、 代 谢 和功能等方面均存在显著差 异 ， 这方面研究较 多 ， 可 参见 表 1 及相关文 献 6 7 。 2 运动性猝死与心肌损伤 关于运动性心脏肥大是一种生理现象 ， 还是由 于长期运动造成的心肌适应不良进而发生心脏疾病 和猝死的病理现象 ， 学术界一直在争论 。 远期随访 资料证实 ， 长期大强度运动训练造成的心脏肥大并 未导致病理性心脏重塑 、 心功能不全以及不良事件 ( 猝死 ) 的发生率增加 8 。 同时
9、， 运动员停训后 ， 心 脏肥大可逆转 ， 提示运动性心脏肥大是一种生理现 象 ， 是心肌对运动应激的良性适应 9 。 目前尚无权 收稿日期 :2014-01-12;修回日期 :2014-02-29 作者简介 :刘冠楠 (1979 ) ， 男 ， 讲师 ， 博士研究生 ， 主要研究方向为体育教学与训练 。 第 2 期 刘冠楠 ， 等 :运动性与病理性心脏肥大 91 威部门在全国范围内对运动性猝死和训练致心肌损 伤发生状况进行过全面专项调查 。 有研究统计 ， 运 动员发生心源性猝死的概率大约是 1 /200 000 10 ， 猝死者大部分存在先天性心血管病 11 。 肥厚性心 疾病是由于心肌肌
10、节蛋白变异的一种遗传性心肌 病 ， 是年轻运动员发生心源性猝死的主要原因 ， 约占 猝死总数的 36% 12 。 由于肥厚性心肌病增加了心 源性猝死的易感性 ， 因此肥厚型心疾病患者要避免 进行大强度运动 。 此外 ， 应加强猝死危险因素的筛 查工作 ， 以降低运动性猝死的发生率 。 表 1 运动性与病理性心脏肥大的主要区别 运动性心脏肥大 病理性心脏肥大 刺激因素 运动 (耐力 、 力量等 ) 各种疾病 (高血压 、 心肌病等 ) 心脏重量 增加 增加 病理学 正常 细胞凋亡 、 坏死与纤维化 胚胎基因表达 不变 上调 (ANP、 BNP、 -MHC、 -actin) 收缩蛋白基因表达 应加
11、强恢复手段 ( 营养 、 睡眠等 ) 的应用 ， 并降低训 练负荷 ， 以避免持续的疲劳积累 、 运动伤病甚至运动 性猝死的发生 。 3 遗传和性别对运动性心脏肥大的影响 研究表明 ，遗传因素在诱导运动性心脏肥大过 程中起重要作用 。 Montgomery 等 16 研究 78 名高加 索军人 10 周运动训练后发现 ， ACE ( 血管紧张素转 换酶 ) 基因多态性与左室重塑显著相关 ， DD 基因型 左室重量增加 42% ， 而 II 基因型左室重量仅增加 2% 。 国内学者同样发现 ， MLC 17 、 calcineurin ( 钙调 神经磷酸酶 ) 18 等基因多态性与心室重塑和运动
12、能 力的改善存在关联 。 从绝对意义上讲 ， 女性运动员运动性心脏肥大 的程度不如男性运动员明显 。 一项针对 947 名优秀 运动员的调查研究显示 ， 男子运动员的左室重量 、 室 壁厚度和心腔直径均显著高于女性运动员 ;用去脂 体重校正后 ， 男子运动员的左室重量 较 女 子 高 出 (SE CA2a、 -MHC) 上调 下调 30% 。 女子运动员左室壁厚 度 (8 2 0 9) mm， 一 般 脂肪酸氧化和葡萄糖 代谢 利用均增加 脂肪酸氧化减少 、 葡萄糖利用增加 不超过 12 mm( 成人的生理上线 )。 但从相对值 ( 校 正体重 ) 上看 ， 女性运动员往往形成明显的左心室扩
13、心功能 正常或提高 降低 是否可逆 可逆 不可逆 是否最终发展为心衰 否 是 死亡率 极低 明显增加 注 :ANP:钠尿肽 ( 心钠素 );BNP:B 型钠尿肽 ;MHC:肌球蛋白重 链 ;actin:肌动蛋白 ;SE CA2a:肌浆网 Ca2 + -ATP 酶 。 张 19 。 遗传与性别对运动性心脏肥大影响的差异提 示 ， 在与病理性心脏肥大 ( 肥厚性心肌病 、 扩张性心 肌病 ) 鉴别时应考虑这些因素 ， 以免误诊 。 特别是针 对运动员体检时 ， 区分生理性与病理性心脏肥大有 助于排除训练禁忌 ， 防止运动性猝死发生 研 究 显 示 ， 长 时 间 运 动可发生心肌损 伤 。 La
