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1、化学治疗药物化学治疗药物第一页，讲稿共一百零九页哦第九章化学治疗药第九章化学治疗药Chemotherapeutic Agents第二页，讲稿共一百零九页哦化学治疗药的分类化学治疗药的分类 n n喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药n n抗结核病药抗结核病药n n磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药n n抗真菌药物抗真菌药物n n抗病毒药抗病毒药第三页，讲稿共一百零九页哦第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents第四页，讲稿共一百零九页哦一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类 喹诺酮类药物的开发始于抗疟药物氯喹的发现，经结构喹诺酮类药
2、物的开发始于抗疟药物氯喹的发现，经结构喹诺酮类药物的开发始于抗疟药物氯喹的发现，经结构喹诺酮类药物的开发始于抗疟药物氯喹的发现，经结构改造得改造得改造得改造得7-7-氯氯氯氯-1-1-乙基乙基乙基乙基-4-4-氧代氧代氧代氧代-喹啉喹啉喹啉喹啉-3-3-羧酸具有抗菌作用，由此找到羧酸具有抗菌作用，由此找到羧酸具有抗菌作用，由此找到羧酸具有抗菌作用，由此找到萘啶酸和吡咯酸，二者抗菌谱窄、口服吸收差、半衰期短、蛋白萘啶酸和吡咯酸，二者抗菌谱窄、口服吸收差、半衰期短、蛋白萘啶酸和吡咯酸，二者抗菌谱窄、口服吸收差、半衰期短、蛋白萘啶酸和吡咯酸，二者抗菌谱窄、口服吸收差、半衰期短、蛋白结合率低，进行改造
3、得到吡哌酸。结合率低，进行改造得到吡哌酸。结合率低，进行改造得到吡哌酸。结合率低，进行改造得到吡哌酸。第五页，讲稿共一百零九页哦一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类n n第一代以萘啶酸、吡哌酸、西诺沙星为代表，第一代以萘啶酸、吡哌酸、西诺沙星为代表，第一代以萘啶酸、吡哌酸、西诺沙星为代表，第一代以萘啶酸、吡哌酸、西诺沙星为代表，2020世纪世纪世纪世纪60607070年年年年代进入临床，主要对革兰氏阴性杆菌有较强的作用，抗铜绿假代进入临床，主要对革兰氏阴性杆菌有较强的作用，抗铜绿假代进入临床，主要对革兰氏阴性杆菌有较强的作用，抗铜绿假代进入临床，主要对革兰氏阴性杆菌有较
4、强的作用，抗铜绿假单胞菌作用不强，临床主要用于治疗泌尿道感染，因不良反应单胞菌作用不强，临床主要用于治疗泌尿道感染，因不良反应单胞菌作用不强，临床主要用于治疗泌尿道感染，因不良反应单胞菌作用不强，临床主要用于治疗泌尿道感染，因不良反应严重已经停用。严重已经停用。严重已经停用。严重已经停用。第六页，讲稿共一百零九页哦一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类n n第二代喹诺酮类抗菌药物包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、第二代喹诺酮类抗菌药物包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、第二代喹诺酮类抗菌药物包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、第二代喹诺酮类抗菌药物包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙
5、沙星、培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和芦氟培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和芦氟培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和芦氟培氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和芦氟沙星。不仅对革兰氏阴性杆菌有效，而且对革兰氏阳性球菌也有沙星。不仅对革兰氏阴性杆菌有效，而且对革兰氏阳性球菌也有沙星。不仅对革兰氏阴性杆菌有效，而且对革兰氏阳性球菌也有沙星。不仅对革兰氏阴性杆菌有效，而且对革兰氏阳性球菌也有抗菌活性，体内分布广泛，在大多数组织内有良好的渗透性，除抗菌活性，体内分布广泛，在大多数组织内有良好的渗透性，除抗菌活性，体内分布广泛，在大多数组
