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1、内分泌系统药物 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望Introductionn n内分泌系统是人体内神经系统以外的另一个重要的机内分泌系统是人体内神经系统以外的另一个重要的机内分泌系统是人体内神经系统以外的另一个重要的机内分泌系统是人体内神经系统以外的另一个重要的机能调节系统。人体内分泌系统包括垂体、甲状腺、甲能调节系统。人体内分泌系统包括垂体、甲状腺、甲能调节系统。人体内分泌系统包括垂体、甲状腺、甲能调节系统。人体内分泌系统包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、
2、胸腺、肾上腺、松果体等内分泌腺，还包括状旁腺、胸腺、肾上腺、松果体等内分泌腺，还包括状旁腺、胸腺、肾上腺、松果体等内分泌腺，还包括状旁腺、胸腺、肾上腺、松果体等内分泌腺，还包括一些分散在其它器官组织中的散在的内分泌细胞团块，一些分散在其它器官组织中的散在的内分泌细胞团块，一些分散在其它器官组织中的散在的内分泌细胞团块，一些分散在其它器官组织中的散在的内分泌细胞团块，如消化道粘膜中分散存在的内分泌细胞（胰岛是属于如消化道粘膜中分散存在的内分泌细胞（胰岛是属于如消化道粘膜中分散存在的内分泌细胞（胰岛是属于如消化道粘膜中分散存在的内分泌细胞（胰岛是属于内分泌腺还是分散的内分泌组织，看法尚不完全统一）
3、内分泌腺还是分散的内分泌组织，看法尚不完全统一）内分泌腺还是分散的内分泌组织，看法尚不完全统一）内分泌腺还是分散的内分泌组织，看法尚不完全统一）。内分泌系统与神经系统密切配合，共同调节机体的。内分泌系统与神经系统密切配合，共同调节机体的。内分泌系统与神经系统密切配合，共同调节机体的。内分泌系统与神经系统密切配合，共同调节机体的新陈代谢、生长发育和对环境的适应。新陈代谢、生长发育和对环境的适应。新陈代谢、生长发育和对环境的适应。新陈代谢、生长发育和对环境的适应。神经系统靠神经系统靠神经系统靠神经系统靠神经传导，其特点是快速、灵敏；内分泌系统靠激素神经传导，其特点是快速、灵敏；内分泌系统靠激素神经
4、传导，其特点是快速、灵敏；内分泌系统靠激素神经传导，其特点是快速、灵敏；内分泌系统靠激素通过体液调节方式起作用，其特点是作用广泛、持久。通过体液调节方式起作用，其特点是作用广泛、持久。通过体液调节方式起作用，其特点是作用广泛、持久。通过体液调节方式起作用，其特点是作用广泛、持久。因此，有人曾把神经系统比做人体的有线通讯网络，因此，有人曾把神经系统比做人体的有线通讯网络，因此，有人曾把神经系统比做人体的有线通讯网络，因此，有人曾把神经系统比做人体的有线通讯网络，而把内分泌系统比做人体的无线通讯系统。而把内分泌系统比做人体的无线通讯系统。而把内分泌系统比做人体的无线通讯系统。而把内分泌系统比做人体
5、的无线通讯系统。Introduction 由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质学信使物质学信使物质学信使物质 天然激素是人体内源性活性物质天然激素是人体内源性活性物质天然激素是人体内源性活性物质天然激素是人体内源性活性物质,体内含量很小体内含量很小体内含量很小体内含量很小 分泌过程由神经分泌过程由神经分泌过程由神经分泌过程由神经内分泌双重调节内分泌双重调节内分泌双重调节内分泌双重调节 作用于特定的器官或组织作用于特定的器官或组织作用于特定
6、的器官或组织作用于特定的器官或组织,起到特定的生理活性作用起到特定的生理活性作用起到特定的生理活性作用起到特定的生理活性作用 激素药物用于因内分泌失调引起的疾病激素药物用于因内分泌失调引起的疾病激素药物用于因内分泌失调引起的疾病激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰岛素、如胰岛素、如胰岛素、如胰岛素、性激素、肾上腺皮质激素等性激素、肾上腺皮质激素等性激素、肾上腺皮质激素等性激素、肾上腺皮质激素等第一节第一节 性激素类性激素类n n性激素又称性激素又称性激素又称性激素又称甾体激素甾体激素甾体激素甾体激素，是一类四环脂烃化合物，具，是一类四环脂烃化合物，具，是一类四环脂烃化合物，具，是一类四环脂
