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1、化学治疗药物 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望化学疗法（化疗）化学疗法（化疗）n用用化学药物化学药物抑制或杀灭机体抑制或杀灭机体内的内的病原微生物病原微生物、寄生虫寄生虫及及恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞n消除或缓解由它们消除或缓解由它们所致的疾所致的疾病病的治疗。的治疗。化疗药物化疗药物n抗菌药抗菌药n抗病毒药抗病毒药n抗寄生虫药抗寄生虫药n抗癌药抗癌药抗菌药抗菌药n对病原菌具有对病原菌具有杀灭杀灭或或抑制抑制其其生长繁殖生长繁殖作用作用前者称前者称杀菌
2、药杀菌药，后者称，后者称抑菌药抑菌药n主要用于对病原菌所致的主要用于对病原菌所致的感感染性疾病染性疾病的治疗的治疗 用化疗药物治疗过程中，用化疗药物治疗过程中，存在着存在着机体机体、病原微生物病原微生物、药物药物三者之间的相互作用三者之间的相互作用合理应用抗菌药合理应用抗菌药n发挥抗菌作用发挥抗菌作用n调动机体的调动机体的抗菌能力抗菌能力n避免和减少药物对机体的避免和减少药物对机体的不良反应不良反应及及耐药性耐药性的产生的产生理想的抗菌药理想的抗菌药n对病菌对病菌高度的选择性高度的选择性n细菌对其细菌对其不易产生耐药性不易产生耐药性n对机体对机体毒副作用小毒副作用小n药动学药动学条件优良条件优
3、良n性状稳定性状稳定n使用方便，价格低廉使用方便，价格低廉抗菌谱抗菌谱n药物抑制或杀灭病原微生物的范药物抑制或杀灭病原微生物的范围围窄谱抗菌药窄谱抗菌药：如异烟肼：如异烟肼广谱抗菌药广谱抗菌药：四环素、氯霉素等：四环素、氯霉素等抗菌活性抗菌活性n药物抑制或杀灭病原微生物的能药物抑制或杀灭病原微生物的能力力n体外抗菌实验体外抗菌实验最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）化疗指数化疗指数n化学药物的评价常以化学药物的评价常以半数致死剂量半数致死剂量(LD50)与病原体感染与病原体感染动物半数有效治疗剂量动物半数有效治疗剂量(ED50)之比之比5%致死量致死量(LD
4、5)与与95%有效量有效量(ED95)之比来表示之比来表示这一比例关系称这一比例关系称化疗指数化疗指数化疗指数化疗指数n化疗指数（化疗指数（.）=LD50/ED50或或LD5/ED95n较大剂量仍无毒，较小剂量即有较大剂量仍无毒，较小剂量即有效效n化疗指数化疗指数越大越大，表明药物治疗，表明药物治疗效效果越好果越好，对机体，对机体毒性越小毒性越小，临床，临床应用越高应用越高抗菌药的作用原理抗菌药的作用原理n干扰病菌的干扰病菌的生化代谢生化代谢过程过程n影响其影响其结构和功能结构和功能n致使其失去生长繁殖的能力致使其失去生长繁殖的能力n抑菌或杀菌抑菌或杀菌（一）阻碍细菌细胞壁的（一）阻碍细菌细胞
5、壁的合成合成细菌细胞的结构特点：细菌细胞的结构特点：n胞浆膜外有一坚韧而有弹性的胞浆膜外有一坚韧而有弹性的细细胞壁胞壁（胞壁粘肽胞壁粘肽）n粘肽的生物合成分粘肽的生物合成分胞浆内胞浆内、胞浆胞浆膜膜、胞浆外胞浆外细胞壁作用细胞壁作用n维持细菌维持细菌正常形态正常形态和和物质交换物质交换功功能能n保持菌体内的保持菌体内的高渗压高渗压，使细菌不，使细菌不受外环境渗透压变化的影响受外环境渗透压变化的影响阻碍细菌细胞壁的合成阻碍细菌细胞壁的合成n在在胞浆内胞浆内抑制粘肽前体物质抑制粘肽前体物质核苷核苷的形成的形成磷霉素、环丝氨酸磷霉素、环丝氨酸n胞浆膜胞浆膜线形多糖肽链线形多糖肽链的形成的形成万古霉素