6、织内有良好的渗透性，除抗菌活性，体内分布广泛，在大多数组织内有良好的渗透性，除在脑组织和脑脊髓液外，在各种组织和体液中均具有良好的分布，在脑组织和脑脊髓液外，在各种组织和体液中均具有良好的分布，在脑组织和脑脊髓液外，在各种组织和体液中均具有良好的分布，在脑组织和脑脊髓液外，在各种组织和体液中均具有良好的分布，因此应用范围随之扩大，适用于呼吸道、泌尿道、胆道、皮肤软因此应用范围随之扩大，适用于呼吸道、泌尿道、胆道、皮肤软因此应用范围随之扩大，适用于呼吸道、泌尿道、胆道、皮肤软因此应用范围随之扩大，适用于呼吸道、泌尿道、胆道、皮肤软组织以及外科、妇科、耳鼻喉科、眼科和口腔科等感染。组织以及外科、妇
7、科、耳鼻喉科、眼科和口腔科等感染。组织以及外科、妇科、耳鼻喉科、眼科和口腔科等感染。组织以及外科、妇科、耳鼻喉科、眼科和口腔科等感染。第七页，讲稿共一百零九页哦一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类第八页，讲稿共一百零九页哦一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类n n第三代喹诺酮类抗菌药包括那氟沙星、司帕沙星、托氟沙星、格帕第三代喹诺酮类抗菌药包括那氟沙星、司帕沙星、托氟沙星、格帕第三代喹诺酮类抗菌药包括那氟沙星、司帕沙星、托氟沙星、格帕第三代喹诺酮类抗菌药包括那氟沙星、司帕沙星、托氟沙星、格帕沙星、加替沙星、帕珠沙星、伊洛沙星和阿拉曲沙星，保持了第
8、二沙星、加替沙星、帕珠沙星、伊洛沙星和阿拉曲沙星，保持了第二沙星、加替沙星、帕珠沙星、伊洛沙星和阿拉曲沙星，保持了第二沙星、加替沙星、帕珠沙星、伊洛沙星和阿拉曲沙星，保持了第二代药物的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩代药物的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩代药物的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩代药物的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩大了抗菌谱和抗菌活性，包括细胞内繁殖的病原体（结核分支杆菌、大了抗菌谱和抗菌活性，包括细胞内繁殖的病原体（结核分支杆菌、大了抗菌谱和抗菌活性，包括细胞内繁殖的病原体（结核分支杆菌、大了抗菌谱和
9、抗菌活性，包括细胞内繁殖的病原体（结核分支杆菌、衣原体和支原体等），并且对革兰氏阳性厌氧菌的作用优于环丙沙衣原体和支原体等），并且对革兰氏阳性厌氧菌的作用优于环丙沙衣原体和支原体等），并且对革兰氏阳性厌氧菌的作用优于环丙沙衣原体和支原体等），并且对革兰氏阳性厌氧菌的作用优于环丙沙星。星。星。星。第九页，讲稿共一百零九页哦第十页，讲稿共一百零九页哦一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类一、喹诺酮类抗菌药的发展、分类n n第四代喹诺酮类抗菌药包括曲伐沙星、莫喜沙星、克林沙星和第四代喹诺酮类抗菌药包括曲伐沙星、莫喜沙星、克林沙星和第四代喹诺酮类抗菌药包括曲伐沙星、莫喜沙星、克林沙星和第四代喹诺酮类抗菌药包括
10、曲伐沙星、莫喜沙星、克林沙星和吉米沙星，为超广谱抗菌药，吉米沙星，为超广谱抗菌药，吉米沙星，为超广谱抗菌药，吉米沙星，为超广谱抗菌药，第十一页，讲稿共一百零九页哦喹诺酮类药物通常的毒性喹诺酮类药物通常的毒性 n n 喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中3,43,4位分别为羧基和酮羰基，极易和金位分别为羧基和酮羰基，极易和金位分别为羧基和酮羰基，极易和金位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，引起缺钙、贫血、属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，引起缺钙、贫血、属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，引起缺钙、贫血、属离子如钙、镁、铁、锌等
11、形成整合物，引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。缺锌等副作用。缺锌等副作用。缺锌等副作用。n n光毒性。光毒性。光毒性。光毒性。n n药物相互反应药物相互反应药物相互反应药物相互反应(与与与与P450)P450)。n n另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与与与与CABACABA受体结合受体结合受体结合受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。胃肠道反应和心脏毒性。胃肠道反应和心脏毒性。胃肠道反应和心脏毒性。第十二页，讲稿共一百零九页哦n n当前喹诺酮类抗菌药物的研究致力于：当前喹诺酮类抗菌药物的研究致力于
