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1、第七章第七章 药物血浆蛋白结合与药药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学物代谢动力学 药物血浆蛋白结合（简称结合）系指药物小分子药物血浆蛋白结合（简称结合）系指药物小分子药物血浆蛋白结合（简称结合）系指药物小分子药物血浆蛋白结合（简称结合）系指药物小分子与血浆蛋白大分子之间的可逆性相互作用而言。与血浆蛋白大分子之间的可逆性相互作用而言。与血浆蛋白大分子之间的可逆性相互作用而言。与血浆蛋白大分子之间的可逆性相互作用而言。第一节第一节第一节第一节 浓度依赖性血浆蛋白结合及其引起的非线性动力学浓度依赖性血浆蛋白结合及其引起的非线性动力学浓度依赖性血浆蛋白结合及其引起的非线性动力学浓度依赖性血浆蛋白结合及其
2、引起的非线性动力学 一、理论基础一、理论基础一、理论基础一、理论基础 1.1.浓度依赖性结合的含义浓度依赖性结合的含义浓度依赖性结合的含义浓度依赖性结合的含义 与血浆蛋白有高度亲和力的药物，其结合程度与药物浓度密切相与血浆蛋白有高度亲和力的药物，其结合程度与药物浓度密切相关，这种结合称为药物浓度依赖性结合，简称为浓度依赖性结合。关，这种结合称为药物浓度依赖性结合，简称为浓度依赖性结合。2.2.浓度依赖性结合引起非线性动力学的原理浓度依赖性结合引起非线性动力学的原理浓度依赖性结合引起非线性动力学的原理浓度依赖性结合引起非线性动力学的原理 药物与血浆蛋白结合之间的关系可根据质量作用定律用下列方程药
3、物与血浆蛋白结合之间的关系可根据质量作用定律用下列方程式加以描述：式加以描述：C CB BKnPCKnPCF F/1+C/1+CF F （7-17-1）C CB B、C CF F分别为结合型及游离型药物克分子浓度，分别为结合型及游离型药物克分子浓度，K K为结合常数，为结合常数，P P为为血浆蛋白的克分子浓度，血浆蛋白的克分子浓度，n n为结合位点数（假定只有一类结合点）。为结合位点数（假定只有一类结合点）。（7-17-1）式右侧分子、分母各用）式右侧分子、分母各用K K除，则：除，则：C CB B nPCnPCF F/(1/K+C/(1/K+CF F)（7-27-2）若若1/1/K K CF
4、,CF,（7-27-2）式可简化为式可简化为 C CB B=nPC=nPCF FK K （7-37-3）由于总药物浓度由于总药物浓度C Ct t为为C CB B与与C CF F之和，则结合型药物分数之和，则结合型药物分数FBFB可用下式表示：可用下式表示：F FB B C CB B/C/Ct t nPCnPCF FK/nPCK/nPCF FK+CK+CF F nKP/1+nKP nKP/1+nKP （7-47-4）n n、K K、P P均为常数。（均为常数。（7-47-4）表示）表示1/KC1/KCF F，即药物与血浆蛋白亲和力，即药物与血浆蛋白亲和力很低时，很低时，F FB B为一常数，其值
5、为为一常数，其值为nKP/(1+nKP)nKP/(1+nKP)。只有在这种情况下，结。只有在这种情况下，结合才是线性的，即亲和力很低的药物在其浓度改变时，结合型与游离合才是线性的，即亲和力很低的药物在其浓度改变时，结合型与游离型药物分数（型药物分数（F FB B与与F Fu u）均保持不变）均保持不变(见图见图7-1)7-1)。结合常数仅为。结合常数仅为102mol102mol-1-1的的药物，几乎是一条与药物，几乎是一条与X X轴平行的直线。此时消除速率常数接近一个恒轴平行的直线。此时消除速率常数接近一个恒定值，总药物浓度的消除按恒比进行，其血药浓度的衰减符合一级动定值，总药物浓度的消除按恒
