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1、高血压的合理用药【专家观点】胡大一：重视高血压治疗的联合用药 多种证据表，给患者带来保护作用的是血压下降本身，而不是应用哪类药物作为起始治疗。只要患者的血压能够达标，5种主要降压药物噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和受体阻滞剂，均可作为起始和维持药物。受体阻滞剂，尤其与噻嗪类利尿剂联合，不适于治疗存在代谢综合征或有糖尿病发病危险的患者。另外，大部分患者都需要通过联合治疗方能达到目标血压这一事实，使得将哪类药物作为高血压起始治疗变得不再重要。 联合治疗达标高 无论选用哪种药物,单药只能使有限的患者血压达标，大部分患者需要使用1种以上药物以达到目标血压。有许
2、多疗效好而且患者可以很好耐受的联合治疗方法。 INVEST研究表明，联用多种降压药物能使高血压患者血压控制在130/76 mmHg，使70%的患者血压低于140/90 mmHg。其中，82%的患者需要2种以上药物治疗，51%需要3种以上药物。在UKPDS、ABCD、HOT、MDRD和AASK这5项研究中，为了使血压达标，患者平均使用了3.2种不同种类的降压药物。另外，两种药物联合治疗的降压效应大于两药降压疗效之和，并可通过不同的药理作用相互中和或对抗不良反应，或通过减少剂量避免不良反应。 起始治疗可使用两种药物小剂量联合治疗，如果需要，可增加药物剂量或加用第3种药物。血压轻度升高且总体心血管危
3、险较低的患者起始治疗可以选用单药。但初始血压为23级高血压，以及血压在正常高值，但心血管危险高或极高的患者，应该首选两种药物小剂量联合治疗。 联合治疗达标早 对于无并发症的患者及老年患者，降压治疗应循序渐进。对于高危高血压患者，应尽快使血压达到目标值，这就支持起始治疗采用联合治疗并快速调整剂量。2007年ESH/ESC高血压治疗指南指出:对于高危患者，治疗最初6个月血压降低程度对预防心血管事件非常重要。联合两种药物起始治疗，可使患者血压尽早达标,并降低心血管事件危险。这一点在高危患者中意义更大。因为，在VALUE研究中，治疗最初6个月，氨氯地平组血压减低程度高于缬沙坦组，由此导致了两组心血管事
4、件发生率的差异血压较低的氨氯地平组心血管事件发生率更低。 因此，联合治疗应该作为药物降压首选方法，尤其对于心血管危险高的患者，例如血压显著高于高血压阈值者（收缩压高出20 mmHg，舒张压高出10 mmHg），血压升高程度较低但有多种危险因素者，有亚临床器官损伤、糖尿病、肾病或相关心血管疾病者。在上述情况下，单药治疗是很难使血压达标的。 新版ESH/ESC指南对起始治疗采用两种药物联合治疗的益处做了如下描述： 两种药物小剂量联用，避免应用单药全剂量时出现不良反应; 对于血压非常高的患者，联合治疗可以避免寻找有效单药治疗的徒劳，或减少器官损伤; 固定剂量复方降压制剂将两种药物制成一个药片，简化了
5、治疗并提高了患者对治疗的依从性; 联合两种药物起始治疗，可使患者血压尽早达标。 相关链接：中心动脉压的特点及意义 中心动脉压是指主动脉的压力，一般指主动脉根部的压力。中心动脉压的决定因素有心搏量、血管壁硬度和反射波成分占的比例。 在动脉血管上除了从中心主动脉向外周传导的脉搏波，还有从外周向主动脉传导的反射波。反射波会形成增强压，当反射波发生在舒张早期时，主要导致舒张压升高，但当反射波发生在收缩晚期时，则可使收缩压升高。当血管弹性功能正常时，反射波的传导速度较慢，通常会出现在舒张早期，因此不升高中心动脉的收缩压，中心动脉的压力低于周围动脉。当动脉硬化导致弹性功能下降时，反射波的传导速度较快，因而
6、发生在收缩晚期，使中心动脉收缩压升高。因此，随着年龄的增长，动脉弹性功能下降，中心动脉与周围动脉收缩压水平差别逐渐减小。 动脉血管是一个有功能的脏器，使血压从主动脉到周围动脉呈逐渐升高的放大趋势。也就是说，弹性功能正常的中心动脉血管具有增压作用，因而中心动脉的血压低于周围动脉。当弹性功能下降时，弹性动脉血管的增压作用逐渐下降，甚至完全消失。中心动脉与周围动脉的压力逐渐接近一致。 中心动脉压是心、脑、肾等脏器的灌注压，因而可能比肱动脉血压更能够预测心脑血管病的发生。但中心动脉压的临床意义与实用价值仍有待进一步探讨。高血压联合用药现状与评价张廷杰范丽明张静（综述） 摘要虽然高血压治疗已有巨大进步，