6、、杆菌肽万古霉素、杆菌肽n抑制抑制细胞膜外细胞膜外线形多糖肽链线形多糖肽链的交的交叉联结，以最后形成粘肽叉联结，以最后形成粘肽-内酰胺类内酰胺类阻碍细菌细胞壁的合成阻碍细菌细胞壁的合成n细菌细胞壁缺损细菌细胞壁缺损而受菌体内而受菌体内高渗透压高渗透压，水分水分的不的不断渗入断渗入使细菌使细菌膨胀膨胀、变形变形、破裂溶解而破裂溶解而死亡死亡（二）影响胞浆膜的通透（二）影响胞浆膜的通透性性胞浆膜功能胞浆膜功能n类脂质和蛋白质分子构成的类脂质和蛋白质分子构成的半透半透膜膜n具有具有渗透屏障渗透屏障及及运输物质运输物质的功能的功能n进行进行物质交换物质交换合成粘肽，脂多糖合成粘肽，脂多糖n保护菌体所含
7、物质保护菌体所含物质不外漏不外漏影响胞浆膜的通透性影响胞浆膜的通透性n与胞浆膜中与胞浆膜中磷脂磷脂结合结合多粘酶素多粘酶素n与与真菌真菌胞浆膜中胞浆膜中固醇类物质固醇类物质结合结合制霉菌素、两性霉素制霉菌素、两性霉素Bn通透性通透性增加，致菌体内氨基酸、增加，致菌体内氨基酸、嘌呤、戊糖、蛋白质等生命重要嘌呤、戊糖、蛋白质等生命重要成分成分外漏外漏而死而死（三）抑制菌体蛋白质的（三）抑制菌体蛋白质的合成合成蛋白质合成蛋白质合成n细菌蛋白质合成与哺乳动物基本细菌蛋白质合成与哺乳动物基本相似相似n细菌细菌核蛋白体核蛋白体为为70S（30S、50S亚基），哺乳动物为亚基），哺乳动物为80Sn抗菌药抗菌
8、药对菌体的核蛋白体对菌体的核蛋白体高度选高度选择性择性抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成n对蛋白质合成的对蛋白质合成的三个阶段三个阶段均有影响均有影响氨基甙类氨基甙类n与核蛋白体与核蛋白体30S亚基结合，亚基结合，阻止氨基阻止氨基酰酰t-RNA进入进入30S亚基亚基A位位四环素类四环素类n与核蛋白体与核蛋白体50S亚基结合，使亚基结合，使肽链的肽链的形成和延伸形成和延伸受阻受阻大环内酯类、氯霉素、林可霉素大环内酯类、氯霉素、林可霉素（四）影响核酸的代谢（四）影响核酸的代谢影响叶酸的代谢影响叶酸的代谢n抑制抑制二氢叶酸合成酶与还原酶二氢叶酸合成酶与还原酶，防碍叶酸的代谢防碍叶酸的代谢磺胺类、甲氧苄
9、氨嘧啶磺胺类、甲氧苄氨嘧啶n叶酸是叶酸是核酸合成核酸合成前体，由叶酸缺前体，由叶酸缺乏导致核酸合成受阻，从而抑菌乏导致核酸合成受阻，从而抑菌抑制抑制DNA的合成的合成：n抑制抑制DNA回旋酶回旋酶，使，使DNA复制复制受阻，导致受阻，导致DNA降解及细菌死亡降解及细菌死亡喹诺酮类喹诺酮类阻碍阻碍RNA的合成的合成：n抑制抑制RNA多聚酶多聚酶，从而阻断，从而阻断mRNA的合成的合成利福霉素类利福霉素类细菌对抗菌药物的耐药性细菌对抗菌药物的耐药性（抗药性）（抗药性）天然耐药性天然耐药性n如如绿脓杆菌绿脓杆菌对多数抗菌药不敏感对多数抗菌药不敏感获得性耐药性：获得性耐药性：n细菌与药物长期接触而产生
10、了结构、细菌与药物长期接触而产生了结构、生理、生化的改变，生理、生化的改变，形成抗药性的形成抗药性的变异菌株变异菌株对药物对药物敏感性下降敏感性下降，甚至消失，造成，甚至消失，造成抗菌药疗效降低或无效抗菌药疗效降低或无效可通过染色体或质粒而可通过染色体或质粒而传代传代，转移，转移，传播和扩散传播和扩散耐药性产生机理耐药性产生机理1、产生灭活酶、产生灭活酶n水解酶：水解酶：-内酰胺酶内酰胺酶使使青霉素类青霉素类和和头孢头孢菌素类菌素类的的-内酰胺环水解而灭内酰胺环水解而灭活活1、产生灭活酶、产生灭活酶n钝化酶（合成酶）：钝化酶（合成酶）：氨基甙类氨基甙类耐药的耐药的G-杆菌杆菌产生此种酶产生此种