6、比进行，其血药浓度的衰减符合一级动力学。但当药物具有高度亲和力时，力学。但当药物具有高度亲和力时，K K值大值大，（，（7-27-2）式中式中1/K C1/K CF F的的假设不能成立假设不能成立，（，（7-47-4）式亦不能成立，由图式亦不能成立，由图7-17-1可知，当药物浓度改可知，当药物浓度改变时，变时，F FB B及及F Fu u不恒定，随药物浓度而变化，结合变为非线性，即结合不恒定，随药物浓度而变化，结合变为非线性，即结合呈现明显的浓度依赖性。呈现明显的浓度依赖性。当药物浓度随时间衰减时，当药物浓度随时间衰减时，FuFu越来越小，消除变得相对越来越慢，越来越小，消除变得相对越来越慢
7、，此时总药物浓度的衰减不按恒比进行，即血药浓度的经时变化不呈一此时总药物浓度的衰减不按恒比进行，即血药浓度的经时变化不呈一级动力学函数关系。这表现在对数浓度级动力学函数关系。这表现在对数浓度-时间曲线发生弯曲，依据结合时间曲线发生弯曲，依据结合对清除率及表观分布容积影响程度的不同，曲线可表现为下凹或上凸。对清除率及表观分布容积影响程度的不同，曲线可表现为下凹或上凸。血浆药物浓度（血浆药物浓度（血浆药物浓度（血浆药物浓度（molmol 10103 3）图图图图7-17-1药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性(a)
8、(a)结合药物分数结合药物分数结合药物分数结合药物分数 (FB)(FB)与血浆药物浓度之间的关系；与血浆药物浓度之间的关系；与血浆药物浓度之间的关系；与血浆药物浓度之间的关系；(b)(b)游离药物分数游离药物分数游离药物分数游离药物分数（FuFu）与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的）与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的）与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的）与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的结合常数（结合常数（结合常数（结合常数（K K）二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点二、浓度依赖性结合引起的
9、非线性动力学的特点二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点 1.1.转运机制的可饱和性转运机制的可饱和性转运机制的可饱和性转运机制的可饱和性结合引起的非线性动力学和代谢引起的非线性动力学一样，其动力学过程亦呈结合引起的非线性动力学和代谢引起的非线性动力学一样，其动力学过程亦呈现转运机制的可饱和性。对于前者，由于血浆蛋白上的结合位点有限，随浓现转运机制的可饱和性。对于前者，由于血浆蛋白上的结合位点有限，随浓度不断提高，结合愈趋于饱和，度不断提高，结合愈趋于饱和，FBFB变小，而变小，而FuFu则变大。当则变大。当K K较大（通常较大（通常K104K10
10、4）时，以及在药物浓度较高时，这种结合能力的饱和现象愈明显，图）时，以及在药物浓度较高时，这种结合能力的饱和现象愈明显，图7-7-1 1中的中的K104K104的两条曲线出现明显转折，此时浓度依赖性结合引起非线性动力的两条曲线出现明显转折，此时浓度依赖性结合引起非线性动力学十分显著。学十分显著。2.2.半衰期随剂量增加而缩短半衰期随剂量增加而缩短半衰期随剂量增加而缩短半衰期随剂量增加而缩短 对于高度结合的药物，特别是亲和力很强、结合位点数有限的酸性药物，其超对于高度结合的药物，特别是亲和力很强、结合位点数有限的酸性药物，其超饱和浓度（剂量）和饱和内浓度（剂量）相对比，有不同的动力学特征。突饱和
11、浓度（剂量）和饱和内浓度（剂量）相对比，有不同的动力学特征。突出表现在剂量增大时，出表现在剂量增大时，t t1/21/2反而缩短。反而缩短。例如，例如，保泰松保泰松 低剂量时，低剂量时，t t1/21/2达达3 3天左右，天左右，高剂量时，高剂量时，t t1/21/2仅仅3h 3h 因剂量增大，因剂量增大，FuFu升高，可用于消除的药物相对增加（只有游离药物可供消除）。升高，可用于消除的药物相对增加（只有游离药物可供消除）。对于浓度依赖性结合引起的非线性动力学来说，结合能力的饱和并不意味着对于浓度依赖性结合引起的非线性动力学来说，结合能力的饱和并不意味着消除机制（代谢或排泄）的饱和；消除机制（