7、但控制率仍不理想，单一药物治疗有一定局限性，联合用药近年来受到广泛关注，并作为jnc-vi及who/ish降压指南药物治疗重要原则之一，本文概述了联合用药的现状与进展。 1、高血压治疗现状及问题过去二十余年高血压防治有巨大进展，例如美国的中风死亡下降近60%，冠心病死亡下降53%。大量前瞻性、双盲、随机对照的降压试验，澄清了许多过去尚不明确的问题，并成为jnc-vi及1999who/ish降压治疗准则的基础。但就世界范围而论高血压仍是当代面临的严重挑战，1991年我国普查，高血压控制率城市仅4.1%，农村仅1.2%，西欧五国11 613例调查，高血压控制率仅27%。更值得关注的是近年中风与冠心
8、病死亡的降低已趋停滞，而高血压常见的终末期肾病与心力衰竭逐年增加。其重要原因是高血压控制不理想，血压的良好控制主要取决于药物效果、药物不良反应及患者依从性，因而如何改进以上几方面，是当前急需解决的课题。以往高血压药物治疗基本有以下策略，即阶梯治疗，序贯治疗，联合治疗。前二者均以单一药物治疗为基础，单一药物治疗优点是简便、花费少，但它有许多缺点：(1)单一用药一般仅可控制40%60%甚或更少患者的血压，重度高血压效果更差。(2)目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，而副作用可按对数级增加。(3)药物降压后，机体代偿机制，可产生反调节(counter regulatory)，
9、如交感与ras系统活化及水钠潴留等，可降低甚或抵销降压效果。(4)患者并存疾病或危险因素，常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。 2、联合用药的优点与问题。基于上述情况，近年不少学者及几个新的指南(包括中国及1999 who/ish降压指南2)，均推荐采用小剂量联合用药，jnc-vi对联合用药作了专项讨论，并在有科学研究报告的基础上，介绍了一些联合用药方式，fda已批准二种(阻滞剂与利尿剂)固定联合的药物，可用于一线治疗。联合用药理论上有下述优点：(1)作用机制不同药物降压作用可能累加，协同或互补；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量更大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物
10、诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量。上述各方面最终可促进预后的改善。联合用药虽有上述优点，但某些具体药物的并用是否优于单用，联合用药的最佳组合，联合用药对生化、代谢、心脏重构、生活质量的影响、副作用与安全性，对重大心血管事件及死亡的影响等问题尚有待澄清。迄今国内极少大系列双盲、对照的不同联合用药方式的比较，仅作者一组526例研究。早期的联用常以利尿剂为基础。jnc-vi及1999 who/ish推荐了几种可能有益的联合，包括利尿剂加阻滞剂，或血管紧张素转化酶抑制剂(acei)，或阻滞剂；阻滞剂加二氢吡啶类(dhp)钙拮抗剂；以及ac
11、ei加钙拮抗剂。近年许多研究对某些联合进行了评价，下面将简扼介绍几种主要联合用药方式及有关效果。 3、不同药物联合使用评价 3.1以利尿剂为基础的联用：早期联合用药多以利尿剂为基础，近年研究提示极小剂量利尿剂即可明显强化其它药物作用。并用利尿剂特别有助下述情况：(1)容量增加是高血压基本特征时，如肾功不全者；(2)反应性钠潴留所致容量增加，常见于降压治疗，尤其中枢作用的兴奋剂，如可乐定；(3)多数用扩血管药物发生耐受的患者；(4)单用利尿剂需大剂量才有效，而由于存在的危险因素限制其使用，采用小剂量联合可减少或避免其不良作用。与利尿剂联用的有效药物，已报告有以下类型，即：(1)阻滞剂；(2)ac
