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1、第五章第五章 巴比妥类药物的分析巴比妥类药物的分析 巴巴比比妥妥类类药药物物是是一一类类临临床床常常用用的的催催眠眠镇镇静静药药。由由于于这这类类药药物物应应用用广广泛泛，容容易易因因不不合合理理使使用用而而引引起起中中毒毒。因因此此，需需要要对对本本类类药药物物的的原原料料、制制剂剂进进行行分分析析，有有时时也也需需要要对对生生物物样样品品中中微微量量巴巴比比妥妥类类药物进行分析。药物进行分析。本章重点介绍：本章重点介绍：一、化学结构与性质一、化学结构与性质（化学性质与分析方法间的关系）（化学性质与分析方法间的关系）二、鉴别试验二、鉴别试验三、含量测定三、含量测定 一、一、巴比妥类药物的结构
2、剖析巴比妥类药物的结构剖析5,55,5取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物1,5,51,5,5取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物5,55,5取代的硫代巴比妥类药物取代的硫代巴比妥类药物巴比妥类药物的基本结构通式巴比妥类药物的基本结构通式 5,5-5,5-取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物 BarbitalPhenylbarbitalSecobarbital戊巴比妥戊巴比妥环己烯巴比妥环己烯巴比妥1,5,5-1,5,5-取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物 己琐巴比妥己琐巴比妥51硫代巴比妥类药物硫代巴比妥类药物 区别各种巴比妥类药物区别各种巴比妥类药物 环环状状丙丙二二酰酰脲脲、1,3-1
3、,3-二二酰酰亚亚胺胺基团决定巴比妥类药物的特性基团决定巴比妥类药物的特性 1.1.环状母核部分环状母核部分2.2.取代基部分取代基部分结构特征结构特征 1.1.白白色色结结晶晶或或结结晶晶性性粉粉未未，具具有有固固定定的的熔点。熔点。2.2.游游离离巴巴比比妥妥类类药药物物微微溶溶或或极极微微溶溶于于水水，易易溶溶于于乙乙醇醇及及有有机机溶溶剂剂；其其钠钠盐盐则则易溶于水，而不溶于有机溶剂。易溶于水，而不溶于有机溶剂。（一）物理性质（一）物理性质 二、二、巴比妥类药物的理化特征巴比妥类药物的理化特征（二）（二）化学性质化学性质 巴巴比比妥妥类类药药物物分分子子结结构构中中都都有有1,3-1,
4、3-二二酰酰亚亚胺胺基基团团，能能发发生生酮酮式式和和烯烯醇醇式式的的互互变变异异构构，在在水水溶溶液液中中可可以以发发生生二二级级电电离离。因因此此，本本类类药药物物的的水水溶溶液液显显弱弱酸酸性性（p pK Ka a为为-），可与强碱形成水溶），可与强碱形成水溶 性的盐类。性的盐类。1.1.弱酸性弱酸性与强碱的成盐反应：与强碱的成盐反应：2.水解反应（1 1）巴比妥类药物的水解：其基本结构）巴比妥类药物的水解：其基本结构中具有中具有酰亚胺酰亚胺结构，与碱溶液共沸即水结构，与碱溶液共沸即水解产生氨气。解产生氨气。（2 2）巴比妥类钠盐的水解：在吸湿的）巴比妥类钠盐的水解：在吸湿的情况下，本类
