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1、第三第三节节 朊朊 蛋蛋 白白 病病朊朊蛋白病（蛋白病（prion disease）是由）是由传染性的传染性的朊朊蛋白（蛋白（prion protein，PrP）所致的散发性中枢神经）所致的散发性中枢神经系统变性疾病。人类朊蛋白病主系统变性疾病。人类朊蛋白病主要有要有Creutzbldt-Jakob病病（CJD）、）、Kuru病、病、Gerstmann-Straussler综合征综合征（GSS）、致死性家族性失眠症）、致死性家族性失眠症（FFI）、）、缺乏特征性病理改缺乏特征性病理改变变的的朊朊蛋白痴蛋白痴呆（呆（prion dementia without characteristic pa
2、thology）和伴痉挛）和伴痉挛性截瘫的朊蛋白痴呆（性截瘫的朊蛋白痴呆（prion dementia with spastic paraparesis）等。这类疾病的特征）等。这类疾病的特征性病理学改变是脑的海绵状变性，性病理学改变是脑的海绵状变性，故又称为海绵状脑病，故又称为海绵状脑病，该类该类疾病疾病临临床罕床罕见见。自自1995年英国发现疯牛病年英国发现疯牛病（mad cow disease，MCD）以来，已在许多国家流行。美以来，已在许多国家流行。美国加州大学国加州大学Prusiner教授发现教授发现朊蛋白是朊蛋白是可可传传播性海播性海绵绵状状脑脑病病病原体病原体而而获获得得1997
3、年度诺贝尔年度诺贝尔医学奖。医学奖。PrP类似于病毒可传播疾病，类似于病毒可传播疾病，须采用特殊高压消毒程序或用须采用特殊高压消毒程序或用次氯酸钠（漂白粉）消毒。次氯酸钠（漂白粉）消毒。人人类朊类朊蛋白病蛋白病约约有有15%病病人为遗传性，均为常染色体显人为遗传性，均为常染色体显性遗传。性遗传。一、一、Creutzfeldt-Jakob病病（一）（一）概述概述Creutzbldt-Jakob病（病（CJD）是最常是最常见见的人的人类朊类朊蛋白病蛋白病。本病。本病主要累及皮主要累及皮质质、基底、基底节节和脊髓，和脊髓，故又称皮故又称皮质质-纹状体纹状体-脊髓变性脊髓变性（corticostria
4、tospinal degeneration）。）。本病呈全球性分布，本病呈全球性分布，发发病率病率为为1/100万。患者多为中老年人，平万。患者多为中老年人，平均发病年龄均发病年龄60岁。岁。（二）病因及（二）病因及发发病机制病机制 致病性致病性朊朊蛋白分蛋白分为为四种四种亚亚型，型，1型和型和2型存在于散发性型存在于散发性CJD，3型型为医源性为医源性CJD，4型是新变异型。型是新变异型。PrP通过角膜、硬脑膜移植传播。通过角膜、硬脑膜移植传播。手手术术室和病理室和病理实验实验室工作人室工作人员员以及制以及制备脑备脑源性生物制品者要源性生物制品者要提高警惕，医提高警惕，医务务人人员应员应避免
5、身避免身体破体破损处损处、结结膜和皮肤与病人膜和皮肤与病人的的CSF、血液或组织相接触。、血液或组织相接触。（三）病理（三）病理 脑脑呈海呈海绵绵状，皮状，皮质质、基底、基底节节和脊髓和脊髓萎萎缩变缩变性；性；显显微微镜镜下神下神经经元元丢丢失、失、星形星形细细胞增生、胞增生、细细胞胞胞胞浆浆中空泡形中空泡形成，感染成，感染组织组织内异常内异常PrP淀粉样斑淀粉样斑块，无炎症反应。变异型块，无炎症反应。变异型CJD的病的病理学改变为大脑和小脑轻微的海绵理学改变为大脑和小脑轻微的海绵状变性，斑块形成明显。状变性，斑块形成明显。（四）（四）临临床表床表现现 CJD分为散发型、分为散发型、E源型（获
6、得源型（获得型）、家族型和变异型等四种型）、家族型和变异型等四种类型。引起类型。引起CJD的朊蛋白传染的朊蛋白传染性较低，性较低，80%90%的的CJD呈呈散发型，医源型占散发型，医源型占5%，家族型，家族型CJD（常染色体显性遗传）占（常染色体显性遗传）占10%。1、发发病年病年龄龄2578岁，平均岁，平均58岁，男女均可罹患，儿童亦可罹岁，男女均可罹患，儿童亦可罹患。患。2、隐袭隐袭起病，起病，缓缓慢慢进进行性行性发发展，展，临临床可分三期：床可分三期：（1）初期：初期：颇颇似神似神经经症，易疲症，易疲劳劳、注意力不集中、失眠、抑郁、注意力不集中、失眠、抑郁和和记忆记忆减退等，可有减退等，
7、可有头头痛、眩痛、眩晕晕、共共济济失失调调等；等；（2）中期：中期：进进行性痴呆行性痴呆为为主要主要表表现现，一旦，一旦记忆记忆障碍，病情迅速障碍，病情迅速进进展，病人外出找不到家，人格展，病人外出找不到家，人格改改变变，痴呆，可伴有失，痴呆，可伴有失语语、轻轻偏偏瘫瘫、皮、皮层层盲、肌盲、肌张张力增高、腱反力增高、腱反射亢射亢进进、Babinski征阳性；脊髓前征阳性；脊髓前角细胞损害可引起肌萎缩，约角细胞损害可引起肌萎缩，约2/3病人出现肌阵挛，最具特征性；病人出现肌阵挛，最具特征性；（3）晚期：尿失禁、无晚期：尿失禁、无动动性性缄缄默、昏迷或去皮默、昏迷或去皮质质强强直状直状态态，多因褥