12、ei或血管紧张素?受体(at?)阻滞剂；(3)其它肾上腺能阻滞剂；(4)不同利尿剂的联用；(5)钙拮抗剂。在一大系列研究表明利尿剂及氨酰心安、卡托普利、可乐定、地尔硫、哌唑嗪等联用，尤其与双氢克尿塞(hctz)联用均优于单用。 3.1.1利尿剂与阻滞剂：二药单用之长期效益已有定论，已知二者单用时的部分效益常被药物诱导的反调节抵销，二药联用时，利尿剂增加交感外传，及活化肾素-血管紧张素系统(ras)作用可增加阻滞剂效应，而后者可钝化前者的反馈调节，并因剂量减少而副作用降低。小剂量比索洛尔与hctz联用时降低收缩与舒张压均有累加效应，二者联用与一般剂量的氨氯地平及依拉普利降压作用相当，且前者常见副
13、作用(如倦怠、失眠和性功障碍)减少，对代谢不利明显降低，目前美国食品与药物管理局(fda)仅批准二者及betaxolol与hctz二种方式固定联合可用于一线。其它已证实联用有益的阻滞剂还有美托洛尔、阿替洛尔、萘羟心安、噻吗心安、心得安等。 3.1.2利尿剂与acei或ag?受体阻滞剂:1985年johnston即已阐述二类药物联用优点，利尿剂可使肾素活化而限制降压,而acei可抑制ras活化,并减轻继发性醛固酮增加,从而减少水钠潴留,并减轻醛固酮作为生长因子的不良作用,小量利尿剂还可避免其对尿酸、血糖、血脂、血钾的不良影响。研究证明联用时有效率可达80%。在一双盲多中心大系列研究（527例）比
14、较培多普利、卡托普利、伊拉普利合并利尿剂的效果，提示三者作用相似，均优于单用（合并安慰剂）者。skoularigis比较利尿剂联用卡托普利或伊拉普利，二组对降左心室体积指数（lvmi）作用相似，而24小时血压控制率卡托普利组稍高。其它证实与利尿剂联用有效的acei还有赖诺普利、苯那普利、雷米普利与moexipril等。近来不少研究涉及芦沙坦及结沙坦等，全部研究均肯定联用的良好效果，二类药联用安全性好，可更好降压，并钝化低钾与高尿酸作用。 3.1.3利尿剂与钙拮抗剂（cas）：二类药物均是目前常用有效降压药，二者在国内实践中常常联用，但jnc-vi和1999 who/ish指南均未推荐此种方式。
15、这是由于对二者联用尚有争议，现在认为利尿剂降压可能与钠利尿及轻度血管扩张有关而cas降压也与扩张血管及轻度钠利尿有关，理论上无迭加降压作用。在临床试验中有10多组研究观察了利尿剂与cas（dhp类或非dhp类）并用，多数报告二者并用较单用疗效有增加，但有部分报告联用不优于单用。这些差异可由于多种因素：例如（1）样本量不够，如burris等双盲研究证实硫氮与噻嗪类并用有明显迭加作用；（2）某些研究缺乏安慰剂对照；(3)某些研究单用cas已充分降压；（4）饮食盐摄入或用药顺序影响，长期使用二氢吡啶类可能影响患者血钠水平，再用利尿剂时不够敏感；（5）二类药物作用时间与强度差异，cas作用峰值常可掩盖
16、利尿剂作用，而硝苯啶原药，作用消失快，可能仅显示利尿作用等。由于cas对细胞内ca2+的影响，且降压不受饮食盐含量影响，有理由认为二者并用可增加降压效果，许多设计良好的研究，如poulter等（1987），schoenberger等（1984），zusman等（1987），glasser等（1989），已证实二者并用效果良好，今后再增大样本及良好设计可预期将进一步证实二者合用的效益并明确有关机制。sys-eyr（1998）证明尼群地平并利尿剂效果优于单用，且有助减少死亡与中风。 3.1.4其他药物与利尿剂并用：已报告与利尿剂并用有益的其他药物还有hctz加胍乙定、或肼苯哒嗪、或甲基多巴、或利血
17、平；以及氯噻酮加甲基多巴，或利血平，或可乐定；多噻嗪加哌唑嗪等。 3.2无利尿剂的联合用药：近年来有大量随机双盲对照研究评价现用一些新药联合降压效果，少数样本较大，一般观察时间较短，终点不是心血管事件或死亡。 3.2.1二氢吡啶类、钙拮抗剂与-阻滞剂：因二者作用机制不同，联用极具吸引力，cas减少外周阻力，而阻滞剂降压效应的血流动力学基础是降低心率，进而减少心输出量，联用时降压有累加作用，并中和彼此触发的反调节机制：如cas可逆转阻滞剂的外周血管收缩，和防止心率过缓，而后者可消除dhp类所致心率加快，对伴心绞痛患者更有利。此类药物代表是非洛地平-美托洛尔缓释片，已对它进行较全面临床评价，它血压
