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1、1在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素1当肿瘤直径2mm时，需要一个独立的血供以支持其生存和生长141. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine （Holland）. 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990VEGF是肿瘤血管生成早期和持续的启动因子
2、14肿瘤持续需要VEGF以形成新的血管系统5肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,71. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara,
3、et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF通过与其受体相互作用而调节血管生成1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Ba
4、ka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol
5、Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002VEGFVEGF受体受体促进现有内皮细胞存活1,2,68有助于肿瘤血管异常化1,2,6,7,9刺激新生血管生长1,2,68,10增加血管渗透率11,12VEGF配体与受体的相互作用是血管生成的关键调节因素VEGF高水平表达与临床预后不佳有关1131.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002;
6、5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer （Pred Oncol） 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, e
7、t al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997降低总生存降低总生存6,12增加疾病进展增加疾病进展1,4,9增加复发风险增加复发风险6,8增加血管渗透率增加血管渗透率4VEGF高水平高水平预后不佳预后不佳58,14抗VEGF发展史达芬奇首先达芬奇首先描述了血管描述了血管生成的过程生成的过程15001939Ide 创立肿瘤发生创立肿瘤发生的的“血管刺激因血管刺激因子子”假说假说1 1989Ferrara 正式提出正式提出VEGF32004贝伐珠单抗首次在贝伐
8、珠单抗首次在III期期临床研究中证实总生存临床研究中证实总生存的获益（的获益（mCRC）62011贝伐珠单抗全球六大适贝伐珠单抗全球六大适应症获批，超过应症获批，超过120万万7患者接受过贝伐珠单抗患者接受过贝伐珠单抗治疗治疗1997重组人源化重组人源化VEGF单单克隆抗体，贝伐珠克隆抗体，贝伐珠单抗诞生单抗诞生51971Folkman 提出肿瘤血管生成提出肿瘤血管生成概念，并提出独立的概念，并提出独立的“肿瘤肿瘤血管生成因子血管生成因子”2证明抗证明抗VEGF MAb A4.6.1 能在小鼠体能在小鼠体内抑制肿瘤生长内抑制肿瘤生长419931. Ide Am J Roentgenol 193
9、9; 2. Folkman NEJM 1971;3. Ferrara Biochem Biophys Res Comm 1989; 4. Isner Lancet 1996; 5. Presta Cancer Res 1997;6. Hurwitz NEJM 2004; 7. Avastin PSUR 2011 （1041900）. Data from 26.02.2010 to 25.02.2011贝伐珠单抗靶向结合VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2贝伐珠单抗阻止VEGF与其受体结合1,2贝伐珠单抗具有持久的清除半衰期（约20天），有助于持续控制肿瘤31. Avastin Summa
10、ry of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf贝伐珠单抗贝伐珠单抗VEGF受体受体VEGF精确的VEGF抑制，有助于促进联合治疗，并避免非靶点毒性16精确的VEGF抑制 有助于贝伐珠单抗与常规化疗结合使用14 避免多通路抑制治疗
11、策略中常见的“非靶点毒性”的出现361. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. Jain, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 6. Verheul, Pinedo. Nat Rev Cancer 2007化疗化疗贝伐珠单抗通过多种作用，提高疗效1201. Baluk, et al. Curr Opin Ge
12、net Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Fe
13、rrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18
14、. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009现有肿瘤血管系统13新生血管生长13,8增加肿瘤缓解率47，持续控制肿瘤生长810，减少腹水和积液2,3,11,1420存活血管系统1113贝伐珠单抗使现有肿瘤血管系统退化121. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 2002无贝伐珠单抗无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗有贝伐珠单抗治疗开始
15、时就加入抗VEGF抗体的重要作用微血管造影描述了VEGF抗体G6-31治疗的人结直肠癌转移瘤模型，在使用G6-31治疗48小时内，治疗组肿瘤血管明显减少、肿瘤体积明显缩小11. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009对照抗VEGFFigure reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:667482, Figure 1B降低微血管密度1在带有人结肠腺癌（LS174T）的免疫缺陷小鼠（SCID）中，研究贝伐珠单抗*对MVD的作用1受试动物接受0.2mL（492
16、g/mL）贝伐珠单抗或生理盐水 i.p.或 i.v.推注；在治疗后6小时到11天的不同时间点进行评估与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低 LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积（p0.05），血管迅速退化1. Yuan, et al. PNAS USA 1996对照对照抗抗VEGF治疗治疗治疗前治疗前3天天7天天* 临床前疗效评估采用的是贝伐珠单抗的小鼠替代品A4.6.1MVD=微血管密度Figure reprinted from Yuan F, et al. PNAS USA 1996;93（25）:1476570. Copyright 2009 National Academy of Sc