14、Gerche 等 13 发现 ， 27 名铁人三项运动员持续运动 10h 后出现右心室功能障碍 ， 血清 I 型肌钙蛋白和 BNP 升高 ;7 名运动员的心脏出现异常室壁运动和 收缩功能障碍 ， 提示超长时间耐力运动可导致心肌 损伤 ; 但在一周后 ， 所有异常情况均恢 复正 常 13 。 流行病学调查发现 ， 长期耐力训练可增加心律不齐 甚至原发性心脏骤停的危险性 。 Benito 等 14 观察 到 ， 4 周龄大鼠进行 16 周 (60 min / d， 5 天 / 周 ) 渐增 负荷跑台运动后 ， 心脏出现明显的纤维化 、 舒张功能 障碍以及心律失常 。 Volders 指出 15 ，
15、 上述运动方案 相当于人类以 90% 最大预测心率训练 10 年 ， 形象地 称之为 “ 马拉松赛大鼠 ”( marathon rat)。 上述研究 提示 ， 应当对运动训练的强度及量进行科学安排 ， 选 择最适宜的负荷 ， 使心脏产生良好的适应过程 ， 以发 挥心脏最大的储备能力 9 ;在进行持续大强度训练 时应加强医务监督和机能监控 ， 并及时调整训练负 荷 ， 避免心肌损伤 ;在大负荷训练后 ( 大约 1 周左右 ) 。 4 运动性心脏肥大与肥厚性心肌病的鉴别 由于运动可诱导心脏肥大 ， 肥厚性心肌病患者 又容易发生运动性猝死 ， 因此如何正确区分运动性 心脏肥大与肥厚性心肌病十分必要
16、。 其鉴别要素包 括室壁厚度 、 心室腔内径 、 舒张功能 、 ECG( 心电图 )、 性别 、 种 族 、 家 族 史 、 基 因 多 态 、 Vo2 max ( 最 大 摄 氧 量 ) 和停训情况 。 其中诸多形态学参数相互重叠 ， 增 加了鉴别诊断的难度 。 例如 ， 肥厚性心肌病按室壁 厚度可分为轻度 (13 15 mm) 、 中度 ( 15 30 mm) 和重度 ( 30 mm)。 尽管 4% 47% 的肥厚性心肌 病患者表现为非对称性室间隔肥厚 ， 但仍有 13% 31% 肥厚性心肌病患者显示出对称性左室肥厚 ; 18% 男 性 运 动 员 室 壁 厚 度 超 过 13 mm， 3
17、% 超 过 15mm 20 。 因此运动性心脏肥大与肥厚性心肌病相 互叠加 ， 称之为 “ 灰色地带 ” 2 。 今后的研究应进一 步确定鉴别诊断的金标准 。 5 运动性和病理性心脏肥大的信号转导机制 运动性和病理性心脏肥大的形成是不同的刺激 92 沈阳体育学院学报 第 33 卷 因素激活不同的信号转导途径 ， 并导致不同基因表 达的结果 。 深入研究信号转导机制 ， 是进一步了解 生理性与病理性心脏肥大形成与发展的关键 ， 对于 两者的鉴别诊断具有重要意义 ， 同时为心衰患者制 定新的治疗策略提供了依据 。 5 1 运动性心脏肥大的信号转导机制 近年 来 的研究表 明 ， IGF1 ( 胰岛
18、素样生长因 子 1) 介导的信号途径是运动性心脏肥大形成 的主要 机 制 。 Neri Serneri 等 21 的研究 发 现 ， 与普通健康人群 比 较 ， 职业足 球 运 动员冠状窦 血 IGF1 显著升 高 ， 并 与左室重 量 、 左室舒 张末期容积正相 关 。 动物实 验 发 现 ， 过表 达 IGF1 受 体 ( IGF1 ， 一种具有酪氨酸激 酶的受 体 ) 的转基因鼠最终形成生理性心脏 肥 大 ， 心 脏体积增 大 35% 40% 并伴收缩功 能增 强 22 ;施 予 同 样的训练负荷 后 ， IGF1 转基因鼠表现出高 度 敏 感的心脏肥大反 应 ， 而心 肌 IGF1 基