12、：当前喹诺酮类抗菌药物的研究致力于：当前喹诺酮类抗菌药物的研究致力于：1 1）增强抗链球菌等革兰氏阳性菌活性；）增强抗链球菌等革兰氏阳性菌活性；）增强抗链球菌等革兰氏阳性菌活性；）增强抗链球菌等革兰氏阳性菌活性；2 2）改善药物动力学性质，提高生物利用度；）改善药物动力学性质，提高生物利用度；）改善药物动力学性质，提高生物利用度；）改善药物动力学性质，提高生物利用度；3 3）降低光敏度和提高安全性；）降低光敏度和提高安全性；）降低光敏度和提高安全性；）降低光敏度和提高安全性；4 4）探索改善和解决耐药性问题。）探索改善和解决耐药性问题。）探索改善和解决耐药性问题。）探索改善和解决耐药性问题。第
13、十三页，讲稿共一百零九页哦二、作用机理二、作用机理 喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌拓扑异构酶喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌拓扑异构酶喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌拓扑异构酶喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌拓扑异构酶（DNADNA回旋酶）和拓扑回旋酶）和拓扑回旋酶）和拓扑回旋酶）和拓扑异构酶异构酶异构酶异构酶IVIV，使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌的，使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌的，使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌的，使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌的DNADNA复制、转录复制、转录复制、转录复制、转录和修复重组，使细菌无法传代而起到抗菌作用。和修复重组，使细菌无法传代而起到抗菌作用。和修复重组，使
14、细菌无法传代而起到抗菌作用。和修复重组，使细菌无法传代而起到抗菌作用。在革兰氏阴性菌中，主要抑制拓扑异构酶在革兰氏阴性菌中，主要抑制拓扑异构酶在革兰氏阴性菌中，主要抑制拓扑异构酶在革兰氏阴性菌中，主要抑制拓扑异构酶，革兰氏阳性菌中，革兰氏阳性菌中，革兰氏阳性菌中，革兰氏阳性菌中，主要抑制拓扑异构酶主要抑制拓扑异构酶主要抑制拓扑异构酶主要抑制拓扑异构酶。第十四页，讲稿共一百零九页哦三、构效关系三、构效关系n n1.1.吡啶酮酸的吡啶酮酸的吡啶酮酸的吡啶酮酸的A A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。环是抗
15、菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中其中其中其中3-3-位位位位COOHCOOH和和和和4-4-位位位位C=OC=O与与与与DNADNA螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶结合的结合的结合的结合的基团，为抗菌活性不可缺少的部分。其他取代均使抗菌活性减弱。基团，为抗菌活性不可缺少的部分。其他取代均使抗菌活性减弱。基团，为抗菌活性不可缺少的部分。其他取代均使抗菌活性减弱。基团，为抗菌活性不可缺少的部分。其他取代均使抗菌活性减弱。n n2.2.B B环可作较大改变，可以是并合的苯环环可作较大改变，可以是并合的苯环环可作较大改变，可以是并合的苯环环可作较大改变，
16、可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)(X=CH,Y=CH)、吡啶环、吡啶环、吡啶环、吡啶环(X=N,Y=CH)(X=N,Y=CH)、嘧啶环、嘧啶环、嘧啶环、嘧啶环(X=N,Y=N)(X=N,Y=N)等。等。等。等。第十五页，讲稿共一百零九页哦n n3.3.1 1位位位位N N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、乙基、正丙基、羟乙基中，以
17、乙基或与乙基体积相似的乙烯基、乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；氟乙基抗菌活性最好；氟乙基抗菌活性最好；氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1 1(或或或或2)-2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗
18、菌活性大于乙基衍生物。且其抗菌活性大于乙基衍生物。且其抗菌活性大于乙基衍生物。且其抗菌活性大于乙基衍生物。1 1位位位位N N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中，其抗菌活性与乙基相似，其中，其抗菌活性与乙基相似，其中，其抗菌活性与乙基相似，其中2 2，4-4-二氟苯基较佳，对革兰二氟苯基较佳，对革兰二氟苯基较佳，对革兰二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。氏阳性菌作用较强。氏阳性菌作用较强。氏阳性菌作用较强。第十六页，讲稿共一
19、百零九页哦n n4.4.2 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2 2位取代位取代位取代位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1 1位位位位和和和和3 3位取代基立体构象的要求所致。位取代基立体构象的要求所致。位取代基立体构象的要求所致。位取代基立体构象的要求所致。第十七页，讲稿共
20、一百零九页哦n n5.5.5 5位有氨基或甲基，使其抗革兰氏阴性菌活性增加位有氨基或甲基，使其抗革兰氏阴性菌活性增加位有氨基或甲基，使其抗革兰氏阴性菌活性增加位有氨基或甲基，使其抗革兰氏阴性菌活性增加n n6.6.6 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCNNHFClCNNH2 2HH，6 6位引入氟原子较位引入氟原子较位引入氟原子较位引入氟原子较6 6位为位为位为位为H H的类似物的抗菌活性大的类似物的抗菌活性大的类似物的抗菌活性大的类似物的抗菌活性大3030倍，这归因倍，这归
21、因倍，这归因倍，这归因于于于于6 6位氟代化物是药物与细菌位氟代化物是药物与细菌位氟代化物是药物与细菌位氟代化物是药物与细菌DNADNA回螺旋酶的亲和力增加回螺旋酶的亲和力增加回螺旋酶的亲和力增加回螺旋酶的亲和力增加217217倍，倍，倍，倍，对细菌细胞壁的穿透性增加对细菌细胞壁的穿透性增加对细菌细胞壁的穿透性增加对细菌细胞壁的穿透性增加170170倍。倍。倍。倍。第十八页，讲稿共一百零九页哦n n7.7.7 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或位引入各种取代基均可明显增加抗菌活
22、性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌哌嗪等取代基进一步加强与细菌哌嗪等取代基进一步加强与细菌哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNADNA回螺旋酶的结合能力。回螺旋酶的结合能力。回螺旋酶的结合能力。回螺旋酶的结合能力。但也增加对但也增加对但也增加对但也增加对GABAGABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。受体的亲和力，因而产生中枢的
23、副作用。受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。第十九页，讲稿共一百零九页哦n n8.8.8 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基和乙基取代，以氟取代最佳，但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基和乙基取代，以氟取代最佳，但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基和乙基取代，以氟取代最佳，但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基和乙基取代，光毒性减少。若光毒性减少。若光毒性减少。若光毒性减少。若1
24、1位与位与位与位与8 8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显位间成环，产生的光学异构体的活性有明显位间成环，产生的光学异构体的活性有明显位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。的差异。的差异。的差异。第二十页，讲稿共一百零九页哦吡哌酸吡哌酸 Pipemidic acidn n8-8-乙基乙基乙基乙基-5-5-氧氧氧氧-5,8-5,8-二氢二氢二氢二氢-2-2-（1-1-哌嗪基）吡啶并哌嗪基）吡啶并哌嗪基）吡啶并哌嗪基）吡啶并2,3-d2,3-d嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶-6-6-羧酸三羧酸三羧酸三羧酸三水合物水合物水合物水合物n n8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-p