18、控制率达70%以上。tibet研究证实劳力性心绞痛者并用-阻滞剂及cas，有助降压并减少心性死亡，心绞痛与冠脉手术，提示即使与短效的心痛定同用也可增加安全性。作者一组双盲，随机并行研究也证明二者合用的良好降压效果。值得提出的是-阻滞剂与dhp类合用，较非dhp类合用更有利避免对传导系统的不良作用。 3.2.2钙拮抗剂与转换酶抑制剂：自guazzi 1984年报告心痛定与开搏通联合使用以来，有不少双盲研究报告证实二类药物合用效益，采用药物包括cas之心痛定、开搏通、络活喜、菲洛地平、尼群地平、异搏定、地尔硫，caei类之卡托普利、苯那普利、培多普利、赖诺普利、川多普利、雷米普利等。二类药物均可扩
19、张血管，降低外周阻力，acei可减少钠潴留，钝化cas活化ras作用，有利心衰、糖尿病、肾病、心绞痛、左室重构，cas对心绞痛，某些心律失常有益。二者对chd危险因素呈中性或有益，已证明联用可更有效减少蛋白尿，保护血管，防治左室肥厚及减少踝部水肿。最近研究均证明联用可提高控制率、依从性及生活质量，因而这一方式将成最佳方案之一。 3.2.3acei与阻滞剂联合：由于acei及阻滞剂均作用于肾素-血管紧张素系统，因而一般认为二者联用理论上获益不大，或较acei与其他类联用效果差，但belz等及其他研究显示，适用西拉普利与心得安后24小时动态血压监测证实二者合用有累加效应，西拉普利单用外周血管阻力降
20、低，心输出量增加，心得安应用时效果相反，而联用时有关参数无变化，提示从血流动力学角度，联合较理想，现已认识acei对非经典途径之at?阻断不全而-阻滞剂可减少这一途径的底物，年青患者高交感活性与高肾素者，心肌梗死后患者，左室肥厚者可能获益更大，今后值得认真再评价此二类药物的联用。 3.2.4-阻滞剂与其他药物合用：虽然-阻滞剂并非最常用药物，但jnc-vi及1999 who/ish指南仍将其列为独立一类，在tomh研究中，该类药4年观察长期有效无耐药，新的二种药(多沙唑嗪与特拉唑嗪)平稳起效，作用长，而少首剂低血压，他是唯一对脂代谢及胰岛素敏感性有正效应的一类，且可缓解前列腺肥大症状，对运动与
21、尼古丁诱导的外周血管痉挛尤其有效，但早期应用的哌唑嗪所致首剂低血压，药物耐受及缺乏大样本研究限制了它的应用。已有研究表明-阻滞剂与利尿剂，-阻滞剂，acei，cas联用均有效，对某些顽固病例(三联降压无效者)可能有效，因而在今后合并用药中将增加份额，值得更深入研究。 3.2.5同类药物的合用：一般认为药物合用最好属非同类降压药，但已有研究证实，至少有二类药物所属的一些药物并用可增加疗效，减轻副作用。其一是利尿剂中的噻嗪类与襻利尿剂或保钾利尿剂并用，可加强降压，尤其肾功障碍者，并可减少低钾血症，另一类药物是cas，已知dph类cas与非dph类cas，作用位点补贴，并用时可使钙通道变构，使药物产
22、生协同降压作用，sassen等(1996)报告心痛定与地尔硫并用效果优于心痛定单用或与异搏定并用。 4、联合用药应注意的问题 4.1联合用药许多优点的基础是小剂量用药，剂量过大，副作用与药物费用必将大于单用，常不可取。 4.2单用效果好的药物，联用不是必然好；单用效果差者，并用时不一定差。 4.3materson等发现如在单一用药基础上加药，药物时序不同常可影响疗效，如地尔硫加卡托普利，有效率达97%，优于卡托普利加地尔硫(有效率88%)，机制尚不清楚。 4.4联合用药最初目的是增加降压效果，而实际获益常远远超过降压范围，更常表现在依从性增加，副作用减少，生活质量改善，血压控制更平稳，钝化反调
23、节等，以近来争论很大的心痛定为例，1997年一荟萃分析，报告19661995年对英、法、德、意、西等语种有关文献，98组随机对照研究结果表明心痛定合并用其他药后死亡事件及非死亡事件均较单用者低，而安全性，依从性更好。 4.5由于单用药物，可控制40%60%轻、中度高血压，因而并非所有患者均须合用，虽然多数情况联合有益，但某些联合至少理论上有害或可能有害，如cas加扩血管药，阻滞剂加扩血管药，阻滞剂加非dhp类，短效阻滞剂加利尿剂，存在以下情况时可优先考虑联合用药：(1)单用某药有效但不够满意时；(2)有明显靶器官损害的高血压；(3)中、重度高血压，不能经常随访者；(4)同时并存其他疾病限制某些
