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1、糖尿病肾病的中西医结合诊治进展 发表于 2007-6-29 20:48 | 糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)最常见的慢性并发症之一，也是DM 病人致残和减寿的主要原因之一。随着我国人民生活水平的不断提高，DM的患病人数日益增加。我国DM患病率在20世纪80年代约为1%，90年代升至3.2%，2002年已达4.4%，预计现有DM病人约5500万。临床上大约30%-50%的1型糖尿病( T1DM)患者和20%-40%的2型糖尿病(T2DM)患者伴有明显的DN，其中约1/3的患者将进一步发展为晚期DN和终末期肾功能衰竭(ESRF)。在美国，DN占ESRF的首位，高达36.39%，在我国占15%。D
2、N不仅给患者造成巨大痛苦，而且也给家庭和社会带来了沉重的经济负担。随着经济条件和生活水平的提高，DM的发病率还有逐年升高的趋势。因此，糖尿病肾病正在成为21世纪内分泌代谢病和肾脏病领域共同面临的一个重要问题。一、病因、发病机制与病理生理一）现代医学的认识 糖尿病肾病的发生及发展是多因素综合作用的结果，其中糖代谢紊乱、肾脏血流动力学的改变、多种细胞因子以及遗传背景均起非常重要的作用。 (一)糖代谢异常 尽管1型和2型糖尿病发病机制不同，但是它们都可以有持续高血糖，此为其基本生化特征。现有的临床资料证明，高血糖在糖尿病肾病发生及发展中起作用。 1、多元醇代谢通路的激活：在糖尿病高糖条件下，细胞膜葡
3、萄糖转运功能失调使细胞内葡萄糖水平升高，它可以激活多元醇通路的关键酶醛糖还原酶(AR)。AR活力升高，可导致葡萄糖大量转化为山梨醇。山梨醇是一种极性很强的化合物，不能自由通过细胞膜，于是大量的山梨醇在细胞内积聚，造成细胞内高渗状态，使大量细胞外液渗入细胞内，引起水肿，最后导致细胞结构破坏。 2、蛋白激酶C：蛋白激酶C(PKC)是细胞内一种重要的蛋白激酶，能被多种激素、生长因子、神经递质等激活。PKC一经激活便产生多种短期和长期的生物效应。短期效应包括激素神经递质及多种细胞因子的释放、离子通道的转运、营养物质的代谢、细胞的兴奋收缩偶联以及免疫和炎症反应等，长期效应主要是参与基因调节的表达、蛋白质
4、的合成及细胞的增殖与分化。在大鼠的糖尿病肾病早期，PKC抑制剂能使肾血流量和肾小球滤过率(GFR)得到改善。此外，PKC能调节血小板的黏附、聚集与分泌功能，刺激血管内皮细胞von Willebrand因子的生成，增加血浆中纤溶酶原活化物抑制剂的含量和活性，从而促进糖尿病血管病变的高凝低纤溶高血黏度的形成。同时PKC的激活还可通过PLA2通路产生前列腺素，影响肾血流量，水、盐代谢。3、糖基化终末产物：糖基化终末产物(AGE)可使肾小球肥大，基质增厚，肾小球硬化。此外，AGE可通过灭活一氧化氮(NO)而影响肾脏血流动力学。AGE在肾组织中沉积的范围和强度与肾脏病变组织学改变之间存在着一定的联系。4
5、、葡萄糖转运蛋白：目前已知葡萄糖转运蛋白(GLUT)有7个同型异构体。葡萄糖转运蛋白l(GLUTl)是肾小球系膜细胞上主要的葡萄糖转运体，其功能不受胰岛素的调控，能主动运转葡萄糖进入细胞内，从而造成细胞损害。5、胰岛素抵抗：胰岛素抵抗不仅是导致糖尿病的直接原因，而且是糖尿病心血管并发症形成的基础。糖尿病肾病是糖尿病的一个常见并发症，胰岛素抵抗是否参与糖尿病肾病的形成，目前的研究不多。肥胖相关性肾病是新近被人们认识的一类肾脏疾病，其临床表现为高血压、高血脂、蛋白尿。目前认为它是体内存在胰岛素抵抗的直接后果。高胰岛素血症不仅加重肾小球的高滤过、高灌注状态，而且它可刺激多种细胞因子如IGFl和IGF