19、因敲除小鼠则 表现为 对 运 动诱导心脏肥大的抵抗作 用 22 。 上 述 研究表 明 ， IGF1-IGF1 在 运动性心脏肥大过 程中 起 关 键作 用 ， 激 活 IGF1 可产生一系列下游信 号 事 件 ， 包 括活化细胞生长与 存 活的关键调 节 器 PI3K( 磷脂酰肌 醇 -3 激 酶 ) 和 Akt1( 蛋白激 酶 B)。 PI3K 有多种亚型 ， 与细胞的生长 、 存活 、 增殖和 分 化 密 切 相 关 。 转基因动物实验表 明 ， PI3K ( p110) 亚型在心脏发育以及运动性心脏肥大过程 中扮演着重要角色 23 。 PI3K ( p110) 基因组成性 激活突变的小
20、鼠自发形成生理性心脏肥大 ( 心脏体 积增大 20% ) 5 。 PI3K( p110) 基因显性失活的突 变小鼠心脏指数 ( 心脏重量 / 体重 ) 较对照组减小 16% 20% 24 ， 对于运动训练的反应钝化 ， 在压力 过负荷 25 时更易造成心脏肥大和心力衰竭 26 ， 说 明 PI3K( p110) 在病理状态下对心脏起保护作用 。 Akt 属于丝氨酸 -苏氨酸蛋白激酶家族成员 ， 通 过对蛋白合成和细胞凋亡的调控 ， 在心脏发育 、 心肌 生长与存活中起关键作用 27 。 Akt 是 PI3K 下游的 靶分子 ， 通过磷酸化而激活 。 Akt 有 3 种亚型 ， 只有 Akt1
21、参与生理性心脏肥大的演变过程 28 。 Akt1 基 因敲除小鼠心脏的表型变化与 PI3K 基因失活小鼠 相似 ， 即对运动诱导的心脏肥大产生钝化以及在压 力过负荷下加速心脏肥大和心衰的进程 29 。 研究 证实 Akt1 通过活化 eNOS( 内皮型一氧化氮合酶 ) 进 而增强心肌收缩力 ， 同时 eNOS 可促进心肌和血管 祖细胞 募 集 、 迁 移 和 分 化 ， 参与对心脏重塑的调 控 30 。 Akt1 还可通过抑制 mTO ( 哺乳动物雷帕霉 素靶蛋白 ) 进而抑制心肌蛋白合成 ， 用雷帕霉素抑制 mTO 信号通路能够显著改善压力过负荷诱导的心 脏肥大 31 。 GSK3( 糖原合
22、成酶激酶 3 ) 也是 Akt 的 底物 ， 通过影响骨架蛋白和转录因子调控细胞代谢 。 GSK3 有两种亚型 : 和 ， 功能相异 ， GSK3 可抑制 压力过负荷诱导的心脏肥大 ， 而 GSK3 则对病理性 心脏肥大起促进作用 32 。 选择性激活不同的亚型 可能是治疗心衰的新靶点 。 此 外 ， LIF( 白血病抑制因 子 ) 、 CT-1 ( 心脏营 养 素 -1) 和 IL-6 ( 白 细 胞 介 素 -6 ) 可 通 过 gp130 / JAK / STAT 信号途径对心肌起保护作 用 33 ;甲状腺 激 素 通过与核受体结合以及激 活 PI3K( p110) 介导 生 理 性心脏
23、肥 大 34 ;HSF1( 热休克转录因 子 1) 通过上 调 HSP( 热 休克蛋 白 ) 改善心功 能 35 。 这些信号 途 径 在运动性心脏肥大中的作用尚需进一步研究证 实 。 5 2 病理性心脏肥大的信号转导机制 病理性心脏肥大与 Gq 蛋白介导的信号途径 密切相关 。 AngII ( 血管紧张素 II) 、 ET-1 ( 内皮素 - 1) 、 NE( 去甲肾上腺素 ) 水平在心衰患者显著升高 ， 而在运动员心脏内则无显著性变化 21 ， 提示三者在 病理性心脏肥大形成中具有 促 进 作 用 。 AngII 和 ET-1 在机械应力下由心肌细胞分泌 ， NE 由交感神 经末梢和肾上腺