25、iperazinyl)pyrido2,3-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido2,3-dpyrimidine-6-carboxylic aciddpyrimidine-6-carboxylic acidn n临床用于治疗敏感革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠临床用于治疗敏感革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠临床用于治疗敏感革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠临床用于治疗敏感革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。道及耳道感染。道及耳道感染。道及耳道感染。第二十一页，讲稿共一百零九页哦吡哌酸的合成吡哌酸的合成第二十二页，
26、讲稿共一百零九页哦诺氟沙星诺氟沙星 Norfloxacinn n1-1-乙基乙基乙基乙基-6-6-氟氟氟氟-1,4-1,4-二氢二氢二氢二氢-4-4-氧代氧代氧代氧代-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）哌嗪基）哌嗪基）-3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸喹啉羧酸喹啉羧酸n n1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acidquinolinecarboxylic acid第二十三页，讲稿共
27、一百零九页哦 诺氟沙星为诺氟沙星为诺氟沙星为诺氟沙星为2020世纪世纪世纪世纪7070年代末开发的，鉴于氟甲喹具有较弱的年代末开发的，鉴于氟甲喹具有较弱的年代末开发的，鉴于氟甲喹具有较弱的年代末开发的，鉴于氟甲喹具有较弱的抗菌作用，尤其对革兰氏阴性菌，在其抗菌作用，尤其对革兰氏阴性菌，在其抗菌作用，尤其对革兰氏阴性菌，在其抗菌作用，尤其对革兰氏阴性菌，在其6-6-为含有氟原子，以其为为含有氟原子，以其为为含有氟原子，以其为为含有氟原子，以其为先导化合物，分子中引入哌嗪基团，使得此类化合物具有良好的先导化合物，分子中引入哌嗪基团，使得此类化合物具有良好的先导化合物，分子中引入哌嗪基团，使得此类化
28、合物具有良好的先导化合物，分子中引入哌嗪基团，使得此类化合物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广的优点。组织渗透性，具有抗菌谱广的优点。组织渗透性，具有抗菌谱广的优点。组织渗透性，具有抗菌谱广的优点。第二十四页，讲稿共一百零九页哦环丙沙星环丙沙星Ciprofloxacin n n化学名：化学名：化学名：化学名：1-1-环丙基环丙基环丙基环丙基-6-6-氟氟氟氟-1-1，4-4-二氢二氢二氢二氢-4-4-氧氧氧氧-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基哌嗪基哌嗪基)-3-)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸喹啉羧酸喹啉羧酸n n（1-cyclopropyl-6-fluoro-11-cyclopropyl-6-flu
29、oro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid yl)-3-quinolinecarboxylic acid）。别名：环丙氟哌酸。）。别名：环丙氟哌酸。）。别名：环丙氟哌酸。）。别名：环丙氟哌酸。第二十五页，讲稿共一百零九页哦Ciprofloxacin的合成的合成 第二十六页，讲稿共一百零九页哦第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)n n抗结核药物分类抗结核药物分类抗结核药物分类抗结核药物分类 合成抗结核药合成抗结核
30、药合成抗结核药合成抗结核药 抗结核抗生素抗结核抗生素第二十七页，讲稿共一百零九页哦一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物 n n 异烟肼异烟肼(Isoniazid)化学名：化学名：4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)第二十八页，讲稿共一百零九页哦异烟肼的发现异烟肼的发现n n19441944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于说出发，于说出发，于说出发，于