6、-2，进一步加重肾小球肥大的产生；增加肾小管对钠的重吸收，导致水、钠潴留和高血压；增加肾小管对尿酸的重吸收，出现高尿酸血症；刺激肝脏脂蛋白合成增加，出现高脂血症，导致肾小球系膜病变、肾小球足突细胞的损伤和局灶节段性肾小球硬化。此外，肥胖患者体内瘦素水平增高，通过上调TGF-的表达，加速肾小球硬化的发生。胰岛淀粉样变性是导致细胞功能衰竭的一个重要因素。已证实淀粉样物的主要成分是胰淀素(amylin)。在胰岛素抵抗细胞分泌胰岛素增加的同时，伴有胰淀素的大量释放，出现高胰岛素血症和高胰淀素血症。胰淀素在肾小球和肾间质的沉积，成为肾小球结节样病变及间质性损伤的病因之一。(二)肾脏血流动力学改变糖尿病可
7、致肾脏血流动力学发生改变，使肾小球内出现高滤过，导致肾小球系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞发生损伤。上皮细胞的损伤使细胞基质合成增加，表现为系膜区增宽和肾小球基膜增厚。 (三)细胞因子的作用细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用涉及肾小球血流动力学改变、细胞外基质代谢、细胞增殖和细胞肥大，其主要的细胞因子有TGF等。(四)基因背景基因背景在糖尿病肾病发病中起着非常重要的作用。在糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生表现出家庭聚集现象。如有高血压家族史的糖尿病患者易发生糖尿病肾病。此外，不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这些均表明，糖尿病肾病的发生也与遗传因素有关。二）中医学的认识（一）历史沿革 内经记载
8、“消瘅”之病机“气血逆留，宽皮充肌，血脉不行”所致。 古今录验“三渴而饮水不能多，但腿肿，足先瘦小，阴痿弱，数小便者，皆是消渴病也。” 景岳全书“下消者,下焦病也,小便如高如脂,面黑耳焦,日渐消瘦,其病在肾,故又名肾消也”。 证治要证“下消消肾，肾衰不能摄水，故小便虽多而不渴”。 圣济总录“此病久不愈，能为水肿痈疽之病” 杂病源流犀浊“有消渴后身肿者，有消渴面目足肿而小便少者”。 圣济总录“消渴病,肾气受伤,肾主水,肾气虚衰,气化失常,开阖不利,水液聚于体内而出现水肿”。 综合古今文献，中医学把消渴日久转为消瘅期的肾消出现的水肿、尿浊等一系列临床表现命名为消渴病肾病，其病机特点是：禀赋有亏，气
9、阴两虚，痰热郁淤，聚积络脉，形成微小瘕，肾、肝、脾、肺、心渐次受伤。（二）分期病机 1、发病之初，病在肝肾、气阴两虚，络脉瘀结 肾主水，司开阖，消渴病日久，肾阴亏损，阴损耗气，而致肾气虚损，固摄无权，开阖失司，尿频尿多，尿浊而甜，肝肾同源，精血互化，肝肾阴虚，精血不能上承于目而致两目干涩；阴虚火旺，灼伤目之血络，则眼底出血，视物模糊，肝肾阴虚，阴虚阳亢，头晕、耳鸣，血压偏高；肝肾阴虚，络脉瘀阻，筋脉失养，则肢体麻痛。2、病程迁延，阴损及阳，脾肾虚衰 脾肾阳虚，水湿潴留，泛溢肌肤，则面足水肿，甚则胸水腹水，阳虚不能温煦四末，则畏寒肢冷。3、病变晚期，肾体劳衰，肾用失司，浊毒内停，五脏受损，气血阴