7、烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核有环戊烷多氢菲母核有环戊烷多氢菲母核有环戊烷多氢菲母核 按其药理作用按其药理作用按其药理作用按其药理作用n n性激素性激素性激素性激素n n肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 从化学角度从化学角度从化学角度从化学角度n n雌甾烷类雌甾烷类雌甾烷类雌甾烷类n n雄甾烷类雄甾烷类雄甾烷类雄甾烷类n n孕甾烷类孕甾烷类孕甾烷类孕甾烷类 甾体激素基本结构甾体激素基本结构 环戊烷并多氢菲环的环戊烷并多氢菲环的四环结构，四环结构，C5、8、9、10、13、14为手性为手性C原子原子 取代基在平面下方为取代基在平面下方为，用虚线表示，在上方为，用虚线表示，
8、在上方为，用实线表示，用实线表示，本节中本节中介绍的介绍的甾体激素甾体激素药物都是药物都是反反-反反-反式反式构型的化合物构型的化合物 孕孕 激激 素素 雌性激素雌性激素 雄性激素雄性激素 雌二醇雌二醇睾酮睾酮黄体酮黄体酮一、一、雌激素雌激素及及抗雌激素抗雌激素n n雌激素受体（雌激素受体（雌激素受体（雌激素受体（Estrogen ReceptorEstrogen Receptor，ERER）是最早发）是最早发）是最早发）是最早发现的甾体激素受体，对它的研究十分透彻。雌激现的甾体激素受体，对它的研究十分透彻。雌激现的甾体激素受体，对它的研究十分透彻。雌激现的甾体激素受体，对它的研究十分透彻。雌
9、激素进入靶细胞与受体结合的模式有几种，而这里素进入靶细胞与受体结合的模式有几种，而这里素进入靶细胞与受体结合的模式有几种，而这里素进入靶细胞与受体结合的模式有几种，而这里介绍的一种模式是介绍的一种模式是介绍的一种模式是介绍的一种模式是EstradiolEstradiol进入靶细胞后，与胞进入靶细胞后，与胞进入靶细胞后，与胞进入靶细胞后，与胞浆中的浆中的浆中的浆中的4s4s型型型型ERER结合，成为结合，成为结合，成为结合，成为E-4sE-4s型型型型ERER复合物，在适复合物，在适复合物，在适复合物，在适当条件下（如一定温度下）当条件下（如一定温度下）当条件下（如一定温度下）当条件下（如一定温
10、度下）E-4sE-4s型型型型ERER蛋白复合物蛋白复合物蛋白复合物蛋白复合物改型为改型为改型为改型为E-5s-ERE-5s-ER复合物，此复合物对核的亲和力增复合物，此复合物对核的亲和力增复合物，此复合物对核的亲和力增复合物，此复合物对核的亲和力增加，进入核后与加，进入核后与加，进入核后与加，进入核后与DNADNA上特定的核苷酸序列相互作上特定的核苷酸序列相互作上特定的核苷酸序列相互作上特定的核苷酸序列相互作用，诱导用，诱导用，诱导用，诱导mRNAmRNA的合成，的合成，的合成，的合成，mRNAmRNA再进一步诱导特再进一步诱导特再进一步诱导特再进一步诱导特异蛋白的合成，这种特异蛋白产生各种
11、各样的生异蛋白的合成，这种特异蛋白产生各种各样的生异蛋白的合成，这种特异蛋白产生各种各样的生异蛋白的合成，这种特异蛋白产生各种各样的生理活性理活性理活性理活性雌激素进入靶细胞与受体结合的模式雌激素进入靶细胞与受体结合的模式（一）、（一）、雌二醇雌二醇estradiol 雌甾雌甾雌甾雌甾-1,3,5-1,3,5（1010）-三烯三烯三烯三烯-3,17-3,17-二醇二醇二醇二醇结构特点：结构特点：C19-去甲基，去甲基，A环环为芳香环，为芳香环，C3-OH，C17-OH 结构特征结构特征n nEstradiolEstradiol是以雌烷为母环的化合物，是以雌烷为母环的化合物，是以雌烷为母环的化合
12、物，是以雌烷为母环的化合物，A A环以芳香环以芳香环以芳香环以芳香环为其结构特征，因而甾体环为其结构特征，因而甾体环为其结构特征，因而甾体环为其结构特征，因而甾体C-10C-10上无甲基取代，上无甲基取代，上无甲基取代，上无甲基取代，C-3C-3的酚羟基具有弱酸性与的酚羟基具有弱酸性与的酚羟基具有弱酸性与的酚羟基具有弱酸性与C-17C-17的的的的b b羟基保持同平羟基保持同平羟基保持同平羟基保持同平面及面及面及面及0.855nm0.855nm的距离。的距离。的距离。的距离。EstradiolEstradiol成酯或成醚后活成酯或成醚后活成酯或成醚后活成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢重新成为