24、药物剂量时。高血压药物治疗的十大适应症1.老年人/ ISH -利尿剂(噻嗪类)、CCB(二氢吡啶类)2.妊娠/周围血管病 - BB、CCB(二氢吡啶类)3.室上速/甲亢 - BB、CCB(非二氢吡啶类)4.颈动脉硬化- BB、CCB5.左心功能不全 - ACEI 左室肥厚 - ARB CHF - 利尿剂、ACEI、BB、ARB6.冠心病: A.冠心病高危因素-利尿剂(噻嗪类)、BB、CCB、ACEI B.稳定性心绞痛-BB、CCB C.ACS -BB、ACEI D.心梗后-BB、ACEI、利尿剂(醛固酮拮抗剂)7.脑卒中-利尿剂(噻嗪类)、ACEI 8.慢性肾病: A.非糖尿病性肾病、T1DM
25、肾病-ACEI B.糖尿病性微量蛋白尿、T2DM肾病-ARB C.蛋白尿-ACEI/ARB D.肾功衰-ACEI、利尿剂(袢)9.糖尿病-利尿剂(噻嗪类)、BB、CCB、ACEI、ARB10.前列腺增生,高血脂-a受体拮抗剂有很多临床试验支持以下药物组合的有效和很好的耐受性：利尿剂和受体阻滞剂；利尿剂和 ACEI；利尿剂和 ARB；二氢吡啶类钙拮抗剂和 受体阻滞剂；钙拮抗剂和 ACEI；钙拮抗剂和 ARB；钙拮抗剂和利尿剂；受体阻滞剂和受体阻滞剂。必要时亦可联合中枢性降压药。绝大多数糖尿病病人至少应用两种药物。在很多 高血压合并肾脏疾病患者， 90% 以上需 3 种或更多不同药物最小剂量的联合
26、治疗，以达到血压目标值。 两类或更多降压药联合用药示例： (1) 噻嗪类利尿剂和 受体阻滞剂：用于无并发症、无靶器官损害的高血压患者。小剂量合用对血糖、血脂和尿酸影响不大。 (2) 噻嗪类利尿剂和 ARB：用于高血压合并心力衰竭、高血压合并左室肥厚、单纯收缩期高血压。 (3) 噻嗪类利尿剂和ACEI：用于高血压合并心力衰竭、单纯收缩期高血压和老年人高血压。 ACEI 抑制 RAAS，使 AngII 减少，继发性醛固酮减少，尚减少利尿剂产生的副作用。 (4) CCB( 二氢吡啶类 ) 和利尿剂：用于单纯收缩期高血压和老年人高血压。两者均可兴奋交感神经系统。理论上无相加降压作用，临床试验联合应用较
27、单药疗效增加。 (5) CCB（二氢吡啶类）和阻滞剂：用于高血压并冠心病。降压有叠加作用，并中和彼此触发的反馈调节。 (6) CCB（二氢吡啶类）和ACEI： 适用于高血压肾病，高血压合并冠心病，高血压伴动脉粥样硬化。两药联用有效控制率可达 80% 以上，ACEI 抑制 CCB 心动过速和踝部水肿的副作用。 (7) CCB( 二氢吡啶类 ) 和 ARB：适用于高血压肾病，高血压合并冠心病，高血压伴动脉粥样硬化。 (8) 阻滞剂和ACEI：适用于高血压并心肌梗死，高血压并心力衰竭，高肾素型高血压。二者均作用于肾素、血管紧张素系统，理论上合用无明显协同作用。 (9) ACEI和ARB：适用于高血压
28、伴糖尿病肾病，减少蛋白尿优于单药治疗。 (10)受体阻滞剂和 受体阻滞剂：用于急进性高血压。 受体阻滞剂抵消受体阻滞剂的反射性心动过速，而后者抵消前者所致的代谢异常。合用降压作用协同放大。 (11) 噻嗪类利尿剂 + 保钾利尿剂：保持钾的平衡。 (12) 其他：ACEI+CCB+利尿剂；ARB+CCB+利尿剂；ACEI+ 受体阻滞剂+利尿剂；ARB+ 受体阻滞剂+利尿剂；ACEI+ 受体阻滞剂+CCB； 受体阻滞剂+ 钙拮抗剂+利尿剂 高血压联合用药搭配有多种组合，应根据患者的不同的临床情况而制定方案 联合用药时应个体化，应考虑每个患者的用药史、合并的其它疾病、基线血压水平、有无靶器官损害和危
29、险因素。在低剂量两药联用后，如血压未达标，可有两种方案，一为加用小剂量第三种药物，另一种方法为继续用原两种药，并加至最大量。如血压仍未达标，三种药物加至有效剂量。噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的合理使用 “合理使用利尿剂国际高峰论坛”近期在杭州召开，会议由浙江医院的金宏义教授和上海瑞金医院的张维忠教授联袂主持，来自伦敦大学帝国理工学院的Nigel Beckett与Ruth Peters教授分别介绍了利尿剂在高血压治疗中不可替代的地位和HYVET研究对高血压治疗的启示，张维忠教授、姜一农教授和王继光教授从不同角度阐述了利尿剂在高血压治疗中的机制与作用。 2005年中国高血压防治指南指出，我国高血压控
