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1、 第十六章第十六章 药品质量控制中的现代药品质量控制中的现代分析方法的进展分析方法的进展制作人：温爱平制作人：温爱平第一节第一节 药物现代色谱法及其应用药物现代色谱法及其应用一、毛细管气相色谱分析法一、毛细管气相色谱分析法（一）色谱柱（一）色谱柱 常用熔融石英开管柱常用熔融石英开管柱 （FSOT）（二）进样方式（二）进样方式 1.溶液直接进样溶液直接进样 2.顶空进样顶空进样二、手性药物的液相色谱分析法二、手性药物的液相色谱分析法（一）简介（一）简介（三）毛细管柱的选择（三）毛细管柱的选择 从样品组分的沸点与极性考察：一从样品组分的沸点与极性考察：一般相差般相差2或或2以上的组分，采用非极性以
2、上的组分，采用非极性毛细管柱分离；若沸点相差在毛细管柱分离；若沸点相差在2以内的以内的组分，则需在极性较大的毛细管柱上进行组分，则需在极性较大的毛细管柱上进行分离为好。分离为好。（四）应用示例（四）应用示例手性药物手性药物（579）药物药物（1992）天然和半天然和半合成药物合成药物（556）合成药物合成药物（1436）非手性药物非手性药物（857）单一异构体单一异构体（73）外消旋体外消旋体（506）手性药物手性药物（547）非手性药物非手性药物（9）单一异构体单一异构体（537）外消旋体外消旋体 （10）手性药物的现状手性药物的现状 手性药物对映体的药动学和药效学存手性药物对映体的药动学和
3、药效学存在差异在差异1.治疗作用完全依赖一种异构体治疗作用完全依赖一种异构体 如：如：S(-)-甲基多巴甲基多巴2.药理作用差别不大药理作用差别不大 如：异丙嗪如：异丙嗪3.药理作用类似，但反应强度有差别药理作用类似，但反应强度有差别4.药理与毒理作用存在药理与毒理作用存在“质质”的区别的区别 间接法拆分对映异构体间接法拆分对映异构体 直接法拆分对映异构体直接法拆分对映异构体 手手性性固定相法（固定相法（CSP）手手性性流动相法（流动相法（CMP）（二）手性药物拆分方法与机理（二）手性药物拆分方法与机理 采用非手性固定相采用非手性固定相1.间接法间接法 衍生化试剂法（衍生化试剂法（CDR）2.
4、对映体混合物以手性试剂作对映体混合物以手性试剂作柱前衍生，形成一非对映异构体柱前衍生，形成一非对映异构体对，然后以常规固定相分离。对，然后以常规固定相分离。（偶尔也见手性固定相）（偶尔也见手性固定相）l手性衍生化特点：手性衍生化特点：1.需要高光学纯度的手性衍生化需要高光学纯度的手性衍生化试剂；试剂；2.反应繁琐费时；反应繁琐费时；3.衍生化反应速率重现性较差衍生化反应速率重现性较差4.只需使用价格便宜、柱效较高只需使用价格便宜、柱效较高的非手性柱的非手性柱5.衍生化过程可同时纯化样品衍生化过程可同时纯化样品2.CMP 将手性试剂添加到流动相中，将手性试剂添加到流动相中，利用手性试剂与药物消旋
5、物中各对利用手性试剂与药物消旋物中各对映体结合的稳定常数不同，以及药映体结合的稳定常数不同，以及药物与结合物在固定相上分配的差异，物与结合物在固定相上分配的差异，实现对映体的分离。实现对映体的分离。l常用的手性添加剂：常用的手性添加剂：1.配基交换型手性添加剂配基交换型手性添加剂2.手性离子对络合剂手性离子对络合剂3.环糊精添加剂环糊精添加剂特点特点1.可采用普通的非手性固定相可采用普通的非手性固定相2.不需对样品进行衍生化不需对样品进行衍生化3.手性添加物的可变范围较宽手性添加物的可变范围较宽3.CSP 利用手性固定相与对映体消旋利用手性固定相与对映体消旋物相互作用，其中一个与手性固定物相互
6、作用，其中一个与手性固定相生成不稳定的短暂的对映体复合相生成不稳定的短暂的对映体复合物，使两种异构体在色谱柱上的保物，使两种异构体在色谱柱上的保留时间不同，从而得到分离。留时间不同，从而得到分离。l常用的手性固定相：常用的手性固定相：1.Pirkle型相型相2.蛋白质类手性固定相蛋白质类手性固定相3.环糊精键合相环糊精键合相特点特点1.适用范围广适用范围广2.制备分离方便制备分离方便3.定量分析的可靠性高定量分析的可靠性高4.价格昂贵价格昂贵5.（四）四）应用示例应用示例（一）简介（一）简介 毛细管电泳（毛细管电泳（CE）是经典电泳技术）是经典电泳技术与现代微柱分离相结合的一种快速、高与现代微
7、柱分离相结合的一种快速、高效的液相分离技术。具有以下特点：效的液相分离技术。具有以下特点：1.高效高效 2.高速高速 3.微量微量 4.低消耗低消耗三、毛细管电泳分析法三、毛细管电泳分析法（二）主要分离模式（二）主要分离模式 1.毛细管区带电泳（毛细管区带电泳（CZE）2.胶束电动毛细管色谱胶束电动毛细管色谱（MECC）3.毛细管凝胶电泳（毛细管凝胶电泳（CGE）4.毛细管等速电泳（毛细管等速电泳（CITP）5.毛细管等电聚焦电泳（毛细管等电聚焦电泳（CIEF）6.毛细管电色谱（毛细管电色谱（CEC）（三）应用（三）应用 1.监测药物生产过程监测药物生产过程 如：监测青霉素发酵液中有关物如：监
8、测青霉素发酵液中有关物质的量质的量2.中药成分分析中药成分分析 如：黄酮及其甙类分析如：黄酮及其甙类分析3.手性拆分手性拆分4.体内分析体内分析第二节第二节 药物现代光谱法及其应用药物现代光谱法及其应用一、近红外分光光度法（一、近红外分光光度法（NIRS）波长范围：波长范围：7802526nm (128203959cm-1）（一）方法特点（一）方法特点（二）常见的近红外吸收波长及其结构归属（二）常见的近红外吸收波长及其结构归属（三）应用（三）应用 1.鉴别鉴别 2.纯度检查纯度检查 3.含量测定含量测定二、质谱法二、质谱法（MS）进样系统进样系统离子源离子源质量分析器质量分析器检测器检测器控制和数据控制和数据处理系统处理系统真空系统真空系统l 应用：应用：l 主要应用为药物的定性鉴别、定主要应用为药物的定性鉴别、定量分析和结构解析量分析和结构解析 三、核磁共振光谱分析法三、核磁共振光谱分析法 （NMRS）（一）简介（一）简介 （二）定量分析方法（二）定量分析方法 USP 1.USP 1.内标法内标法 2.2.相对测量法相对测量法 第三节第三节 色谱联用技术及其应用色谱联用技术及其应用一、一、GC-MS GC-MS 联用技术联用技术二、二、HPLC-MS HPLC-MS 联用技术联用技术三、三、LC-NMR LC-NMR 联用技术联用技术