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1、三十七章抗微生物药物概论 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望一、化学治疗学与抗微生物药一、化学治疗学与抗微生物药一、化学治疗学与抗微生物药一、化学治疗学与抗微生物药(1)定义定义：细菌和其他微生物、寄生虫及癌：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细细胞所致疾病的药物治疗。胞所致疾病的药物治疗。包括：包括：抗微生物药抗微生物药(antimiczobialdrug)抗寄生虫药抗寄生虫药(antiparasiticdrug)抗癌药抗癌药(anticancerdrug
2、)(2)化疗目的化疗目的1.化学治疗学化学治疗学(chemotherapy,化疗化疗)(3)评价指标评价指标化疗指数化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或或LD5/ED95临床价值临床价值CI药物治疗效果药物治疗效果对机体的毒性对机体的毒性2、抗微生物药物、抗微生物药物(antimicrobialdrugs)(1)定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：包括：抗菌药抗菌药(antibacterialdrugs)抗真菌药抗真菌药(antifung
3、aldrugs)抗病毒药抗病毒药(antiviraldrugs)药物机 体防治作用与不良反应防治作用与不良反应药效学药效学药动学药动学吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄病原微生物病原微生物抗微生物药抗微生物药抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力致病作用致病作用 不良反应不良反应体内过程体内过程机机 体体(2)评价指标评价指标a.抗菌谱抗菌谱(antibacterialspectrum)窄谱抗菌药与广谱抗菌药窄谱抗菌药与广谱抗菌药b.抗菌活性抗菌活性(antibacterialactivity)抑菌药与杀菌药抑菌药与杀菌药体外活性表达方式体外活性表达方式最低抑菌浓度与最低杀菌浓
4、度最低抑菌浓度与最低杀菌浓度二、抗菌作用机制二、抗菌作用机制二、抗菌作用机制二、抗菌作用机制形态与结构形态与结构形态与结构形态与结构细菌的大小与形态细菌的测量单位：细菌的测量单位：微米(m)细菌的形态细菌的形态球菌球菌杆菌杆菌螺螺菌菌螺形菌螺形菌细菌的结构基本结构：基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质特殊结构：特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞形态与结构形态与结构形态与结构形态与结构五肽交联桥五肽交联桥五个甘氨酸五个甘氨酸聚糖骨架聚糖骨架G：N-乙酰葡萄胺乙酰葡萄胺M：N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸形态与结构形态与结构形态与结构形态与结构四肽侧链四肽侧链L-丙、丙、D-谷、谷、L-赖、赖、D-丙丙主
5、要成分主要成分肽聚糖肽聚糖G+菌肽聚糖结构菌肽聚糖结构:细细胞胞壁壁聚糖骨架聚糖骨架：同G+菌四肽侧链四肽侧链：L-丙、D-谷DAP、D-丙G-菌肽聚糖结构菌肽聚糖结构:细胞膜细胞膜为于细胞壁内紧包细胞质，结构与真核细胞基本相同。为于细胞壁内紧包细胞质，结构与真核细胞基本相同。功功能能形态与结构形态与结构形态与结构形态与结构细胞膜电镜照片细胞膜电镜照片分泌呼吸分泌呼吸载体蛋白载体蛋白脂质双层脂质双层物质转运物质转运生物合成生物合成细胞质细胞质形态与结构形态与结构形态与结构形态与结构细胞膜包裹的溶胶状物质细胞膜包裹的溶胶状物质有水、蛋白质、脂类、核酸及少量糖和无机盐组成有水、蛋白质、脂类、核酸及
6、少量糖和无机盐组成细胞质内含有许多重要结构细胞质内含有许多重要结构,常见有常见有核糖体核糖体质粒质粒胞质颗粒胞质颗粒与真核细胞不同，抗菌素作用部位染色体外遗传物质，与遗传变异有关异染颗粒等，可鉴别细菌Cytoplasm细菌核蛋白体细菌核蛋白体1.1.1.1.抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成 2.2.2.2.影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性3 3 3 3影响胞浆内生命物质的合成影响胞浆内生命物质的合成影响胞浆内生命物质的合成影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢 抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合
7、成抑制核酸合成 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成Targetsofantimicrobialdrugs N-N-N-N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N-N-N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶粘肽合成酶N-N-N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽 粘肽粘肽粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞
8、壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内胞浆内胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外细胞膜外细胞膜外磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药通过离子吸附作用通过离子吸附作用
9、通过离子吸附作用通过离子吸附作用与与与与GG-菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成Drugsthatdisruptcellmembranefunction谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸食物食物食物食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢叶酸二氢叶酸二氢叶
10、酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位(PABA)(PABA)核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成 影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢 磺胺磺胺磺胺磺胺砜类砜类砜类砜类对氨水杨酸对氨水杨酸对氨水杨酸对氨水杨酸 甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 抑制抑制抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶复制受阻复制受阻复制受阻复制受阻DNADNA合成合成合成合成利福平利福平利福平利福平抑制依赖抑制依赖抑制依赖抑制依赖DN
11、ADNA的的的的RNARNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶转录受阻转录受阻转录受阻转录受阻mRNAmRNA 抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成 Drugsthatinhibitnucleicacidsynthesis氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑抑抑抑制制制制细细细细菌菌菌菌蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成Drugsthatblockproteinsynthesis氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程四环素类四环素类四环素类四环素类通过与通过与通过与通过与 30S30S
12、核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合氯霉素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类通过与通过与通过与通过与 50S50S核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类三、耐药性三、耐药性三、耐药性三、耐药性(resistance)(resistance)耐耐耐耐 药药药药 性性性性细菌对药物的敏感性较低或不敏细菌对药物的敏感性较低或不敏细菌对药物的敏感性较低或不敏细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。感，致使药物疗效低或无效。感，致使药物疗效低或无效。感，致使药物疗效低或无效。分分分分固有耐药固有耐药固有耐药固有耐药和和和和获得耐药获得耐药获得耐药获得耐药耐药机制耐药机制耐药机制耐药机制产生灭活酶产生灭活酶产生灭活酶产生灭活酶 改变药物靶位结构改变药物靶位结构改变药物靶位结构改变药物靶位结构 降低胞浆膜通透性降低胞浆膜通透性降低胞浆膜通透性降低胞浆膜通透性 改变代谢途径改变代谢途径改变代谢途径改变代谢途径金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌大肠杆菌大肠杆菌痢疾杆菌痢疾杆菌结核杆菌结核杆菌