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1、第36章 抗微生物药物概论第1页，本讲稿共17页病原微生物病原微生物抗微生物药抗微生物药抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力致病作用致病作用 不良反应不良反应体内过程体内过程机机 体体第2页，本讲稿共17页第一节常用术语第一节常用术语n1.化学治疗化学治疗(chemotherapy,化疗化疗)n定义定义：对细菌和其他微生物、寄生虫及癌：对细菌和其他微生物、寄生虫及癌 细胞所致疾病细胞所致疾病n的药物治疗。的药物治疗。2.化疗指数化疗指数(chemotherapeutic index,CI)LD50/ED50 3.安全指数：安全指数：(safety index,SI)LD5/ED95n
2、第3页，本讲稿共17页 5.抗微生物药抗微生物药(antimicrobial drugs)定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用 于防治病原微生物感染性疾病的药物。于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：包括：1、抗生素抗生素(antiboiotics)某些微生物产生的代谢物质，某些微生物产生的代谢物质，对另一些微生物有抑制生长或杀灭作用对另一些微生物有抑制生长或杀灭作用 bacteriostatic drugs(抑菌药）抑菌药）bactericidal drugs（杀菌药）（杀菌药）第4页，本讲稿共17页 2、抗真菌药抗真菌药(antifungal dr
3、ugs)3、抗病毒药抗病毒药(antiviral drugs)第5页，本讲稿共17页n第二节第二节 n抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制第6页，本讲稿共17页n1 1干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成 n革兰阳性细菌细胞壁主要由粘肽革兰阳性细菌细胞壁主要由粘肽（peptidoglycan,peptidoglycan,亦称肽聚糖）构成，占细胞亦称肽聚糖）构成，占细胞壁干重的壁干重的50%50%80%80%。菌体内渗透压较高，约为。菌体内渗透压较高，约为血浆渗透压的血浆渗透压的3 34 4倍。倍。n-内酰胺类抗生素能抑制转肽酶的作用，阻内酰胺类抗生素能抑制转肽酶的作用，阻碍粘肽合成，致使细胞壁缺损
4、，菌体内的高渗碍粘肽合成，致使细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使水分内渗，细菌肿胀、变形，加之细菌透压使水分内渗，细菌肿胀、变形，加之细菌胞壁自溶酶活性被激活，细菌最终破裂溶解而胞壁自溶酶活性被激活，细菌最终破裂溶解而死亡。死亡。第7页，本讲稿共17页n2增加细菌胞浆膜的通透性增加细菌胞浆膜的通透性 n细菌的胞浆膜（细菌的胞浆膜（cytoplasmic membrane,亦称胞亦称胞质膜，或细胞膜）位于细胞壁内侧，包着细胞浆。质膜，或细胞膜）位于细胞壁内侧，包着细胞浆。n多粘菌素类能选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂结多粘菌素类能选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂结合。合。n制霉菌素、两性霉素制霉菌素、两性霉
5、素B和咪唑类药物能与真菌胞和咪唑类药物能与真菌胞浆膜中麦角固醇类结合，使胞浆膜受损，膜通透浆膜中麦角固醇类结合，使胞浆膜受损，膜通透性增加，菌体内物质外漏造成细菌死亡。性增加，菌体内物质外漏造成细菌死亡。第8页，本讲稿共17页n3抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 n核糖体是蛋白质合成的重要场所，与哺乳动物核糖体是蛋白质合成的重要场所，与哺乳动物的核糖体不同，细菌的核糖体是由的核糖体不同，细菌的核糖体是由30S 和和50S 亚基组成的亚基组成的70S 复合体复合体(哺乳动物类主要为哺乳动物类主要为80S)。部分抗菌药对细菌核糖体有高度选择性，能抑部分抗菌药对细菌核糖体有高度选择性，能抑制细菌