24、髓质释放 ， 通过与 Gq 蛋白偶联受体 ( GPC ) 结合而活化 Gq。 转基因小鼠模型表明 ， Gq 过表达导致病理性心脏肥大和心功能障碍 ， 而 抑制 Gq 则可逆转压力过负荷造成的病理性心脏 肥大 36 。 Gq 通过激活下游的信号蛋白如 PLC( 磷 脂酶 C) 、 MAPK( 促分裂原活化蛋白激酶 ) 、 PKC( 蛋 白激酶 C) 和 calcineurin( 钙调神经磷酸酶 ) 介导心 脏病理性肥大 。 Gq 激活导致 PLC 和 calmodulin( 钙调蛋白 ) 活 化 ， 细胞内 Ca2 + 浓度升高 ， 进而激活 calcineurin( 钙 调神经磷酸酶 )。 c
25、alcineurin 是一种 Ca2 + 依赖的磷 酸酶 ， 通过使转录因子 NFAT( 活化 T 细胞核因子 ) 去磷酸化而调节肥大基因的转录 37 。 NFAT 活性在 压力过负荷及心衰小鼠模型中增高 ， 而在运动性心 脏肥大模型中则无显著性变化 ， 提示 calcineurin 是 诱导病理性心脏肥大的关键因子 37 。 Gq 还可通过激 活 PKC- as- af1 从而磷酸 化 MAPK 而使其激 活 。 MAPK 是目前发现的最主要的 生长信 号 调节蛋 白 。 在哺乳动物心 脏 ， MAPK 信 号 通路是调节心肌细 胞 生长的关键因 素 。 MAPK 家 族 包 括 E K(
26、细 胞外信号调节激 酶 ) 、 JNK( c-Jun N 端 激 酶 ) 和 p38 MAPK。 病理性心脏肥大 时 E K1 /2 活 性和表达 量显著 升 高 ， 提 示 E K1 /2 参与了对病 理 第 2 期 刘冠楠 ， 等 :运动性与病理性心脏肥大 93 性心脏肥大的调 节 38 。 E K1 /2 通过抑制 PPA ( 过氧化物酶体增殖蛋白活化受体 ， 主要功能是促 进脂肪酸氧化代谢 ) ， 从而加速心肌脂肪沉积以及细 胞肥大的进程 39 。 其他可能的信号途径还包括 HIF-1( 低氧诱导 因子 -1) 通过激活 PPA 造成心肌脂肪堆积和细 胞凋亡 ; AngII、 ET-1
27、、 NE 通过一种特殊的 GPC 激 活 PI3K( p110) ， 活化磷酸二酯酶并水解 cAMP， 从 而抑制 PKA( 蛋白激酶 A) 介导的肌浆网 Ca2 + 释放 ， 参与对心脏肥大与心功能的调节 40 。 运动性与病理性心脏肥大的主要信号转导机制 见图 1。 近 年 来 ， 高 通 量 检 测 基因表达的新技 术 基因芯片 41 和蛋白质芯片 42 为两者的鉴别 诊断 、 发现新的信号通路和调控因子 ， 以及寻找治疗 心血管疾病新靶点提供了广阔的空间 。 运动性与病 理性心脏肥大的基因簇与蛋白表达异同见图 2。 图 1 运动性与病理性心脏肥大的主要信号转导机制 图 2 运动性与病理
28、性心脏肥大的基因簇与蛋白表达 注 :除 HSP20 为蛋白质芯片检测结果外 ， 其他均为基因 芯片检测结果 。 6 micro NA 近年来发现 micro NA( mi NA) 是基因表达调 控的新模式 。 mi NA 是一种内源性 、 单链 NA， 含 有 20 25 个核苷酸 ， 它与相应 m NA 3 -非翻译区 结合并介导 m NA 的降解或阻止蛋白翻译过程 ， 在 细胞增殖 、 分化 、 凋亡以及个体发育中扮演着重要角 色 43 。 近期研究 证 据显 示 ， mi NA 是心脏发育与心脏 肥大的关 键 调节因 素 。 动物实验发 现 ， 心脏过表 达 mi NA-208a 可造
29、成 病理性心 脏肥大伴心功能下降 与胚胎基因表 达 44 。 在生 理性心脏肥大 中 ( 运动 诱 导的 与 Akt 转基因 诱导的心脏肥大模型 鼠 ) ， mi - NA-1 和 mi NA-133 显 著降 低 45 46 ， 但在病理性 心 脏肥大动 物模 型 ( 压力过负 荷 ) 和心脏病患者上述 mi NA 水 平 同样显著下 降 46 。 Lin 等 26 鉴定出 一 种 受 PI3K 调控的心脏特异 性 mi NA， 与小鼠心 功 能密切相 关 ， 可 能成为心 衰治疗的靶 点 。 Soci 等 47 发 现 ， 大 鼠进行游 泳 运动 后 mi NA-29c 显著升 高 ， m