31、19461946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的对氨基水年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的对氨基水年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的对氨基水年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的对氨基水杨酸。杨酸。杨酸。杨酸。n n19521952年发现的氨硫脲，具肝毒性。将氮原子由苯环外移至苯环上，年发现的氨硫脲，具肝毒性。将氮原子由苯环外移至苯环上，年发现的氨硫脲，具肝毒性。将氮原子由苯环外移至苯环上，年发现的氨硫脲，具肝毒性。将氮原子由苯环外移至苯环上，得到异烟醛缩氨硫脲，出乎意料地发现中间体得到异烟醛缩氨硫脲，出乎意料地发现中间体得到异烟醛缩氨硫脲，出乎意料地发现中间体得到异烟醛缩氨硫脲，出乎意料地发现
32、中间体异烟肼具有良好异烟肼具有良好异烟肼具有良好异烟肼具有良好的结核杆菌抑制和杀灭作用，并对细胞内外的结核杆菌均显的结核杆菌抑制和杀灭作用，并对细胞内外的结核杆菌均显的结核杆菌抑制和杀灭作用，并对细胞内外的结核杆菌均显的结核杆菌抑制和杀灭作用，并对细胞内外的结核杆菌均显示良好抗菌作用，成为首选药之一。示良好抗菌作用，成为首选药之一。示良好抗菌作用，成为首选药之一。示良好抗菌作用，成为首选药之一。第二十九页，讲稿共一百零九页哦异烟肼衍生物异烟肼衍生物n n异烟肼的异烟肼的异烟肼的异烟肼的N N2 2取代的衍生物具有抗结核活性，而取代的衍生物具有抗结核活性，而取代的衍生物具有抗结核活性，而取代的衍
33、生物具有抗结核活性，而N N1 1取代衍生物取代衍生物取代衍生物取代衍生物则无抗结核活性。则无抗结核活性。则无抗结核活性。则无抗结核活性。n n所有的所有的所有的所有的IsoniazidIsoniazid衍生物其抗结核活性低于异烟肼。衍生物其抗结核活性低于异烟肼。衍生物其抗结核活性低于异烟肼。衍生物其抗结核活性低于异烟肼。异烟腙(Ftivazide)葡烟腙(Glyconiazide)第三十页，讲稿共一百零九页哦丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙(Pyruvic Acid calcium Ftivazide)第三十一页，讲稿共一百零九页哦异烟肼的理化性质异烟肼的理化性质n n异烟肼可与铜离子、铁离子、
34、锌离子等金属离子络合，如与异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5pH7.5时，生成两分子螯合物时，生成两分子螯合物时，生成两分子螯合物时，生成两分子螯合物 。第三十二页，讲稿共一百零九页哦n n异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离
35、子存在时，可分解产生异异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐烟酸盐烟酸盐烟酸盐，异烟酰胺，异烟酰胺，异烟酰胺，异烟酰胺及二异烟酰双肼及二异烟酰双肼及二异烟酰双肼及二异烟酰双肼等等等等 第三十三页，讲稿共一百零九页哦n n异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与酸钾等
36、在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银 第三十四页，讲稿共一百零九页哦异烟肼的代谢异烟肼的代谢第三十五页，讲稿共一百零九页哦异烟肼的合成异烟肼的合成 第三十六页，讲稿共一百零九页哦二、抗结核抗生素二、抗结核抗生素 n n抗结核抗生素主要有抗结核抗生素主要有抗结核抗生素主要有抗结核抗生素主要有氨基糖苷类：链霉素
37、氨基糖苷类：链霉素氨基糖苷类：链霉素氨基糖苷类：链霉素(Streptomycin)(Streptomycin)和卡那霉素和卡那霉素和卡那霉素和卡那霉素(Kanamycin)(Kanamycin)；大环内酰胺类：利福平大环内酰胺类：利福平大环内酰胺类：利福平大环内酰胺类：利福平(Rifamycin)(Rifamycin)及半合成的利福喷丁及半合成的利福喷丁及半合成的利福喷丁及半合成的利福喷丁(Rifapentine)(Rifapentine)等；等；等；等；其他类抗生素：环丝氨酸其他类抗生素：环丝氨酸其他类抗生素：环丝氨酸其他类抗生素：环丝氨酸(Cycloserin)(Cycloserin)和紫