5、药物的钠盐也能水解成情况下，本类药物的钠盐也能水解成无效物质无效物质 。R1 COONaR2 CONHCONH2CCHCONHCONH23.3.与重金属离子反应与重金属离子反应（1 1）与银盐的反应）与银盐的反应-丙二酰脲类鉴别反应丙二酰脲类鉴别反应（2 2）与铜盐的反应（）与铜盐的反应（ZwikkerZwikker反应）反应）酰亚胺结构溶于吡啶时，易发生烯醇酰亚胺结构溶于吡啶时，易发生烯醇化异构现象。烯醇化结构与铜吡啶试液作化异构现象。烯醇化结构与铜吡啶试液作用，生成稳定的配位化合物。用，生成稳定的配位化合物。用于巴比妥类与硫代巴比妥类的区别用于巴比妥类与硫代巴比妥类的区别（3 3）与钴盐反
6、应（）与钴盐反应（ParriParri试验）试验）反应条件反应条件:无水条件无水条件 常用试剂：无水乙醇或甲醇，常用试剂：无水乙醇或甲醇，醋酸钴、硝酸钴或氧化钴；醋酸钴、硝酸钴或氧化钴；碱性：异丙胺或吡啶。碱性：异丙胺或吡啶。（4 4）与汞盐的反应）与汞盐的反应（多发生（多发生在在1 1位位）与硝酸汞或氯化汞试液反应，生成与硝酸汞或氯化汞试液反应，生成白色汞盐沉淀，沉淀能溶于氨试液中。白色汞盐沉淀，沉淀能溶于氨试液中。HgNO3NH3H2O沉淀溶解沉淀溶解4.4.与香草醛（与香草醛（VanillinVanillin）的反应）的反应 分子结构中丙二酰脲基团中的氨比较分子结构中丙二酰脲基团中的氨比
7、较活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，生成棕红色产物。缩合反应，生成棕红色产物。（1 1）巴比妥类药物）巴比妥类药物 酸性溶液：酸性溶液：5 5，5-5-二取代、二取代、1 1，5 5，5-5-三取代均无吸收。三取代均无吸收。巴巴比比妥妥类类药药物物的的紫紫外外吸吸收收光光谱谱特特征征和其电离的程度有关。和其电离的程度有关。5.5.紫外吸收光谱特征紫外吸收光谱特征 pH10 pH10的碱性溶液：的碱性溶液：5 5，5-5-二取代、二取代、1 1，5 5，5-5-三取代均在三取代均在240nm240nm处有最大吸收处有最大吸收 pH13 pH13的强碱性
8、溶液：的强碱性溶液：5 5，5-5-二取代在二取代在255nm255nm处有最大吸收；处有最大吸收；1 1，5 5，5-5-三取代在三取代在240nm240nm处有最大吸收。处有最大吸收。A.H2SO4溶液溶液(0.05mol/L)B.缓冲溶液缓冲溶液C.NaOH溶液溶液(0.1mol/L)(pH 13)巴比妥类药物的紫外吸收光谱巴比妥类药物的紫外吸收光谱nm（2 2）含硫）含硫巴比妥类巴比妥类 酸性溶液、碱性溶液中均有明显酸性溶液、碱性溶液中均有明显紫外吸收峰。紫外吸收峰。硫喷妥的紫外吸收光谱硫喷妥的紫外吸收光谱HCl 溶液溶液 (0.1mol/L)NaOH 溶液溶液 (0.1mol/L)6
9、、薄层色谱行为特征、薄层色谱行为特征巴比妥类药物具有不同的分子结构，则其色谱巴比妥类药物具有不同的分子结构，则其色谱行为亦不同，可根据行为亦不同，可根据Rf不同以鉴别不同以鉴别.常用的方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等常用的方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等7 7、显微结晶、显微结晶 巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应产物的特殊晶型，进行鉴别产物的特殊晶型，进行鉴别 此法亦适用于生物样品中微量巴比妥类药物的检验此法亦适用于生物样品中微量巴比妥类药物的检验巴比妥与苯巴比妥的显微结晶巴比妥与苯巴比妥的显微结晶巴比妥铜吡啶结晶巴比妥铜吡啶结晶一、与重