12、代谢或排泄）的饱和；而对于剂量依赖性代谢引起的非线性动力学，剂量增大，而对于剂量依赖性代谢引起的非线性动力学，剂量增大，t1/2t1/2延长。例如，延长。例如，水杨酸水杨酸 剂量剂量 300mg t300mg t1/21/2 3h 3h 10g 20h 10g 20h3.3.血药浓度及药血药浓度及药血药浓度及药血药浓度及药-时曲线下面积随剂量增大而呈低比例增加时曲线下面积随剂量增大而呈低比例增加时曲线下面积随剂量增大而呈低比例增加时曲线下面积随剂量增大而呈低比例增加 浓度依赖性结合还将导致剂量与浓度之间的非线性关系。这类药物给药浓度依赖性结合还将导致剂量与浓度之间的非线性关系。这类药物给药剂量
13、增加，血药浓度即血浆总药物浓度并不成比例增加，其总药物浓度剂量增加，血药浓度即血浆总药物浓度并不成比例增加，其总药物浓度-时时间曲线下面积（间曲线下面积（AUCtAUCt）与剂量亦不成比例，并低于其剂量比。）与剂量亦不成比例，并低于其剂量比。丙吡胺在治疗剂量时出现明显的浓度依赖性结合丙吡胺在治疗剂量时出现明显的浓度依赖性结合 给药给药150150、200200、300mg300mg，A AUCtUCt分别为分别为100mg100mg剂量的剂量的、及倍，低于剂量比。及倍，低于剂量比。在剂量依赖性代谢引起的非线性动力学中，当剂量超过酶代谢能力时，在剂量依赖性代谢引起的非线性动力学中，当剂量超过酶代
14、谢能力时，血药浓度及血药浓度及AUCAUC均随剂量增加而呈现超比例增加，如苯妥英、水杨酰胺等。均随剂量增加而呈现超比例增加，如苯妥英、水杨酰胺等。因为酶代谢能力饱和后，由一级动力学转为零级动力学。因为酶代谢能力饱和后，由一级动力学转为零级动力学。4.4.超饱和剂量的药理作用远大于根据饱和内剂量所预测的作用强度超饱和剂量的药理作用远大于根据饱和内剂量所预测的作用强度超饱和剂量的药理作用远大于根据饱和内剂量所预测的作用强度超饱和剂量的药理作用远大于根据饱和内剂量所预测的作用强度。医药工作者必需了解给药方案产生的血药浓度是否接近或超过血浆蛋白医药工作者必需了解给药方案产生的血药浓度是否接近或超过血浆
15、蛋白的最大结合能力，多数药物的有效治疗浓度远低于血浆白蛋白浓度，的最大结合能力，多数药物的有效治疗浓度远低于血浆白蛋白浓度，其剂量的改变不致超过结合饱和点，所引起的动力学及药理作用强度其剂量的改变不致超过结合饱和点，所引起的动力学及药理作用强度改变不明显；但对某些药物，例如改变不明显；但对某些药物，例如 氯贝特氯贝特 保泰松保泰松 水杨酸盐水杨酸盐 丙吡胺丙吡胺 丙戊酸丙戊酸对血浆蛋白具有高度亲和力，在治疗剂量下即可引起明显的浓度依赖性对血浆蛋白具有高度亲和力，在治疗剂量下即可引起明显的浓度依赖性结合，当剂量超过血浆蛋白结合能力时药理作用强度明显增强，出现结合，当剂量超过血浆蛋白结合能力时药理
16、作用强度明显增强，出现种种不良反应。种种不良反应。例如水杨酸治疗风湿病，每天剂量达例如水杨酸治疗风湿病，每天剂量达4g4g，大大超过白蛋白结合能力，大大超过白蛋白结合能力，CFCF升高，使肝、肾清除机制很快饱和，容易引致水杨酸中毒。升高，使肝、肾清除机制很快饱和，容易引致水杨酸中毒。第二节药物血浆蛋白结合对药物代谢动力学参数的影响第二节药物血浆蛋白结合对药物代谢动力学参数的影响第二节药物血浆蛋白结合对药物代谢动力学参数的影响第二节药物血浆蛋白结合对药物代谢动力学参数的影响一、结合对清除率的影响一、结合对清除率的影响一、结合对清除率的影响一、结合对清除率的影响 清除率是表示机体清除药物能力的一种