38、霉素和紫霉素和紫霉素和紫霉素(Viomycin)(Viomycin)及卷曲及卷曲及卷曲及卷曲(卷须卷须卷须卷须)霉素霉素霉素霉素(Capreomycin)(Capreomycin)等。等。等。等。第三十七页，讲稿共一百零九页哦1.大环内酰胺类抗生素大环内酰胺类抗生素 n n大环内酰胺类为由链丝菌大环内酰胺类为由链丝菌大环内酰胺类为由链丝菌大环内酰胺类为由链丝菌(Streptomyces mediterraneiStreptomyces mediterranei)发酵发酵发酵发酵产生的一类抗生素，其中研究较多的为产生的一类抗生素，其中研究较多的为产生的一类抗生素，其中研究较多的为产生的一类抗生素
39、，其中研究较多的为Rifamycin BRifamycin B，OO，S S，SVSV和和和和X X。化学结构为。化学结构为。化学结构为。化学结构为2727个碳原子的大环内酰胺，环内含一个萘个碳原子的大环内酰胺，环内含一个萘个碳原子的大环内酰胺，环内含一个萘个碳原子的大环内酰胺，环内含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。它们均为核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。它们均为核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。它们均为核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。它们均为碱性，性质不稳定。碱性，性质不稳定。碱性，性质不稳定。碱性，性质不稳定。第三十八页，讲稿共一
40、百零九页哦第三十九页，讲稿共一百零九页哦Rifamycins进行结构改造进行结构改造 n nRifamycinsSVRifamycinsSV与与与与1-1-甲基甲基甲基甲基-4-4-氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平衍生物利福平衍生物利福平衍生物利福平(Rifampicin)(Rifampicin)，其抗结核活性比利福昔明高，其抗结核活性比利福昔明高，其抗结核活性比利福昔明高，其抗结核活性比利福昔明高3232倍，倍，倍，倍，但其耐药性出现较快。但其耐药性出现较快。但其耐药性出现较快。但其耐药性出现
41、较快。n n利福定为利福平哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物，其的抗利福定为利福平哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物，其的抗利福定为利福平哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物，其的抗利福定为利福平哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物，其的抗菌谱与利福平相似，对结核杆菌和麻风杆菌有良好的抗菌活性。菌谱与利福平相似，对结核杆菌和麻风杆菌有良好的抗菌活性。菌谱与利福平相似，对结核杆菌和麻风杆菌有良好的抗菌活性。菌谱与利福平相似，对结核杆菌和麻风杆菌有良好的抗菌活性。当其用量仅为利福平的当其用量仅为利福平的当其用量仅为利福平的当其用量仅为利福平的1/31/3时，可获得近似于或高于利福平的疗时，可获得近似于
42、或高于利福平的疗时，可获得近似于或高于利福平的疗时，可获得近似于或高于利福平的疗效，而且与利福平相比口服吸收好，毒性低。效，而且与利福平相比口服吸收好，毒性低。效，而且与利福平相比口服吸收好，毒性低。效，而且与利福平相比口服吸收好，毒性低。n n利福喷丁为利福平哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物，抗菌谱利福喷丁为利福平哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物，抗菌谱利福喷丁为利福平哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物，抗菌谱利福喷丁为利福平哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物，抗菌谱与利福平相似，但其抗结核杆菌作用比利福平强与利福平相似，但其抗结核杆菌作用比利福平强与利福平相似，但其抗结核杆菌作用比利福
43、平强与利福平相似，但其抗结核杆菌作用比利福平强2-102-10倍。倍。倍。倍。第四十页，讲稿共一百零九页哦（1）作用机制及耐药机制）作用机制及耐药机制 利福霉素类抗生素能与分支杆菌的利福霉素类抗生素能与分支杆菌的利福霉素类抗生素能与分支杆菌的利福霉素类抗生素能与分支杆菌的DNADNA依赖性依赖性依赖性依赖性RNARNA聚合酶的聚合酶的聚合酶的聚合酶的-亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断RNARNA合成中的链起始合成中的链起始合成中