10、金属离子反应（一、与重金属离子反应（丙二酰丙二酰脲类脲类鉴别试验）鉴别试验）苯巴比妥苯巴比妥 ChP ChP（20002000）【鉴别】（【鉴别】（1 1）本品显丙二酰脲类的鉴）本品显丙二酰脲类的鉴 别反应（附录别反应（附录）三、三、鉴别试验鉴别试验 取取供供试试品品约约，加加碳碳酸酸钠钠试试液液1ml1ml与与水水10m110m1，振振摇摇2min2min，滤滤过过，滤滤液液中中逐逐滴滴加加入入硝硝酸酸银银试试液液，即即白白色色沉沉淀淀，振振摇摇，沉沉淀淀即即溶溶解解；继继续续滴滴加加过过量量的的硝硝酸酸银银试试液，沉淀不再溶解。液，沉淀不再溶解。1.1.与银盐的反应与银盐的反应附录附录 一
11、般鉴别试验一般鉴别试验 取取供供试试品品约约50mg50mg，加加吡吡啶啶溶溶液液（110110）5m15m1，溶溶解解后后，加加铜铜吡吡啶啶试试液液（硫硫酸酸铜铜4g4g，水水90ml90ml溶溶解解后后，加加吡吡啶啶30m130m1，即即得得）1m11m1，即即显显紫紫色色或或生生成成紫紫色沉淀。色沉淀。2.2.与铜盐的反应与铜盐的反应二、测定熔点二、测定熔点1 1司可巴比妥钠的鉴别司可巴比妥钠的鉴别97972 2苯巴比妥钠的鉴别苯巴比妥钠的鉴别1741741781783 3巴比妥的鉴别巴比妥的鉴别150150三、利用特殊取代基或元素的鉴别试验三、利用特殊取代基或元素的鉴别试验1 1利用不
12、饱和取代基的鉴别试验利用不饱和取代基的鉴别试验（1 1）与碘试液的反应：与碘（或溴）试液发生加成反应，使）与碘试液的反应：与碘（或溴）试液发生加成反应，使其颜色消褪。其颜色消褪。（2 2）与高锰酸钾的反应：与高锰酸钾在碱性溶液中反应，使）与高锰酸钾的反应：与高锰酸钾在碱性溶液中反应，使紫色紫色KMnO4KMnO4还原为棕色的还原为棕色的MnO2 MnO2。例：司巴比妥钠与碘或高锰酸钾反应，使之褪色。例：司巴比妥钠与碘或高锰酸钾反应，使之褪色。2 2利用芳环取代基的鉴别试验利用芳环取代基的鉴别试验（1 1）硝化反应（与硝酸钾、硫酸共热，生成）硝化反应（与硝酸钾、硫酸共热，生成黄色黄色的硝基化的硝
13、基化产物）产物）(2)(2)苯巴比妥苯巴比妥+硫酸硫酸+亚硝酸钠亚硝酸钠-橙黄色橙黄色-橙红色橙红色.(3)(3)苯巴比妥苯巴比妥+甲醛甲醛+硫酸硫酸-玫瑰红色玫瑰红色 此鉴别方法收载于中国药典此鉴别方法收载于中国药典,可用于区别苯巴比妥和其它巴可用于区别苯巴比妥和其它巴比妥类药物比妥类药物.3 3、硫元素的鉴别试验、硫元素的鉴别试验 巴比妥类药物分子结构中含有巴比妥类药物分子结构中含有硫硫的药物，的药物，经有机破坏后硫元素转化为无机硫离子，再经有机破坏后硫元素转化为无机硫离子，再与铅离子反应生成与铅离子反应生成 PbS PbS 黑色沉淀。黑色沉淀。(一一)苯巴比妥的特殊杂质检查苯巴比妥的特殊
14、杂质检查 1 1酸度酸度控制副产物苯基丙二酰脲控制副产物苯基丙二酰脲其酸度比苯巴比妥药物强，能使甲基红呈红色其酸度比苯巴比妥药物强，能使甲基红呈红色 2 2溶液的澄清度溶液的澄清度控制乙醇不溶物控制乙醇不溶物 3 3中性或碱性物质中性或碱性物质控制碱中不溶副产物的生成控制碱中不溶副产物的生成四、四、特殊杂质检查特殊杂质检查(二二)司可巴比妥钠的特殊杂质检查司可巴比妥钠的特殊杂质检查1溶液的澄清度溶液的澄清度控制乙醇不溶物控制乙醇不溶物2中性或碱性物质中性或碱性物质控制碱中不溶副产物和分解产控制碱中不溶副产物和分解产物的生成物的生成一、银量法一、银量法 基于巴比妥类药物在适当的碱性溶液基于巴比妥