10、阳衰败 肾阳衰败，水湿泛滥，浊毒内停，变证蜂起。浊毒上泛，冒失和降，则恶心呕吐，食欲不振；脾肾衰败，浊毒内停，血液化生无源，则见面色萎黄，唇甲舌淡，血虚之候；水湿浊毒上犯，凌心射肺，则心悸 气短，胸闷喘憋不能干卧，肾元衰竭，浊邪壅塞三焦，肾关不开，则少尿或无尿，已发展为关格病的终末阶段。二、临床表现在我国的糖尿病肾病中，90的患者是2型糖尿病，其糖尿病肾病的发生率约40。Mogensen根据I型糖尿病肾病的病程及病理生理过程将糖尿病肾病分为以下5期：第1期：肾小球高滤过和肾脏肥大期第2期：正常白蛋白尿期第3期：早期糖尿病肾病第4期：临床糖尿病肾病第5期：终末期肾功能衰竭期该分类方法在一定程度上
11、也适应于2型糖尿病肾病。但在临床上诊断为糖尿病肾病时，至少已达到第3期，国内日前建议使用以下分期，即早期糖尿病肾病、临床期糖尿病肾病和晚期糖尿病肾病。(一)早期糖尿病肾病GFR增加、肾单位肥大、肾脏体积增大和出现微量白蛋白尿是其特征性改变，患者缺乏肾小球病变的临床症状和体征。GFR增高是导致糖尿病肾病的一个重要因素。随着病程进展，当患者由微量白蛋白尿向中期糖尿病肾病进展时，GFR开始逐渐下降。(二)临床期糖尿病肾病当尿微量白蛋白持续200ug/min，或常规尿蛋白定量0.5g/24h，即可诊断为临床期糖尿病肾病。患者肾功能开始进行性下降，并出现高血压，但血肌酐维持在正常水平。对于有大量蛋白尿的
12、患者，必须排除可能引起尿蛋白的原因；当有明显血尿时，必须考虑排除其他肾脏疾病。据国外报道，2型糖尿病肾病合并其他原发性肾脏疾病的发生率大约为23。临床期糖尿病肾病在病程进展中尿蛋白的排出量随病程呈指数增加，而GFR随之不断下降。糖尿病肾病水肿比较严重，对利尿药反应差，其原因可能与血浆白蛋白低及钠潴留较其他原因的肾病综合征严重有关。此外，其肾小管功能障碍出现较早，其程度与血糖水平直接相关；表现为近曲小管对水、钠及糖重吸收增加。 (三)晚期糖尿病肾病患者出现氮质血症、水肿及高血压加重。如不能很好控制血压及血糖水平，GFR将以平均每月1ml/min的速度下降。蛋白尿持续存在，使低蛋白血症不断加重。在
13、部分糖尿病肾病患者，当GFR在2040mlmin水平就会发生明显的高钾血症、高氯性酸中毒，即型肾小管酸中毒的表现，通常伴有低肾素和低醛固酮血症。此期患者可同时合并其他微血管并发症，如视网膜病变和自主神经病变。如果自主神经病变累及膀胱，可发生尿潴留。它不仅可以引起梗阻性肾病，同时也可发生上行性肾盂肾炎及缺血性肾乳头坏死。这些因素都能进一步加速肾功能的损坏速度。型糖尿病患者发展到该期大多数在40岁以上，加之长期糖代谢紊乱、高血压及动脉粥样硬化并存，常常合并有冠心病、脑血管疾病及周围血管病变。这些并发症的存在不仅导致病死率增高，而且也给治疗带来了困难。三、实验室检查 (一)微量白蛋白尿尿中白蛋白的排
14、出量高于正常人水平(20ug/min)，但又低于用常规尿蛋白检测方法所能检测出的水平(200ug/min)。此指标是早期糖尿病肾病诊断和防治的重要依据，还可反映糖尿病患者大血管和微血管病变的广泛性及预测临床糖尿病肾病发生，其阳性结果在1型糖尿病较2型糖尿病更有意义。 (二)肾脏病理1、肾脏大体标本：1型糖尿病肾病初诊时一般均有肾脏肥大和GFR的增加，X线或超声波检查时肾脏体积增大。2、肾脏组织光学显微镜检查(1)肾小球病变：肾小球肥大，系膜区增宽，基质增加，肾小球基膜增厚，肾小管基膜增厚及分裂，肾小球结节病变的形成(K-W结节)，球囊滴(透明变性)，纤维蛋白帽(透明变性和脂质沉着，毛细血管袢微