30、制率仅为6.1%（达标值为140/90 mm Hg）。高血压控制率低的原因众多，如对疾病的认识不足、经济能力较低及药物依从性不佳等。利尿剂降压效果显著，特别是对部分高危患者益处更明显，低廉的价格更适合广泛使用从而提高血压控制率，但目前这类药物的应用仍未得到充分重视。噻嗪类利尿剂在高血压治疗中不可替代的地位 噻嗪类利尿剂在治疗高血压的50年历程中积累了广泛的循证医学证据，例如SHEP、CAPPP、NORDIL、STOP-2、INSIGHT、ALLHAT研究等。美国JNC 7高血压指南推荐将噻嗪类利尿剂作为高血压治疗的首选用药，可单独或与其他药物联合应用。英国高血压防治指南也认为55岁以上高血压患
31、者，初始治疗时噻嗪类利尿剂应为首选。 ALLHAT研究显示，噻嗪类利尿剂与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和CCB的降压效果相当。而在老年患者中，Messerli等的荟萃分析证实噻嗪类利尿剂疗效优于受体阻滞剂，更有利于减少脑血管事件、卒中死亡率、冠心病、心血管死亡率和全因死亡率。 吲达帕胺作为一种长效噻嗪类利尿剂，通过改善血管顺应性和阻力降低血压。吲达帕胺缓释片（纳催离缓释片）剂量低，使血药峰浓度更低（图1），低钾血症发生率较普通剂型显著降低。LIVE研究表明，使用吲达帕胺缓释片1年后，能有效逆转患者左心室肥厚，疗效优于依那普利。 2008年ACC年会公布的HYVET是一项多国多中心随机双盲
32、安慰剂对照研究，为80岁以上高龄患者应用利尿剂治疗高血压提供了证据，是迄今为止观察高龄高血压患者降压治疗的里程碑式研究，平均随访2.1年。研究证实，吲达帕胺缓释片必要时联合培哚普利可使收缩压降低29.5 mm Hg，舒张压降低12.9 mm Hg。与安慰组相比，治疗组全因死亡率显著降低21%（P=0.019，图2），卒中发生率降低30%（P=0.055），致死性卒中降低39%（P=0.046），心力衰竭发生率显著降低64%（P0.0001）。研究进行中独立的数据监测委员会发现，吲达帕胺缓释片对减少患者的全因死亡有明显益处，出于伦理学的考虑， HYVET研究被提前终止。吲达帕胺缓释片除了使心血管
33、系统获益外，还可降低痴呆风险。噻嗪类利尿剂在高危患者中的显著益处 糖尿病患者 SHEP与ALLHAT研究表明应用噻嗪类利尿剂能使糖尿病患者的心血管事件发生率显著减少。Oparil的研究探讨了氯沙坦联合氢氯噻嗪的效果。与安慰剂相比，联合噻嗪类利尿剂益处更多的原因可能在于，神经内分泌和容量因素的改变导致糖尿病患者水钠潴留更严重，如仅阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）无法有效控制血压，故更适于联合噻嗪类利尿剂以排出水钠。 应用噻嗪类利尿剂时，下面四项基本原则能有效减少不良反应的发生，即避免禁忌证（绝对禁忌证：痛风；相对禁忌证：妊娠）、采用低剂量、应用长效制剂以及与RAAS阻滞剂联合治疗。A
34、DVANCE研究证实了在应用糖尿病标准治疗的基础上吲达帕胺与培哚普利联合应用的益处：进一步显著降低糖尿病患者的收缩压（8 mm Hg）以及全因死亡率（降低14%，P=0.025）和心血管死亡（降低18%，P=0.027）。 大量循证医学证据表明，在糖尿病患者应用噻嗪类利尿剂能够有效控制血压。在降糖的同时，应用吲达帕胺与RAAS抑制剂的联合治疗方案进行强化降压治疗，糖尿病患者获益更多。 有脑卒中史的患者 美国JNC 7指出：有脑卒中史的患者的降压治疗是应用ACEI和噻嗪类利尿剂的强适应证。ALLHAT研究显示噻嗪类利尿剂在预防脑卒中方面与CCB氨氯地平同样有效。脑卒中后慢性期降压治疗目的是预防脑
35、卒中再发。PROGRESS研究显示培哚普利联合吲达帕胺组再卒中危险性降低28%。PATS研究结果显示，安慰剂组3年首发致死性及非致死性脑卒中的发生为12.3%，而吲达帕胺组为9.4%，相对风险显著降低29%（P=0.0009），证实吲达帕胺预防脑卒中再发具有很好的效果。 吲达帕胺缓释片安全性更佳 ADVANCE研究显示，吲达帕胺与培哚普利联合应用组和安慰剂组在HbA1c（6.9%）、空腹血糖（7.2 mmol/L）、总胆固醇（5.0 mmol/L）和HDL胆固醇（1.0 mmol/L）等指标无显著差异（所有P值均大于0.1），且两组药物不良不良反应发生率相似（0.8% vs. 0.6%），提示