17、重要参数。清除率是表示机体清除药物能力的一种重要参数。“充分搅拌充分搅拌”生理药动学生理药动学模（模（“well-stirred”modelwell-stirred”model）特别强调）特别强调 清除器官血流量清除器官血流量QQ 器官内在清除率（器官内在清除率（CLCLintint）血浆蛋白结合血浆蛋白结合对器官清除率的影响。对于仅受单个器官（如肝脏）清除的药物，器官清除对器官清除率的影响。对于仅受单个器官（如肝脏）清除的药物，器官清除率等于总体清除率（率等于总体清除率（CLCL），它们之间具有下列关系：），它们之间具有下列关系：器官内在清除率为在不受血流量限制时消除器官消除药物的最大能力，
18、它是器官内在清除率为在不受血流量限制时消除器官消除药物的最大能力，它是药物的固有特征，与药物在器官中的摄取（药物的固有特征，与药物在器官中的摄取（extractionextraction）直接相关；）直接相关；FBFB为为血浆中结合药物分数。血浆中结合药物分数。“充分搅拌充分搅拌”模型将药物分为模型将药物分为:高摄取药物高摄取药物 低摄取药低摄取药CLQFBCLint/(Q+FB)（7-5）高摄取药物高摄取药物 利多卡因、哌替啶、吗啡、普萘洛尔等利多卡因、哌替啶、吗啡、普萘洛尔等 具有很高的内在清除率具有很高的内在清除率,不论结合程度如何，在清除器官中均能全部摄不论结合程度如何，在清除器官中均
19、能全部摄取取游离及结合型均可被清除。游离及结合型均可被清除。高摄取药物的清除率不受结合的影响，与器官血流量成正比高摄取药物的清除率不受结合的影响，与器官血流量成正比,这类药物这类药物 FBClFBClintint Q Q，方程式（方程式（7-57-5）则为：）则为：CLQ CLQ （7-67-6）低摄取药物低摄取药物 清除仅限于血循环中游离药物，清除仅限于血循环中游离药物，内在清除率很低，内在清除率很低，FBCLFBCLintintQQ。这类药物方程式。这类药物方程式（7-57-5）可改写为：可改写为：CLFBClCLFBClint int （7-77-7）清除率与血浆蛋白结合率和消除器官清除
20、率与血浆蛋白结合率和消除器官的内在清除率有关。的内在清除率有关。从以上讨论看出，从以上讨论看出，血浆蛋白结合率能明显影响低摄取药物的清除率，但对高血浆蛋白结合率能明显影响低摄取药物的清除率，但对高血浆蛋白结合率能明显影响低摄取药物的清除率，但对高血浆蛋白结合率能明显影响低摄取药物的清除率，但对高摄取药物的清除率没有影响摄取药物的清除率没有影响摄取药物的清除率没有影响摄取药物的清除率没有影响 。二、结合对药物分布的影响二、结合对药物分布的影响 结合通常是药物向组织分布的一种限定性因素，使较多结合通常是药物向组织分布的一种限定性因素，使较多的药物储留合于血浆中，以减弱药物的最大作用强度，防止的药物
21、储留合于血浆中，以减弱药物的最大作用强度，防止作用大幅度波动以及延长药物作用时间。但结合对表观分布作用大幅度波动以及延长药物作用时间。但结合对表观分布容积容积VdVd的影响很复杂，因不同情况可使的影响很复杂，因不同情况可使VdVd减小，增大或使药减小，增大或使药物呈现选择性分布。物呈现选择性分布。1.1.结合使结合使VdVd减小减小某些药物如华法林、保泰松、氯贝特、某些药物如华法林、保泰松、氯贝特、某些磺胺类，丙戊酸等酸类药物在血浆某些磺胺类，丙戊酸等酸类药物在血浆pHpH下可解离，与白蛋下可解离，与白蛋白的结合点数虽有限，但有很高的亲和力，结合百分率很高，白的结合点数虽有限，但有很高的亲和力
22、，结合百分率很高，这类药物和白蛋白结合十分牢固，不易透过生物膜，表观分这类药物和白蛋白结合十分牢固，不易透过生物膜，表观分布容积很小而半衰期长，如保泰松。结合百分率为布容积很小而半衰期长，如保泰松。结合百分率为98%98%，K K高高达达2.31052.3105，VdVd只有只有0.09L/kg(0.09L/kg(相当于注入的白蛋白的分布容积相当于注入的白蛋白的分布容积)，t1/2t1/2长达长达7575小时。对于这些药物，结合将起到血浆储留作小时。对于这些药物，结合将起到血浆储留作用，使药物不易进入血管外组织被消除。用，使药物不易进入血管外组织被消除。2.2.结合使结合使VdVd增大增大另有