15、类药物在适当的碱性溶液中，可与银离子定量成盐的性质，采用中，可与银离子定量成盐的性质，采用银量法测定本类药物及制剂的含量。银量法测定本类药物及制剂的含量。五、五、含量测定含量测定原理：原理：终终点点指指示示：电电位位法法指指示示（AgAg电电极极为为 指指示示电极，饱和甘汞电极为参比电极）电极，饱和甘汞电极为参比电极）自身指示自身指示 反应摩尔比（反应摩尔比（1111）溶剂系统：甲醇溶剂系统：甲醇+3%+3%无水碳酸钠无水碳酸钠优点：操作简单，专属性强。优点：操作简单，专属性强。缺点：滴定终点观察有误差，受温度影响缺点：滴定终点观察有误差，受温度影响例：异戊巴比妥钠的含量测定：例：异戊巴比妥钠
16、的含量测定：取供试品依法用硝酸银滴定液滴定，消耗取供试品依法用硝酸银滴定液滴定，消耗8.10ml,每硝酸银滴定液相当于的异戊巴比妥钠，试计算异每硝酸银滴定液相当于的异戊巴比妥钠，试计算异戊巴比妥钠的含量戊巴比妥钠的含量.二、溴量法二、溴量法凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，其不饱和键可与溴凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，其不饱和键可与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法进行测定。定量地发生加成反应，故可采用溴量法进行测定。如司可如司可巴比妥钠及其胶囊的测定原理为：巴比妥钠及其胶囊的测定原理为：司巴比妥钠司巴比妥钠+Br2(过量）过量）-Br2（剩余）（剩余）KI KI Na2S2O3-I I
17、2 2-I I-（蓝色消失）（蓝色消失）淀粉指示剂淀粉指示剂例司巴比妥钠含量测定：例司巴比妥钠含量测定：取供试品，依溴量法测定，供试品消耗取供试品，依溴量法测定，供试品消耗硫代硫酸钠滴定液硫代硫酸钠滴定液25.05ml,空白消耗空白消耗15.05ml;每溴滴定液相当于每溴滴定液相当于的司可巴比妥钠，计算司可巴比妥钠的含量的司可巴比妥钠，计算司可巴比妥钠的含量.三、酸碱滴定法三、酸碱滴定法 巴比妥类药物呈弱酸性，可采用酸碱滴定测含量。巴比妥类药物呈弱酸性，可采用酸碱滴定测含量。例：异戊巴比妥（因溶剂也消耗碱量，所以要做空白）例：异戊巴比妥（因溶剂也消耗碱量，所以要做空白）1E 1cm四四、紫外分
18、光光度法、紫外分光光度法 巴比妥类药物紫外吸收波长、吸收系数见巴比妥类药物紫外吸收波长、吸收系数见P124表：表：具体方法：具体方法：（一）直接紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法 本本法法是是将将样样品品溶溶解解后后，根根据据溶溶液液的的pHpH值选用其相应的值选用其相应的 maxmax处进行直接测定。处进行直接测定。（二）经提取分离后的紫外分光光度法（二）经提取分离后的紫外分光光度法1.1.吸收系数法吸收系数法 0 C1 C2 C3 C4 CX C5 C A 5 A X A 4 A 3 A 2 A 1 A2.2.标准曲线法标准曲线法 3.3.对照法对照法 取取两两份份相相等等的的供供试试