30、i NA-29c 下调则可导致心肌纤维 化 。 mi NA 对 心脏生物学作 用 的研究方兴未 艾 ， 越来 越多 的 mi - NA 将被鉴定出来并成为治疗心衰的靶 点 。 7 心血管疾病与心衰治疗策略的启示 心脏肥大与各种原因造成的心衰关系密切 ， 而 且心脏肥大是心肌梗塞 、 心律失常与心源性猝死的 独立危险因素 48 。 心衰患者生活质量下降并造成 社会经济负担加重 ， 目前心衰尚属不治之症 。 当今 心衰治疗的方法主要有药物 、 植入装置和手术 。 有 氧运动属于非药物疗法 ， 副作用小 ， 已成为心血管疾 病防治策略的重要组成部分 49 。 7 1 传统治疗药物的缺点 通过阻断病理
31、性心脏肥大信 号通路以及改善症 状是经典药 物治疗的基本原 则 ， 包 括 ACEI( 血管 紧 张素转 换 酶抑制 剂 ) 、 利尿 剂 、 -受体阻断 剂 、 A Bs ( 血管 紧 张素受体阻断 剂 ) 等 。 ACEI 和 A Bs 可 通 过抑 制 AngII 介导的信号通路降低 血 压 、 减轻心 室 重 塑 ， 因此是 治 疗心衰的一线药 物 50 。 -受体 阻 断 剂 通过阻 滞 NE-GPC 信号通路改善心功 能 。 由 于 患者需要联 合 用 药 ， 因此副作用较 多 ， 包括咳 嗽 、 液 体 潴 留 、 关节疼 痛 、 低血 压 、 乏 力 、 贫 血 、 头痛 等
32、。 尽 管上述药物 减 轻了心脏病理 性重 塑 ， 但是病死率 仍 居 高 不 下 ， 三分之一的患者在确诊 后 1 年 内 死 亡 51 。 同 时 ， 传统药物 治 疗只能延缓而非逆转心衰 的进 程 ， 因此亟需新的治疗策 略 ， 在改善心功能的同 时能够逆 转 心衰进 程 ， 从而大大降低死亡 率 。 运 动 性与病理性心脏肥大的深入研究 为心血管疾病与心 衰患者制 定新的治疗策 略 ( 如新药开 发 ) 提供了 思 路与借 鉴 。 94 沈阳体育学院学报 第 33 卷 7 2 激活运动性心脏肥大信号途径 虽然长时间大强度训练可能 增加心肌损伤甚至 猝死的危险性 ， 但中等强度有氧运动对
33、正常心脏和 心衰心脏 ( 心衰稳定期 ) 均具有积极效应 。 动物实 验表明 ， 运动可逆转心梗大鼠心脏肥大并促进心肌 收缩功能的恢复 52 。 临床研究证实 ， 心衰患者长期 规律有氧运动可诱导心脏生理性重塑并对心脏产生 保护效应 ， 从而改善生活质量 53 。 如上所述 ， 运动性心脏肥大主要是通过 IGF1- PI3K( p110) -Akt 信号通路介导的 。 动物实验表 明 ， 上述信号通路的激活对病理状态下 ( 如压力过负 荷诱导的心脏肥大 、 扩张性心肌病 、 房颤 、 心梗 、 糖尿 病性心肌病 ) 25 26， 54 55 的心肌细胞起保护作用 ， 即 改善心功能并逆转心衰进
34、程 ， 其机制与抗纤维化 、 抗 维化减少 ， 心功能得到改善 67 。 7 4 mi NA 靶向治 疗 在体内利用化学修饰的方法活化和 / 或沉默某 些 mi NA 以及人工合成 mi NA 拟似物 ， 是当今心 血管疾病治疗的新策略 68 69 。 今后研究的一个重 要领域 ， 即比对运动性与病理性心脏肥大 mi NA 的 表达谱 ( 上调或下调 ) ， 鉴定心脏生理性肥大的关键 mi NA， 对其进行人工合成或修饰 ， 筛选对心衰动物 模型有效的药物和制剂 ， 以期应用于临床 。 7 5 其他治疗策 略 有研究表明 ， AMPK( AMP 活化蛋白激酶 ) 可通 过抑制 E K1 /2