13、羟基后再起作用性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用结构修饰结构修饰炔雌醇炔雌醇炔雌醚炔雌醚炔化和醚化（可以口服）炔化和醚化（可以口服）戊酸雌二醇戊酸雌二醇酯化酯化(成为前药，长效）成为前药，长效）（二）、（二）、炔雌醇炔雌醇 ethinyl estradioln n3-羟基羟基-19-去甲去甲-17-孕甾孕甾-1，3，5（10）-三三烯烯-20-炔炔-17-醇醇理化性质理化性质及及应用应用n nethinyl estradiol 含有含有Ar-OH RCC+AgNO3RCC-Agn n本品位第一个口服甾体
14、雌激素，活性是雌本品位第一个口服甾体雌激素，活性是雌二醇二醇7-8倍，己烯雌酚的倍，己烯雌酚的20倍。倍。n n与孕激素合用，抑制排卵，可避孕。与孕激素合用，抑制排卵，可避孕。n n临床上用于治疗月经紊乱，功能性子宫出临床上用于治疗月经紊乱，功能性子宫出血，绝经期综合症等。血，绝经期综合症等。n n长期使用不良反应较多，增加并发性乳腺长期使用不良反应较多，增加并发性乳腺癌和子宫内膜癌的危险。癌和子宫内膜癌的危险。（三）、（三）、己烯雌酚己烯雌酚 diethylstilbestrol结构特点结构特点：二苯乙烯类，反式分子大小、电：二苯乙烯类，反式分子大小、电性等立体结构与雌二醇相似，可与受体结合
15、，性等立体结构与雌二醇相似，可与受体结合，而顺式或己烷雌酚活性而顺式或己烷雌酚活性小小（E E）-4-4，4-4-（1 1，2 2二乙基二乙基-1-1，2-2-亚乙烯基）双苯酚亚乙烯基）双苯酚临床应用临床应用n ndiethylstilbestrol的两个酚羟基是活性官能基，用的两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍于制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍生物是生物是己烯雌酚丙酸酯己烯雌酚丙酸酯（Diethylstilbestrol Dipropionate）及）及己烯雌酚磷酸酯己烯雌酚磷酸酯（Diethylstilbestrol Diphosphorte）和它
16、的钠盐。）和它的钠盐。前者作为前者作为长效油剂长效油剂使用。后者主要用于使用。后者主要用于前列腺癌，前列腺癌，考虑到癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进考虑到癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol，提高药物的选择性。钠盐可，提高药物的选择性。钠盐可制成静脉注射剂。制成静脉注射剂。（四）、（四）、枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬 tamoxifen Citrate n n（Z Z）-N,NN,N-二甲基二甲基二甲基二甲基-2-4-(1,2-2-4-(1,2-二苯基二苯基二苯基二苯基-1-
17、1-丁烯基丁烯基丁烯基丁烯基)苯氧苯氧苯氧苯氧基基基基-乙胺枸橼酸盐乙胺枸橼酸盐乙胺枸橼酸盐乙胺枸橼酸盐结构特征结构特征n nTamoxifen为三苯乙烯类化合物，以己烯雌酚为三苯乙烯类化合物，以己烯雌酚类雌激素为先导物发展出来的抗雌激素药物。类雌激素为先导物发展出来的抗雌激素药物。分子中具有分子中具有二苯乙烯二苯乙烯的基本结构，其中双键的基本结构，其中双键一端碳上增加一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基二甲氨基乙氧苯基，此取代基，此取代基是很多药物中的结构基元。按几何异构化学是很多药物中的结构基元。按几何异构化学命名原则，由于命名原则，由于C-1上取代苯基立体排列序数上取代苯基立体排列序数大于苯，而