44、的链起始合成中的链起始,导致导致导致导致RNARNA合成的抑制。合成的抑制。合成的抑制。合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，RNARNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶-亚亚亚亚单位单位单位单位rpoBrpoB基因发生突变后，利福霉素不能与基因发生突变后，利福霉素不能与基因发生突变后，利福霉素不能与基因发生突变后，利福霉素不能与RNARNA聚合酶结合，聚合酶结合，聚合酶结合，聚合酶结合，是产生耐药性的原因。是产生耐药性的原因。是产生耐药性的原因。是产生耐药性的原因。第四十一页，讲稿共一百零九
45、页哦（2）构效关系）构效关系n n1.1.在在在在RifamycinsRifamycins的的的的5,6,175,6,17和和和和1919位应存在游离羟基。位应存在游离羟基。位应存在游离羟基。位应存在游离羟基。n n2.2.这些游离羟基在一个平面上，并且对与这些游离羟基在一个平面上，并且对与这些游离羟基在一个平面上，并且对与这些游离羟基在一个平面上，并且对与DDRPDDRP结合有着十分重结合有着十分重结合有着十分重结合有着十分重要的作用（参见作用机制部分）。要的作用（参见作用机制部分）。要的作用（参见作用机制部分）。要的作用（参见作用机制部分）。n n3.Rifamycins3.Rifamyc
46、ins的的的的C-17C-17和和和和C-19C-19羟基乙酰化物无活性。羟基乙酰化物无活性。羟基乙酰化物无活性。羟基乙酰化物无活性。n n4.4.大环上的双键被还原后，其活性降低。大环上的双键被还原后，其活性降低。大环上的双键被还原后，其活性降低。大环上的双键被还原后，其活性降低。第四十二页，讲稿共一百零九页哦n n5 .5 .将大环开环也将失去其抗菌活性。将大环开环也将失去其抗菌活性。将大环开环也将失去其抗菌活性。将大环开环也将失去其抗菌活性。双键被还原或大环开环双键被还原或大环开环双键被还原或大环开环双键被还原或大环开环后，利福霉素的构象发生改变，从而影响与后，利福霉素的构象发生改变，从
47、而影响与后，利福霉素的构象发生改变，从而影响与后，利福霉素的构象发生改变，从而影响与DDRPDDRP结合，使其活结合，使其活结合，使其活结合，使其活性降低或失去其抗菌活性。性降低或失去其抗菌活性。性降低或失去其抗菌活性。性降低或失去其抗菌活性。n n6.6.在在在在C-8C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。等取代基的引入使抗菌活性显著提高。等取代基的引入使抗菌活性显著提高。等取代基的引入使抗菌
48、活性显著提高。这与引入取代基后，通透这与引入取代基后，通透这与引入取代基后，通透这与引入取代基后，通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁有关。性改变，易于转运透过细菌细胞壁有关。性改变，易于转运透过细菌细胞壁有关。性改变，易于转运透过细菌细胞壁有关。第四十三页，讲稿共一百零九页哦利福平利福平Rifampin第四十四页，讲稿共一百零九页哦理化性质理化性质n n不同溶剂重结晶得两种晶型，不同溶剂重结晶得两种晶型，不同溶剂重结晶得两种晶型，不同溶剂重结晶得两种晶型，1-1-型结晶稳定性较好，抗结核型结晶稳定性较好，抗结核型结晶稳定性较好，抗结核型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。活性也高。活性也高。活性也
49、高。n n本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。n nRifampinRifampin分子中含分子中含分子中含分子中含1,4-1,4-萘二酚结构，其酚羟基的酸性在萘二酚结构，其酚羟基的酸性在萘二酚结构，其酚羟基的酸性在萘二酚结构，其酚羟基的酸性在pKa-1.7pKa-1.7，而哌嗪部分的碱性而哌嗪部分的碱性而哌嗪部分的碱性而哌嗪部分的碱性pKa7.9pKa7.9。RifampinRifampin在碱性条件下易氧化成对在碱性条件下易氧化成对在碱性条件下易氧化成对在碱性条件下易氧化成对
50、醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=NC=N处分解，成为缩处分解，成为缩处分解，成为缩处分解，成为缩合前的合前的合前的合前的3-3-甲酰基利福霉素甲酰基利福霉素甲酰基利福霉素甲酰基利福霉素SVSV和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在应在应在应在pH4-6.5pH4-6.5范围内。范围内。范围内。范围内。第四十五页，讲稿共一百零九页哦n nRifampicinRifampicin体内