6、制细菌70S核糖体和蛋白质合成，进而产生抑菌核糖体和蛋白质合成，进而产生抑菌或杀菌作用。如氨基糖苷类和四环素类能特异或杀菌作用。如氨基糖苷类和四环素类能特异性地作用于性地作用于30S亚基，大环内酯类、氯霉素和林亚基，大环内酯类、氯霉素和林可霉素能选择性地作用于可霉素能选择性地作用于50S亚基。亚基。第9页，本讲稿共17页氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类第10页，本讲稿共17页n n氨基苷类氨基苷类 影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程n n四环素类四环素类 通过与通过与 30S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合n n氯霉素类氯霉素类n n林可霉素类林可霉素类 通过与
7、通过与 50S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合 n n大环内酯类大环内酯类第11页，本讲稿共17页n4抗叶酸代谢抗叶酸代谢 n哺乳动物细胞能直接利用周围环境中的哺乳动物细胞能直接利用周围环境中的叶酸（叶酸（folic acid）进行代谢，而有些细）进行代谢，而有些细菌必须自身合成叶酸。磺胺类药和甲氧菌必须自身合成叶酸。磺胺类药和甲氧苄啶（苄啶（TMP）通过干扰敏感细菌叶酸合）通过干扰敏感细菌叶酸合成，从而影响核酸的合成，抑制细菌生成，从而影响核酸的合成，抑制细菌生长繁殖长繁殖。第12页，本讲稿共17页n5抑制核酸代谢抑制核酸代谢 n利福平特异性地抑制细菌利福平特异性地抑制细菌DNA 依赖的依赖的
8、RNA 多聚酶，阻碍多聚酶，阻碍mRNA 的合成；喹诺的合成；喹诺酮类抑制酮类抑制DNA 回旋酶，妨碍细菌回旋酶，妨碍细菌DNA 的的复制，从而达到杀灭细菌的目的。复制，从而达到杀灭细菌的目的。第13页，本讲稿共17页n第三节第三节 细菌耐药性及其产生机制细菌耐药性及其产生机制 n 耐药性耐药性(resistance)又称抗药性，是指细菌又称抗药性，是指细菌与抗菌药物反复接触后对药物的敏感性降低甚至与抗菌药物反复接触后对药物的敏感性降低甚至消失。消失。n1产生灭活酶产生灭活酶（改变药物结构的酶）：如细（改变药物结构的酶）：如细菌产生的菌产生的-内酰胺酶内酰胺酶可以水解破坏青霉素类和可以水解破坏
9、青霉素类和头孢菌素类的抗菌活性结构头孢菌素类的抗菌活性结构-内酰胺环，内酰胺环，使他们失去杀菌活性。使他们失去杀菌活性。n 革兰阴性菌产生的革兰阴性菌产生的钝化酶钝化酶(乙酰转移酶可乙酰转移酶可以使氨基糖苷类的抗菌必需结构以使氨基糖苷类的抗菌必需结构-NH2 乙酰乙酰化化;磷酸化酶使磷酸接到磷酸化酶使磷酸接到氨基糖苷类上）而失氨基糖苷类上）而失去对细菌的作用去对细菌的作用。第14页，本讲稿共17页n2改变靶位结构改变靶位结构 n 抗菌药物影响细菌生化代谢过程的作用部位抗菌药物影响细菌生化代谢过程的作用部位又称靶位。耐药菌可通过多种途径达到影响抗又称靶位。耐药菌可通过多种途径达到影响抗菌药对靶位
10、的作用。菌药对靶位的作用。n如如降低靶蛋白与抗生素的亲合力；降低靶蛋白与抗生素的亲合力；合成新的合成新的功能相同但与抗菌药亲合力低的靶蛋白；功能相同但与抗菌药亲合力低的靶蛋白；产生产生靶位酶代谢拮抗物（对药物有拮抗作用的底物），靶位酶代谢拮抗物（对药物有拮抗作用的底物），通过这些方式抵御抗菌药的作用。通过这些方式抵御抗菌药的作用。第15页，本讲稿共17页n3降低外膜的通透性降低外膜的通透性 耐药菌这种改变使药物耐药菌这种改变使药物不易进入靶部位。不易进入靶部位。n如革兰阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小，如革兰阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小，使经这些通道进入的物质的量减少。如耐喹诺使经这些
11、通道进入的物质的量减少。如耐喹诺酮类细菌基因突变，使喹诺酮进入菌体的特异酮类细菌基因突变，使喹诺酮进入菌体的特异孔道蛋白的表达减少，喹诺酮类不易进入菌体，孔道蛋白的表达减少，喹诺酮类不易进入菌体，在菌体内蓄积量减少。在菌体内蓄积量减少。第16页，本讲稿共17页n4加强主动流出系统加强主动流出系统 n大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统，流出系统空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统，流出系统可将药物泵出细菌体。细菌由于加强主动流出可将药物泵出细菌体。细菌由于加强主动流出系统外排而致耐药的抗菌药物有四环素、氯霉系统外排而致耐药的抗菌药物有四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类和素、氟喹诺酮类、大环内酯类和-内酰胺类。内酰胺类。第17页，本讲稿共17页