15、血管瘤，出、入球小动脉透明变性及动脉硬化。然而这些病变不具有特异性。弥漫病变和仅见于入球和出球小动脉透明变性，则强烈提示糖尿病肾病的可能。(2)肾小管间质病变：进行性的小管基膜增厚及由于基质成分改变所致的小管基膜分层。 (3)血管病变：出、入球小动脉透明变性和间质小动脉硬化。3、肾组织免疫病理学检查免疫组织化学染色可见IgG弥漫性分布于肾小球基膜及肾小管基膜。4、肾组织电子显微镜检查肾小球基膜弥漫增厚、结构疏松，系膜基质增多，系膜区增宽。系膜细胞合成基质增多，形成K-W结节。四、诊断与鉴别诊断（一）糖尿病诊断标准（1997年ADA/WHO糖尿病诊断标准）：1、具有糖尿病症状，任意血糖浓度11.
16、1mmol/L（200mg/dl）。任意血糖是指一天中任何时间，与是否进食无关。2、空腹血糖浓度7.0mmol/L(126mg/dl)。空腹血糖指禁食8小时后。3、疑有糖尿病者，在接受75g葡萄糖耐量试验，服糖2小时血糖11.1mmol/L(200mg /dl)具备以上三种情况之一即可拟诊为糖尿病，但是，必须在第二天重复检查后方能确诊。 糖耐量低减的诊断标准：空腹血糖6.1mmol/L,7.0mmol/L；或OGTT试验2小时血糖7.8mmol/L，但11.1mmol/L。OGTT试验除孕妇外，只需测0小时和2小时即可。（二）糖尿病肾病的诊断1、诊断条件： （1）糖尿病患者。 （2）持续性白蛋
17、白尿+糖尿病视网膜病变。 （3）排除其他造成肾小球硬化的肾脏和尿路疾病；即可确诊为临床糖尿病肾病。 2、应注意的问题： （1）以上标准适应于1型和2型DM。 （2）2型DM患者伴白蛋白尿而无视网膜病变，其白蛋白尿的出现可能是其它肾小球病变所致，因为在导致NIDDM患者出现白蛋白尿的原因中，DN和非糖尿病性肾小球病变各占50%。无特殊的临床和实验室检查。新诊断的1型糖尿病患者，通过精确的肾功能检查、X线及超声测量，以了解肾脏的情况。五、防治糖尿病肾病的防治措施主要包括以下几个方面：控制高血糖、治疗高血压、低蛋白饮食、避免使用肾毒性药物和一些保护肾功能的措施。早诊断、早治疗、尽可能早地控制好糖尿病
18、是糖尿病肾病防治的关键。一）西医治疗(一)控制高血糖从糖尿病发病开始，即应进行饮食及药物治疗控制好高血糖，这是阻止糖尿病肾病发生及发展的重要措施。控制高血糖一定要达到标准，即空腹血糖6.1 mmol/L，餐后血糖8.0mmoLL，糖化血红蛋白6.2。对于2型糖尿病治疗强调早发现、早治疗，而强化的胰岛素治疗有可能使2型糖尿病已有的大血管病变加重，并引起高血压、冠心病及脑卒中，因此对已有心、脑血管并发症的糖尿病患者，胰岛素强化治疗一定要慎重。(二)治疗高血压高血压是加速糖尿病肾病病情进展的一个非常重要的因素。大量的临床试验证明，严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进程
19、。一般来说，糖尿病肾病患者无肾功能损害或糖尿病肾病患者尿蛋白1.0 g/d时，需将血压降至16.6/9.8 kPa(125/75mmHg)。降压治疗时应首选血管紧张素转化酶抑制剂(ACEl)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)配合小剂量利尿剂治疗(血肌酐159umol/L时需用小量袢利尿剂)。轻度排钠利尿可提高ACEI及ARB降压疗效，但需注意勿导致脱水。若仍不能达到降压标准，应加用钙通道阻滞剂(CCB)；若效果差，心率加快者加受体阻滞剂或a及p受体阻滞剂，心率慢者改非双氢吡啶类CCB为双氢吡啶类CCB；如降压还不满意，最后加a受体阻滞剂。ACEI和ARB均具有降低高血压，减少蛋白尿，延缓肾损害进