8、多因褥疮疮或肺感染死亡。或肺感染死亡。3、变变异型异型CJD临床表现：临床表现：共共济济失失调调和行和行为为改改变变，无无肌肌阵挛阵挛和特征性和特征性EEG改变，病程比其改变，病程比其他类型他类型CJD长，可持续长，可持续22个月。个月。（五）（五）辅辅助助检查检查 1、免疫、免疫荧荧光光检测检测：CSF中中14-3-3蛋白可呈阳性，作为临床蛋白可呈阳性，作为临床诊断可疑诊断可疑CJD病人的重要指标。病人的重要指标。2、脑电图脑电图：2秒周期性棘秒周期性棘-慢复合波。慢复合波。3、晚期、晚期CT和和MRI：脑脑萎萎缩缩；MRI显示双侧尾状核、壳核显示双侧尾状核、壳核T2呈呈对对称性均称性均质质
9、高信号，很少波高信号，很少波及及苍苍白球，无增白球，无增强强效效应应，Tl可可完全正常完全正常。（六）（六）诊诊断及断及鉴别诊鉴别诊断断 1、诊诊断断（1）2年内发生的进行性痴呆；年内发生的进行性痴呆；（2）肌阵挛、视力障碍、小）肌阵挛、视力障碍、小脑症状、无动性缄默等四项中脑症状、无动性缄默等四项中具有其中两项；具有其中两项；（3）脑电图周期性同步放）脑电图周期性同步放电的特征性改变。具备以上电的特征性改变。具备以上三项可诊断为很可能三项可诊断为很可能（probable）CJD；仅仅具具备备（1）（）（2）两项，不具）两项，不具备第（备第（3）项诊断可能）项诊断可能（possible）CJD
10、；如病入脑活；如病入脑活检发现海绵状态和检发现海绵状态和PrPsc者，者，则则为为确确诊诊的的CJD。可用脑蛋白检测。可用脑蛋白检测代替脑电图特异性改变。代替脑电图特异性改变。2、鉴别诊鉴别诊断断 CJD需与需与Alzheimer病鉴别；病鉴别；皮质下受累明显时应与帕金森皮质下受累明显时应与帕金森病、进行性核上性麻痹、橄榄病、进行性核上性麻痹、橄榄脑桥小脑萎缩等区别；显著脑桥小脑萎缩等区别；显著局局灶性体征提示灶性体征提示颅颅内占位病内占位病变时变时需于需于脑脑囊虫病等囊虫病等鉴别鉴别。（七）治（七）治疗疗及及预预后后 本病尚无有效治本病尚无有效治疗疗。90%病后病后1 1年内死亡，病程迁延数
11、年者年内死亡，病程迁延数年者罕罕见见。二、二、Kuru病病Kuru病病是人是人类发现类发现的第一个致死性的第一个致死性朊朊蛋白病，蛋白病，仅发仅发生于新几内生于新几内亚亚高原高原的土著居民，生食感染本病亡故的土著居民，生食感染本病亡故亲亲人的肉是本病主要人的肉是本病主要传传播方式。首先播方式。首先在在Kuru病中发现含有异常朊蛋白的病中发现含有异常朊蛋白的淀粉样斑块，称之为淀粉样斑块，称之为Kuru斑。该病斑。该病已极罕见，故不赘述。已极罕见，故不赘述。三、三、Gerstmann-Strussler-Scheinker综合征综合征Gerstmann-Strussler-Schejnker（GS
12、S）综合征）综合征是由是由朊朊蛋白引起的常染色体蛋白引起的常染色体显显性性遗传遗传性性家族性神家族性神经经系系统变统变性疾病。病理性疾病。病理为为小小脑脑、大、大脑脑和基底和基底节节的海的海绵绵状状变变性性、淀粉淀粉样样斑斑块块沉沉积积，合并脊，合并脊髓小髓小脑脑束和皮束和皮质质脊髓束脊髓束变变性。性。四、致死性家族性失眠症四、致死性家族性失眠症（一）（一）概述概述致死性家族性失眠症（致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）是罕）是罕见的常染色体显性遗传病，至见的常染色体显性遗传病，至1998年为止至少发现年为止至少发现9个家系个家系23例例FFI病人。病人
13、。病程病程736个月，发病年龄个月，发病年龄1861岁。病理特点是选择岁。病理特点是选择性的丘脑变性，神经元丢失，性的丘脑变性，神经元丢失，神经胶质增生，无海绵状变神经胶质增生，无海绵状变性或较轻微。性或较轻微。（二）（二）临临床表床表现现 1、睡眠障碍、睡眠障碍：最突出的早期最突出的早期症状，通症状，通过过多多导导睡眠睡眠图证实图证实。病人病人总总睡眠睡眠时间时间（total sleep time，TST）呈进行性显著）呈进行性显著减减少，少，严严重者重者24小时内睡眠时间小时内睡眠时间不超过不超过1小时，催眠药无效。小时，催眠药无效。2、自主神、自主神经经功能障碍功能障碍：本病早本病早期征象，表期征象，表现现泪腺、唾液腺和汗泪腺、唾液腺和汗腺排泄增加，微腺排泄增加，微热热、心、心动过动过速、速、呼吸急促或呼吸急促或节节律不整、血律不整、血压压增高增高等交感神等交感神经兴奋经兴奋性增高症状，男性增高症状，男性阳痿。性阳痿。3、锥锥体束征、小体束征、小脑脑体征、痴呆体征、痴呆和肌和肌阵挛阵挛。无特效治无特效治疗疗。