36、联合吲达帕胺在糖尿病患者降压治疗安全性佳。 HYVET研究在发现吲达帕胺缓释片1.5 mg（培哚普利）的联合显著改善患者预后的同时，也显示吲达帕胺缓释片具有良好的安全性。与安慰剂组相比，血钾水平改变无显著差异（P=0.09）。此外，Guez等的研究表明，与普通片相比吲达帕胺缓释片使低钾血症发生率降低了62.5%（图3）。主席总结 充分的临床证据显示吲达帕胺缓释片可长期有效降压，减少靶器官损伤。HYVET研究表明对于高龄高血压患者吲达帕胺缓释片具有明确降压效果，并显著减少心血管不良事件，改善患者预后。在心血管事件高危患者中，如糖尿病或脑卒中患者，采用缓释制剂的小剂量吲达帕胺强化血压控制，能进一步
37、显著降低心血管事件风险。 噻嗪类利尿剂是联合治疗中必不可少的一类降压药物，与其他降压药物相比其费效比更佳，更适合用于长期治疗。应使用剂量小的缓释制剂，才能最大限度减少不良反应。且应选择合理的联合治疗药物，如ACEI（培哚普利）以达到更好的降压效果。正确认识利尿剂在高血压治疗中的作用和地位下载 (82011-4-22 17:59 关键字:高血压利尿剂 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 噻嗪类利尿剂 利尿剂用于高血压治疗已有数十年的历史。欧美和我国的几个重要的高血压指南，都将噻嗪类利尿剂列为初始治疗的一线药物并可用作联合降压治疗方案的基础药。世界卫生组织和国际高血
38、压联盟（WHI/ISH）同样推荐使用低剂量的利尿剂，除非有强适应证使用其他药物。然而随着血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等新型降压药物的出现以及使用噻嗪类利尿剂引起的糖脂代谢异常和电解质紊乱等不良反应，其治疗地位正在遭受质疑与冲击。 2008年发表的一项汇集了6个试验总计30 842例高血压患者的荟萃分析的结果表明，利尿剂与非阻断剂比较导致新发糖尿病的风险增加32%。由于利尿剂与安慰剂比较，这种相对风险也增加了22%，提示这种危险的增加是由于利尿剂本身所致。在标准给药剂量下，噻嗪类单药疗法平均降低血钾水平约0.3 0.4 mmol/L，而这种低血钾在机体钾储量
39、较低的人，包括大多数老年人尤其明显。此外，噻嗪类可使平均血糖水平额外增幅大约为35 mg/dl（0.20.3 mmol/L）。另外，一项研究表明，ACEI联合CCB与受体阻断剂联合噻嗪类利尿比较可以使新发肾功能损害降低15%。正因如此，许多临床医生无法消除对利尿剂使用的疑虑，认为只要使用利尿剂就难以避免代谢紊乱、糖尿病、糖耐量减低患者不宜使用利尿剂，以及不同类型、剂量的噻嗪类利尿剂在降压和副作用之间无差异。 多年以来，由ARB/ACEI与HCTZ所组成的治疗方案为最常用的降压联合方案，然而晚近揭晓的ACCOMPLISH研究却发现，由贝那普利与氨氯地平所组成的联合治疗方案在改善预后方面均显著优于
40、由贝那普利与HCTZ所组成的联合方案。 但是，噻嗪类利尿剂不能一概而论。噻嗪类药物中的类效应概念，在缺乏比较性研究的情况下被传播；噻嗪类可以互换的概念，被大量含小剂量HTCZ的固定剂量复合制剂强化。尽管也是噻嗪类利尿剂，氯噻酮的化学结构以及同等剂量下的作用效果和药物持续时间要优于氢氯噻嗪（Carter et al， Hypertension. 2004;43:4-9）。吲达帕胺缓释片降低SBP和DBP的谷峰比值分别为89%和85%，氢氯噻嗪的谷峰比值仅为40%和31%。在国内的两项研究中，吲达帕胺缓释片的平滑指数显著高于氢氯噻嗪。这表明吲达帕胺缓释片的降压疗效更长效平稳。因此，对于ACCOMP
41、LISH研究不利于ACEI联合HCTZ结果的另外一种解释，就是该研究“选择了错误的利尿剂”。 尽管噻嗪利尿剂长期应用导致新发糖尿病的风险增加，但在多数高血压临床试验中的主要终点事件与对照组比较并无明显差异。实际上，噻嗪类利尿剂具有丰富的降低心、脑血管病硬终点事件的循证医学证据。ALLHAT试验延长十年的新数据显示，虽然应用氯噻酮治疗时可能增加低血钾、血脂异常和胰岛素抵抗发生率，但这些不良反应并未对主要终点事件发生率造成影响。而ALLHAT 试验五年随访结果表明，一项老年高血压的系统回顾性研究结果表明，4 595例患者以利尿剂作为初始用药，单药血压控制率达66%，相反2 040例患者接受阻断剂治