20、展的作用。其保护肾脏的作用机制为：改善肾小球血流动力学；抑制肾组织局部多种细胞因子；抑制肾小球系膜细胞、成纤维细胞和巨噬细胞的活性，减轻肾间质纤维化；减小肾小球滤过膜孔径，改善滤过膜的电荷分布。无论是1型还是2型糖尿病，ACEI都能减少糖尿病肾病患者尿蛋白的排泄，延缓其肾功能损害的速度。患者有无高血压均能产生上述效果。ACEI的作用不完全体现在降血压方面，它更多是在肾脏局部发生保护作用。故糖尿病肾病患者从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压，均应服用ACEI。若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI治疗。用ACEI降血压时，需限制食盐摄人量。为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，ACEI常
21、需较大剂量(比降血压药量大)，且用药时间要久(常需数年)，同时应限制饮食中蛋白质及盐摄入量。由于低肾素、低醛固酮血症在糖尿病患者中较为常见，长期使用ACEI可能加重高钾血症。血钾过高即应停用ACEI，并进行相应的处理。糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者，微血管和大血管并发症的发生率较高，部分患者服用ACEI后可因伴有功能性或器质性肾动脉狭窄而诱发急性肾功能衰竭。此外，在服用ACEI后的最初2个月可能会出现不同程度的血肌酐升高(升幅3050)则为异常反应，提示肾缺血。出现后一情况时应停用ACEI，并努力寻找肾缺血病因，并设法解除。假如肾缺血能被纠正且血肌酐恢复至用药前水平，则可用ACEI；否则，不
22、宜再用。肾功能不全患者血肌酐265umolL时，是否仍用ACEI存在着争议，如果应用需高度警惕高钾血症。血容量不足或服用袢利尿剂及非类固醇消炎药是导致血肌酐升高的主要因素。因此，在使用ACEI时，应注意观察其不良反应。ARB基本上无此类不良反应，但肾动脉狭窄者也应慎用。 (三)限制饮食中蛋白质的摄入临床和实验研究均观察到高蛋白饮食能增加肾小球的灌注和压力，加重糖尿病所引起的肾血流动力学改变；低蛋白饮食能延缓糖尿病患者肾功能损伤的速度。糖尿病患者的蛋白质人量方案是：肾功能正常者每日进0.81.0gkg；肾功能不全的肌酐清除率5525mlmin时，每日进0.6gkg；肾功能不全、肌酐清除率在25m
23、lmin以下时，每日0.4gkg，并同时服用a酮酸氨基酸制剂。低蛋白饮食治疗时，每日热量达125146kJkg(3035kcalkg)，并需监测营养指标，以免出现营养不良。(四)控制高脂血症糖尿病肾病患者常并存高脂血症，导致肾病综合征时，高脂血症将更重。高血脂可促发动脉粥样硬化损伤肾脏，应积极治疗。治疗目标值为：总胆固醇三酰甘油4.5mmolL，低密度脂蛋白胆固醇1.1 mmolL，三酰甘油3g者多在6年内死亡。糖尿病控制不佳，高血糖、高血压和饮食高蛋白能加速糖尿病肾病患者肾功能的恶化。吸烟对糖尿病肾病也是一个危险因素。糖尿病肾病的预后也与其肾脏病理改变性质有关，弥漫性较结节型糖尿病肾病易进展至尿毒症。