11、酶用于氨基甙类用于氨基甙类-NH2上的上的乙酰转移乙酰转移酶酶，使其，使其乙酰化乙酰化失效失效作用于作用于-OH上的上的磷酸转移酶磷酸转移酶及及核核苷转移酶苷转移酶，使其，使其磷酸化磷酸化及及腺苷化腺苷化失效失效2、菌体原始靶位结构的、菌体原始靶位结构的改变改变n氨基甙类氨基甙类30S亚基亚基的蛋白质构象的蛋白质构象变化，而耐药变化，而耐药n利福平利福平RNA多聚酶的多聚酶的-亚基变亚基变化化3、胞浆膜通透性的改变、胞浆膜通透性的改变nG-杆菌杆菌对对青霉素青霉素固有耐药性固有耐药性n对对四环素四环素、氨基甙类氨基甙类摄取减少而摄取减少而造成抗菌作用下降造成抗菌作用下降4、代谢途径改变、代谢途
12、径改变n金霉素金霉素多次接触多次接触磺胺磺胺后，自身对后，自身对氨基苯甲酸氨基苯甲酸（PABA）的产量增的产量增加，可耐药加，可耐药抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用n严格按照适应症选用药物严格按照适应症选用药物抗菌谱与适应症抗菌谱与适应症肝、肾功能，感染部位等肝、肾功能，感染部位等n防止滥用防止滥用防止滥用防止滥用n各种各种病毒病毒、衣原体衣原体、支原体支原体感染，感染，抗菌药通常无效抗菌药通常无效感冒、上呼吸道感染多是感冒、上呼吸道感染多是病毒性病毒性，故，故少用少用n除病情严重或疑为细菌感染外，除病情严重或疑为细菌感染外，发发烧不明烧不明不宜用抗菌药不宜用抗菌药防止滥用防止滥用n除局部用药
13、的杆菌肽，磺胺灭脓、除局部用药的杆菌肽，磺胺灭脓、磺胺嘧啶外，应尽量磺胺嘧啶外，应尽量避免局部使用避免局部使用，防止过敏及耐药性防止过敏及耐药性n剂量要适当，疗程应足够剂量要适当，疗程应足够抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用n预防用药的主要适应症预防用药的主要适应症n肝肾功能障碍者合理使用肝肾功能障碍者合理使用n抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用掌握指征掌握指征抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用n提高疗效提高疗效n延缓或减少不良反应延缓或减少不良反应n对混合感染可扩大抗菌范围对混合感染可扩大抗菌范围联合用药适应症联合用药适应症n病因未明的病因未明的严重感染严重感染n单一抗菌药不能控制的单一抗菌药不能
14、控制的混合感染混合感染及严重感染及严重感染n长期用药产生长期用药产生耐药性耐药性者者n其他其他治疗隐球菌脑膜炎，合用两性霉治疗隐球菌脑膜炎，合用两性霉素素B及氟胞嘧啶及氟胞嘧啶抗菌药根据作用性质分类抗菌药根据作用性质分类n类：繁殖期或速效杀菌剂类：繁殖期或速效杀菌剂青霉素、头孢菌素类青霉素、头孢菌素类n类：静止期杀菌剂类：静止期杀菌剂氨基甙类、多粘菌素类氨基甙类、多粘菌素类n类：速效抑菌剂类：速效抑菌剂四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素n类：慢效抑菌剂类：慢效抑菌剂磺胺类磺胺类联合用药中相互作用联合用药中相互作用n类和类和类合用获增强作用类合用获增强作用青霉素与链霉素或庆大霉素合用青霉素与链霉素或庆大霉素合用n类和类和类合用出现拮抗作用类合用出现拮抗作用青霉素与四环素及氯霉素青霉素与四环素及氯霉素速效抑菌药使细菌迅速处于静止速效抑菌药使细菌迅速处于静止态态小结小结n机体机体、病原微生物病原微生物、药物药物之间的之间的相互作用相互作用n化疗指数化疗指数n抗菌药的作用原理抗菌药的作用原理n耐药性产生机理耐药性产生机理n抗菌药的合理应用及联合应用抗菌药的合理应用及联合应用