42、疗，血压控制率不足1/3 。2008年ACC年会公布的HYVET研究证实，以吲达帕胺缓释片为基础治疗，必要时联合培哚普利，与安慰剂组相比，治疗组全因死亡率显著降低21%（P=0.019），卒中发生率降低30%（P=0.055），致死性卒中降低39%（P=0.046），心力衰竭发生率显著降低64%（P0.0001），对减少患者的全因死亡有明显益处。循证医学证据表明，在糖尿病患者中应用噻嗪类利尿剂能够有效控制血压，改善预后。早期发表的SHEP研究就表明，应用氯噻酮能使糖尿病患者的心血管事件发生率显著减少。ADVANCE研究证实了在应用糖尿病标准治疗的基础上，吲达帕胺与培哚普利联合应用进一步显著降低
43、糖尿病患者的全因死亡率（降低14%，P=0.025）和心血管死亡（降低18%，P=0.027）。因此有观点认为降压治疗过程中新发的糖尿病与自发的糖尿病不能相提并论。最新出版的欧洲高血压指南修改意见（Journal of Hypertension 2009， 27:21212158）也客观地反映了这一事实。人们不应忘记，噻嗪利尿剂降压带来的益处，要远胜于其所引起的不良代谢的影响。 如何趋利避害，合理使用利尿剂，成为临床医生共同关注的问题。应对噻嗪类利尿剂代谢不良反应的基本策略，目前认为有以下几个方面：补充钾盐或联用保钾利尿剂。血浆钾水平应在开始噻嗪类单药治疗前进行测定。如果基线水平3.8 mmo
44、l/L，则可考虑使用保钾制剂。使用低剂量噻嗪类利尿剂。例如使用HCTZ或氯噻酮12.5 to25 mg /天 时可以降至5 % 10%。使用长效（缓释）制剂更有利于减少低血钾发生。例如吲达帕胺缓释片（纳催离缓释片）的低钾血症发生率较普通剂型显著降低。HYVET研究发现吲达帕胺缓释片1.5 mg（培哚普利）与安慰剂组相比，血钾水平改变无显著差异（P=0.09）。 与RAAS阻滞剂联合治疗。在ACCOMPLISH研究中，贝那普利与HCTZ联合组的低血钾发生率仅为0.3%。 总之利尿剂是降压治疗不可缺少的重要组成部分，在无强适应征高血压的起始和维持治疗、优化治疗（对于盐敏感性、糖尿病、老年人群高血压
45、）、和联合治疗方案、顽固性高血压治疗中发挥重要作用。噻嗪类利尿剂在我国高血压人群的治疗中有着十分重要的地位，但与提高降压达标率的要求相差甚远。相信只要合理使用利尿剂，就能够趋利避害，造福于广大高血压患者。焦点大家谈：受体阻滞剂在高血压治疗中的地位 随着高血压治疗策略的演进，优化联合降压方案正在兴起。一些新的循证临床实践结果的公布，尤其是2005年9月ASCOT-BPLA(盎格鲁斯堪的那维亚心脏终点事件试验的降压部分)研究结果的公布，引发了人们对以往传统降压药物疗效的反思和重新评价。 以瑞典学者Lindholm等的一项荟萃分析结论和随后出台的英国成人高血压指南2006年更新版为代表的一些观点，一
46、时成为学术界争论的焦点。 Lindholm等的荟萃分析结果显示:受体阻滞剂与其他新型降压药物相比脑卒中增加了16 其中阿替洛尔组增加达26而且用药者发生2型糖尿病的危险也有所增加在冠心病的一级预防方面也无优势(尤其是与利尿剂联用时)。受体阻滞剂组的全因死亡率虽未达到统计学意义，但也有增高趋势。由此，作者明确提出“应该结束受体阻滞剂作为治疗高血压病一线药物的时代了”。 英国新指南要求“不再将受体阻滞剂用作高血压的常规初始治疗用药”，虽未完全排斥用受体阻滞剂，但同时却规定“不主张将受体阻滞剂作为二线或三线降压联合用药”。 笔者认为： 1、评价一个（一类）药物的治疗地位，主要取决于该药物的疗效和安全性。从受体阻滞剂抑制肾素释放、拮抗交感活性的药理机制以及数十年用于降压的临床实践来看，即使这一类药物中的个别药物被证明存在明显不足，可以淘汰出局外，不应该也不可能让这类药物完全退出高血压治疗的舞台。在一些新型降压药物问世前，受体阻滞剂曾经显示了降压的疗效和临床应用的安全性，并为许多大规模临床试验所证实（证据水平A级）。1984年JNC3首次将其推荐为降压的一线药物，至今仍被欧美、中国的高血压指南所肯定。2004年ESC和2006年中国关于受体阻滞剂的专家共识中也再次充分肯定了这一类药物对心血管疾病（当然包括高血压病在内）一级和二级预防的重要意义