19、溶溶液液，分分别别制制成成两两种种不不同同的的化化学学环环境境（如如在在其其一一中中加加酸酸、碱碱或或缓缓冲冲液液改改变变溶溶液液的的pHpH，或或在在其其一一中中加加能能与与供供试试品品发发生生某某种种化化学学反反应应的的试试剂剂），然然后后将将两两者者分分别别稀稀释释至至同同样样浓浓度度，一一份份置置样样品池中，另一份置参比池中，于适当波长品池中，另一份置参比池中，于适当波长 处，测其吸收度的差值（处，测其吸收度的差值（A A值）。值）。（三）差示分光光度法（三）差示分光光度法（A A法）法）1.1.测定方法测定方法2.2.必要条件必要条件 （1 1）供供试试品品在在不不同同的的化化学学环
20、环境境中中以以不不同同的的分分子子形形式式存存在在，它它们们的的吸吸收收光光谱谱有有显显著著的的差异。差异。（2 2）干扰物的吸收不受测定时化学环境的）干扰物的吸收不受测定时化学环境的影响，光谱行为不变。影响，光谱行为不变。供试品在两种不同的化学环境中分别供试品在两种不同的化学环境中分别以以x x、y y 表示，干扰物用表示，干扰物用 z z 表示表示3.3.定量依据定量依据即，吸收度差值（即，吸收度差值（A A）仅与待测组分的）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，即干扰浓度有关，而与干扰组分无关，即干扰组分的干扰被消除。组分的干扰被消除。可用对照法或标准曲线法定量可用对照法或标准曲线法
21、定量 保留了通常的分光光度法简易快速、保留了通常的分光光度法简易快速、直接读数的优点，又无需事先分离，并直接读数的优点，又无需事先分离，并能消除干扰。能消除干扰。4.4.特点特点5、高效液相色谱法、高效液相色谱法高效液相色谱法多用于制剂及体液中巴比妥类高效液相色谱法多用于制剂及体液中巴比妥类药物的含量测定。药物的含量测定。（反相：流动相极性大于固定相极性，流出顺序：（反相：流动相极性大于固定相极性，流出顺序：极性大先流出，极性小后流出）极性大先流出，极性小后流出）例：例：P125 测血清中苯巴比妥浓度，反相高效液相测血清中苯巴比妥浓度，反相高效液相色谱法色谱法(1)色谱条件色谱条件P125(2
22、)内标溶液内标溶液(阿普唑仑阿普唑仑)P125图图5-5A(3)对照品对照品:内标物内标物+苯巴比妥苯巴比妥+苯妥英苯妥英+卡马西平卡马西平 P125图图5-5B本章小结本章小结1 1掌掌握握巴巴比比妥妥类类药药物物的的化化学学结结构构与分析方法间的关系：与分析方法间的关系：（1 1）弱酸性）弱酸性（2 2）水解性）水解性（3 3）与重金属离子的反应）与重金属离子的反应 2 2掌握巴比妥类药物的鉴别：掌握巴比妥类药物的鉴别：（1 1）与重金属的反应）与重金属的反应（2 2）特殊取代基（不饱和烃基取代、）特殊取代基（不饱和烃基取代、芳环取代）和硫元素的鉴别试验芳环取代）和硫元素的鉴别试验3 3掌握巴比妥类药物含量测定的原掌握巴比妥类药物含量测定的原理与方法：理与方法：（1 1）银量法测定的原理）银量法测定的原理（2 2）溴量法测定的原理）溴量法测定的原理作业作业:1、如何鉴别苯巴比妥和司可巴比妥？、如何鉴别苯巴比妥和司可巴比妥？2、司巴比妥钠含量测定：取供试品，依溴量、司巴比妥钠含量测定：取供试品，依溴量法测定，已知供试品消耗硫代硫酸钠滴定法测定，已知供试品消耗硫代硫酸钠滴定液液25.05ml,空白消耗空白消耗15.05ml;每溴滴定每溴滴定液相当于的司可巴比妥钠，计算司可巴比妥液相当于的司可巴比妥钠，计算司可巴比妥钠的含量（钠的含量（99.90%）