17、iences, USA显著降低肿瘤重量1,2利用Rag2 KO；hum-X VEGF KI小鼠，建立人肺癌（Calu-6）移植瘤模型124小时后，小鼠接受5.0、0.5和0.05mg/kg贝伐珠单抗i.p.，每周2次，共35天与对照组相比，所有剂量组的贝伐珠单抗均降低肿瘤重量，5mg/kg组较对照组具有统计学差异（p0.001）1. Yeung, et al. Cancer Res 2010; 2. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010*p30%1. Willett, et al. Nat Med 200414贝伐珠单抗对血流（A）与血管体积（B）
18、的作用治疗前治疗前血管体积 （mL/100g 组织）血流 （mL/min/100g 组织）患者实线表示显著减少（p0.05） Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Willett, et al. Nat Med;10（2）:1457, copyright 2004贝伐珠单抗抑制新生血管生长121. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 200815无贝伐珠单抗无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗有贝伐珠单抗延缓
19、肿瘤生长1人结肠癌（SW620）植入小鼠的移植瘤模型 1每周2次给予抗VEGF抗体，持续3周，或直至研究结束抗VEGF抗体B20-4.1和B20-4.1.1作为贝伐珠单抗的替代品与对照组相比，抗VEGF治疗延缓的肿瘤生长 当治疗持续较长时间时，肿瘤抑制更有效 与对照组相比，生存期显著延长（p0.05）1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887900, Figures 2A and BEOS=研究结束
20、*持续3周持续至研究结束长期的抗VEGF治疗降低肿瘤生长接受更长时间抗VEGF治疗的动物存活时间更长平均肿瘤体积 （mm3）短期抗VEGF*长期抗VEGF天研究中存活的动物 （%）对照天对照贝伐珠单抗抗存活血管系统通透性13 1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Yuan, et al. PNAS USA 1996: 3. Brasch, et al. J Magn Reson Imaging 199717无贝伐珠单抗无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗有贝伐珠单抗降低血管通透性1将生长在明胶覆盖的聚酯薄膜上的人脐静脉内皮细胞，暴露于肿瘤（乳腺癌细胞系MDA-MB231）
21、分泌的VEGF中，并给予或不给予贝伐珠单抗1基于60分钟酚红扩散法来评估单层膜通透性，并与游离细胞膜进行比较1贝伐珠单抗抑制了VEGF，降低了血管渗透性11. Prager, et al. Mol Oncol 201018*p0.05Figure reprinted from Molecular Oncology, 4, Prager GW, 150-60, Copyright 2010, with permission from ElsevierVEGF+贝伐珠单抗渗透率 （%）降低血管通透性，减少体内胸腹水1新西兰兔静脉注射贝伐珠单抗或空白对照，30分钟后腹腔注射滑石粉或硝酸银1注射后至最
22、多7天的不同时间点，通过检测伊文氏蓝的浓度来确定血管的渗透性3天内，贝伐珠单抗显著降低血管通透性（p=0.034）与对照组相比，贝伐珠单抗组显著减少胸腔积液，并降低肉眼观察下胸膜粘连1. Ribeiro, et al. Respirology 2009*通过检测伊文氏蓝浓度.Figure reprinted from Ribeiro SC, et al. Respirology;14:1188-93. 2009. Reprinted with permission of John Wiley & Sons, Inc.贝伐珠单抗对胸腔血管系统通透性的作用贝伐珠单抗对胸腔积液量的作用胸腔积液* （
23、g）滑石粉诱导的胸腔积液硝酸银诱导的胸腔积液无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗未提供数据胸腔积液量* （mL）天贝伐珠单抗原研药全球获批适应症Data on file. Genentech, Inc., South San Francisco, CA.mCRC：转移性结直肠癌aNSCLC：晚期非小细胞肺癌mBC：转移性乳腺癌mRCC：转移性肾细胞癌GBM：胶质母细胞瘤OC：卵巢癌2000 2001 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013mCRC一线一线美国美国mCRC一线一线欧盟欧盟mCRC二线二线美国美
24、国aNSCLC一线一线美国美国mBC一线一线欧盟欧盟mRCC一线一线欧盟欧盟mCRC二线二线欧盟欧盟aNSCLC一线一线欧盟欧盟mRCC一线一线美国美国复发性复发性GBM美国美国OC一线一线欧盟欧盟2000-9mCRC一线治疗一线治疗AVF2107g2001-11mCRC二线治疗二线治疗E32002001-7aNSCLC一线治疗一线治疗E45992005-2aNSCLC一线治疗一线治疗AVAiL2005-10OC一线治疗一线治疗GOG02182006-12OC一线治疗一线治疗ICON72007-4OC二线治疗二线治疗OCEANS 2006-7GBM复发治疗复发治疗BRAIN2009-5GBM新
25、诊断的新诊断的AVAglio关键研究获批适应症2004-6mRCC一线治疗一线治疗AVOREN2001-12mBC一线治疗一线治疗E21002005-12mBC一线治疗一线治疗RIBBON-12006-3mBC一线治疗一线治疗AVADO2009-9OC二线治疗二线治疗AURELIA 2008-11mCRC跨线治疗跨线治疗ML18147mCRC跨线跨线美国美国OC二线二线欧盟欧盟总结 血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素 贝伐珠单抗靶向结合VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤 贝伐珠单抗在多个瘤种中均有显著的生存获益（PFS 和/或 OS）1-14 大型临床研究包含一线、二线、跨线治疗 全球共有六个
26、瘤种的适应症（mCRC、NSCLC、mBC、mRCC、GBM、OC） 贝伐珠单抗可与多种化疗方案联合使用，并避免非靶点毒性1-141. Hurwitz NEJM 2004; 2. Giantonio JCO 2007; 3. Saltz JCO 2008; 4. Gray JCO 2009; 5. Miles JCO 2010; 6. Robert JCO 2011; 7. Brufsky SABCS 2009; 8. Sandler NEJM 2006; 9. Reck JCO 2009; 10. Escudier Lancet 2007; 11. Rini JCO 2008; 12. Friedman JCO 2009; 13. Burger ASCO 2010; 14. Kang ASCO 2010; 15. Avastin PSUR 2011