18、在大于苯，而在C-2中苯基的序数又大于乙基，中苯基的序数又大于乙基，故药用品为顺式几何异构体，反式异构体的故药用品为顺式几何异构体，反式异构体的活性小于顺式活性小于顺式tamoxifentamoxifen代谢物代谢物E E代谢物代谢物Y Y4-4-羟基他莫昔芬羟基他莫昔芬N-N-去甲基他莫昔芬去甲基他莫昔芬临床应用临床应用n nTamoxifenTamoxifen选择性对乳腺中雌激素受体有亲和力，选择性对乳腺中雌激素受体有亲和力，选择性对乳腺中雌激素受体有亲和力，选择性对乳腺中雌激素受体有亲和力，对雌激素受体依赖性的乳腺癌的治疗效果明显，对雌激素受体依赖性的乳腺癌的治疗效果明显，对雌激素受体依
19、赖性的乳腺癌的治疗效果明显，对雌激素受体依赖性的乳腺癌的治疗效果明显，治疗各期乳腺癌的首选药。治疗各期乳腺癌的首选药。治疗各期乳腺癌的首选药。治疗各期乳腺癌的首选药。构效关系构效关系二、雄性激素二、雄性激素和和蛋白同化激素蛋白同化激素 雄性激素促进男性性器官及副性征的发雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜抑制子宫内膜生长及卵巢生长及卵巢,垂体功能。具有蛋白同化作用，垂体功能。具有蛋白同化作用，促进蛋白质合成和骨质形成促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血刺激骨髓造血功能功能,以及蛋白质代谢以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长从而使肌肉增长,
20、体体重增加重增加（一）（一）、雄性激素、雄性激素n n作为雄性激素替补治疗药物的天然作为雄性激素替补治疗药物的天然Testosterone，进行结构修饰的目的主要为了使用方便和达，进行结构修饰的目的主要为了使用方便和达到长效。如到长效。如Testosterone除丙酸酯之外，尚有戊除丙酸酯之外，尚有戊酸酯和十一烯酸酯作为长效药物，可每周或每酸酯和十一烯酸酯作为长效药物，可每周或每月使用一次。月使用一次。Testosterone的的17-甲基衍生物口甲基衍生物口服吸收快，生物利用度好，又不易在肝内被破服吸收快，生物利用度好，又不易在肝内被破坏，口服用药。甲睾酮（坏，口服用药。甲睾酮（Methyl
21、testosterone）现已作为常用的口服雄激素的主要药物。对肝现已作为常用的口服雄激素的主要药物。对肝的毒性是其主要的副作用的毒性是其主要的副作用（二）、（二）、蛋白同化激素蛋白同化激素 n n雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对雄性激雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对雄性激雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对雄性激雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对雄性激素的化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很素的化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很素的化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很素的化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物。它们常被称微，而
22、蛋白同化活性增强的新化合物。它们常被称微，而蛋白同化活性增强的新化合物。它们常被称微，而蛋白同化活性增强的新化合物。它们常被称作蛋白同化激素，对雄性激素的化学结构修饰的主作蛋白同化激素，对雄性激素的化学结构修饰的主作蛋白同化激素，对雄性激素的化学结构修饰的主作蛋白同化激素，对雄性激素的化学结构修饰的主要目的就是为了获得蛋白同化激素。雄性活性是蛋要目的就是为了获得蛋白同化激素。雄性活性是蛋要目的就是为了获得蛋白同化激素。雄性活性是蛋要目的就是为了获得蛋白同化激素。雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用白同化激素的主要副作用白同化激素的主要副作用白同化激素的主要副作用n n如如如如1919去甲基去甲基