35、活化 PPA ， 对保持缺血过程中心 肌的功能和能量代谢稳态具有重要作用 ， 同时抑制 心肌细胞蛋白质合成与脂肪堆积 ， 减轻心肌细胞肥 39 凋亡并促进收缩蛋白 ( 如 SE CA2a) 表达有关 56 。 大 。 因此 ， AMPK 激动剂 AICA ( 5-氨 基咪唑 -4 此外 ， IGF1-PI3K ( p110) -Akt 还可通过抑制 GPC 下游效应分子如 E K1 /2 和 PKC， 从而抑制病理性 心脏肥大信号途 径 57 。 流行病学研究显 示 ， 血 清 IGF1 低于正常范围者心脏质量较小 、 心功能较差 ， 患急性心梗 、 缺血性心脏病和心衰的危险性显著增 加 ，
36、补充激素后心功能得到改善 58 。 因此 ， IGF1 可 能成为治疗心衰的新药物 。 虽然研究证据显示激活 IGF1-PI3K ( p110)- Akt 信号途径对于病理性心脏肥大具有潜在益处 ， 但除心肌细胞外 ， 多数其他类型的细胞均存在此信 号通路 ， 直接激活 PI3K( p110) 将导致潜在的负面 效应 ， 例 如 癌 症 发 生 59 。 因 此 ， 激 活 心 脏 特 异 性 PI3K( p110) 或者 PI3K( p110) 下游的靶分子是治 疗心衰的崭新思路 。 7 3 促进心肌细胞再生 传统观点认为心肌细胞属于终末分化细胞 ， 但 最新的研究表明 ， 心脏负荷增大时
37、， 内源性心脏干细 胞和祖细胞 ( eCSC) 可被激活并分化为新生的心肌细 胞 60 61 ， 因 此心肌细胞也具有自我更 新 与 再 生 能 力 62 。 运动可诱导小鼠心脏 eCSC 增殖与分化 ， 心肌细胞 更新加快并形成心脏肥大 63 。 运动激活 eCSC 可能是 通过 IGF1 介导的 。 Santini 等 64 发现 ， 过表达 IGF1 的 大鼠心梗后 ， 新生心肌细胞增加 ， 心肌修复功能显著高 于对照组 。 离体实验表明 ， IGF1、 periostin(骨膜蛋白 )、 neuregulin(神经调节蛋白 )可促进缺血性心肌损伤后心 肌细胞的更新与再生 65 66 。
38、 在体实验显示 ， 冠状动脉 注射 IGF1 和 HGF(肝细胞生长因子 ) 可激活 eCSC， 再 生新细胞可达 20% ， 同时心肌细胞存活率增高 、 心肌纤 氨甲酰核苷酸 ) 有望成为治疗心衰的新型药物 。 其 他有前景的治疗策略还包括他汀类药物 、 血管加压 素受体拮抗剂 、 抑制氧化应激 、 改善心肌 Ca2 + 处理 、 阻断细胞凋亡 70 、 选择性激活 GSK3 的不同亚型 32 等 。 理论上 ， 激活运动性心脏肥大并抑制病理性心 脏肥大信号通路 、 关键基因和蛋白即可改善心功能 ， 但是机体的信号通路与基因表达具有网络式调控的 特点 ， 每一条途径涉及多种组织与细胞类型以及
39、广 泛的生物学效应 ， 因此 ， 靶向治疗存在诸多尚未解决 的问题 。 如何将运动性心脏肥大的机制应用于病理 性心脏肥大和心衰患者 ， 将是今后研究的重点课题 。 参考文献 : 1 Cohn JN， Ferrari ， Sharpe N Cardiac remodeling-concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling Behalf of an International Forum on Cardiac emodeling J J
40、Am Coll Cardiol， 2000， 35(3) :569 582 2 Maron BJ， Pelliccia A The heart of trained athletes: cardiac remod- eling and the risks of sports， including sudden death J Circula- tion， 2006， 114(15) :1633 1644 3 van BM， van NFA， der Vusse GJ v Metabolic remodelling of the failing heart: beneficial or detr