23、去甲基去甲基n nA A环取代环取代环取代环取代n nA A环骈环等修饰环骈环等修饰环骈环等修饰环骈环等修饰n n 未能得到无雄性活性的药物未能得到无雄性活性的药物未能得到无雄性活性的药物未能得到无雄性活性的药物苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙 nandrolone phenylpropionate17-羟基雌甾羟基雌甾-4-烯烯-3-酮酮-3-苯丙酸酯苯丙酸酯三、三、孕激素孕激素及及抗孕激素抗孕激素n n天然孕激素天然孕激素天然孕激素天然孕激素ProgesteroneProgesterone及及及及17-17-HydroxyProgesteroneProgesteronen n孕激素与雌激素共同维持女性
24、生殖周期及女性生理特征。孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用在目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用在目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用在目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，减少副作用（乳腺癌和子宫内膜癌）雌激素替补治疗中，减少副作用（乳腺癌和子宫内膜癌）雌激素替补治疗中，减少副作用（乳腺癌和子宫内膜癌）雌激素替补治疗中，减少副作用（乳腺癌和子宫内膜癌）。炔诺酮炔诺酮 norethist
25、erone米非司酮米非司酮 mifepristonen1982年法国年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮公司推出米非司酮（mifepristone）作为抗早孕药物）作为抗早孕药物n促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展n甾体药物研究历史上的一个里程碑甾体药物研究历史上的一个里程碑mifepristone临床应用临床应用n n独特的药代动力学性质独特的药代动力学性质独特的药代动力学性质独特的药代动力学性质n n有较长的消除半衰期平均为有较长的消除半衰期平均为有较长的消除半衰期平均为有较长的消除半衰期平均为18hr18hrn n血药峰值与剂量无明显关系
26、血药峰值与剂量无明显关系血药峰值与剂量无明显关系血药峰值与剂量无明显关系n nMifepristoneMifepristone研制成功使药物替代手术终止妊娠成为现研制成功使药物替代手术终止妊娠成为现研制成功使药物替代手术终止妊娠成为现研制成功使药物替代手术终止妊娠成为现实。实。实。实。n n妊娠早期使用可诱发流产（妊娠早期使用可诱发流产（妊娠早期使用可诱发流产（妊娠早期使用可诱发流产（4949天）天）天）天）n n抗早孕时与前列腺素类药合用抗早孕时与前列腺素类药合用抗早孕时与前列腺素类药合用抗早孕时与前列腺素类药合用 如口服如口服如口服如口服200mg200mg后再口服后再口服后再口服后再口服
27、mgmg 对早孕妇女可获得对早孕妇女可获得对早孕妇女可获得对早孕妇女可获得90%95%90%95%的完全流产率的完全流产率的完全流产率的完全流产率n n服用本品一周内，避免服用阿司匹林和其他非甾体抗服用本品一周内，避免服用阿司匹林和其他非甾体抗服用本品一周内，避免服用阿司匹林和其他非甾体抗服用本品一周内，避免服用阿司匹林和其他非甾体抗炎药炎药炎药炎药summaryn n雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素雌二醇雌二醇、炔雌醇炔雌醇、己烯雌酚己烯雌酚、他莫昔芬他莫昔芬n n雄激素和蛋白同化激素雄激素和蛋白同化激素苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙n n孕激素及抗孕激素孕激素及抗孕激素炔诺酮炔诺酮和和米非司酮米非司酮第二节第二节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素