41、imental? J Cardiovasc es， 2009， 81(3) :420 428 4 Neubauer S The failing heart an engine out of fuel J N Engl J Med， 2007， 356(11) :1140 1151 5 McMullen J ， Shioi T， Zhang L， et al Phosphoinositide 3-kinase ( p110alpha) plays a critical role for the induction of physiological， but not pathological， c
42、ardiac hypertrophy J Proc Natl Acad Sci U S A， 2003， 100(21) :12355 12360 6 孙 飙 ， 马 继政 超 声 心动图在区分左室运动性 生理性肥大 与 病理性肥大中的应 用 J 体育科学 ， 2003， 23(6) :122 126 7 常 芸 运动性与病理性心肌肥 大 J 中国 运动医学杂 志 ， 1989， 8(1) :35 37 8 Pelliccia A， Kinoshita N， Pisicchio C， et al Long-term clinical con- 第 2 期 刘冠楠 ， 等 :运动性与病理性心脏肥
43、大 95 sequences of intense， uninterrupted endurance training in olympic athletes J J Am Coll Cardiol， 2010， 55(15) :1619 1625 9 Pelliccia A， Maron BJ， De Luca ， et al emodeling of left ventric- ular hypertrophy in elite athletes after long-term deconditioning J Circulation， 2002， 105(8) :944 949 10 C
44、orrado D， Thiene G Protagonist: routine screening of all athletes prior to participation in competitive sports should be mandatory to prevent sudden cardiac death J Heart hythm， 2007， 4 (4 ):520 524 11 Shephard ， Semsarian C Advances in the prevention of sudden cardiac death in the young J Ther Adv
45、Cardiovasc Dis， 2009， 3 (2):145 155 12 Maron BJ， Doerer JJ， Haas TS， et al Sudden deaths in young com- petitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States， 1980 2006 J Circulation， 2009， 119(8) :1085 1092 13 La Gerche A， Connelly KA， Mooney DJ， et al Biochemical and functional abnormalit