23、一些药物如三环抗抑郁药，酚噻嗪另有一些药物如三环抗抑郁药，酚噻嗪类及某些中枢性镇痛药等弱碱性或非解离药物，与血浆蛋类及某些中枢性镇痛药等弱碱性或非解离药物，与血浆蛋白亲和力低，但结合位点数多，故也有较高的结合百分率白亲和力低，但结合位点数多，故也有较高的结合百分率值。它们对白蛋白的结合不牢固，且其往往与许多组织结值。它们对白蛋白的结合不牢固，且其往往与许多组织结合较强，故分布容积大，较易为消除器官消除，半衰期较合较强，故分布容积大，较易为消除器官消除，半衰期较前类药物短，如丙咪嗪结合百分率为前类药物短，如丙咪嗪结合百分率为95%95%，但，但K K仅为仅为 101M101M1 1，VdVd值达
24、值达40L/kg40L/kg，t t1/21/2为为1616小时。小时。3.3.结合使药物选择性分布结合使药物选择性分布还有少数药物如普萘洛尔为代还有少数药物如普萘洛尔为代表的高摄取药物，结合使它们呈现选择性肝脏分布。这类表的高摄取药物，结合使它们呈现选择性肝脏分布。这类药物在肝脏中与组织蛋白的亲和力或结合位点数高于血浆药物在肝脏中与组织蛋白的亲和力或结合位点数高于血浆蛋白，其在肝脏中的清除包括血浆中游离型及结合型药物，蛋白，其在肝脏中的清除包括血浆中游离型及结合型药物，这类药物的结合实际上不损害药物的血管外分布，而是使这类药物的结合实际上不损害药物的血管外分布，而是使其选择性地移向具有高度亲
25、和力或有较多结合位点数的组其选择性地移向具有高度亲和力或有较多结合位点数的组织，故其分布容积较大而介于上述两类药物之间，因易为织，故其分布容积较大而介于上述两类药物之间，因易为肝脏摄取并代谢，故半衰期较上述两类药物均短，如普萘肝脏摄取并代谢，故半衰期较上述两类药物均短，如普萘洛尔，结合百分率为洛尔，结合百分率为93.2%93.2%，VdVd为，为，t t1/21/2仅为仅为167167分钟。分钟。三三、结合对半衰期的影响、结合对半衰期的影响 这种影响十分复杂，除与前述的许多因素有关外，还这种影响十分复杂，除与前述的许多因素有关外，还与药物的消除机制有密切的关系。与药物的消除机制有密切的关系。高
26、度结合的药物通过肾小球滤过的能力极低，这类药高度结合的药物通过肾小球滤过的能力极低，这类药物中主要通过肾小球滤过而消除者将有特别长的半衰期，物中主要通过肾小球滤过而消除者将有特别长的半衰期，如二氮嗪，如二氮嗪，t t1/21/2为为3030小时，某些造影剂长达一年以上。但结小时，某些造影剂长达一年以上。但结合通常不影响药物自肾小管的主动分泌过程，如某些青霉合通常不影响药物自肾小管的主动分泌过程，如某些青霉素虽然结合百分率达素虽然结合百分率达90%90%以上，但仍能迅速通过肾小管分以上，但仍能迅速通过肾小管分泌机制而消除，泌机制而消除，t t1/21/2仅为仅为1 1小时。结合对药物的肝脏代谢小
27、时。结合对药物的肝脏代谢的影响与对肾排泄类似，即通过扩散过程进入肝细胞被代的影响与对肾排泄类似，即通过扩散过程进入肝细胞被代谢的药物的消除速率与结合程度成反比，如涉及主动转运谢的药物的消除速率与结合程度成反比，如涉及主动转运机制，则消除不受结合的影响。某些药物如普萘洛尔其结机制，则消除不受结合的影响。某些药物如普萘洛尔其结合反成为一种载体系统，促进药物被运送至消除部位，加合反成为一种载体系统，促进药物被运送至消除部位，加速其消除，从而使半衰期缩短。这说明消除仅限于游离药速其消除，从而使半衰期缩短。这说明消除仅限于游离药物时，结合可减慢消除速率，半衰期延长；反之，当消除物时，结合可减慢消除速率，
28、半衰期延长；反之，当消除不限于游离药物从而不受结合影响时，结合可加速消除，不限于游离药物从而不受结合影响时，结合可加速消除，使半衰期缩短。使半衰期缩短。第三节游离药物浓度监测的必要性第三节游离药物浓度监测的必要性第三节游离药物浓度监测的必要性第三节游离药物浓度监测的必要性 目前，绝大多数文献报告的血药浓度监测和药代动力目前，绝大多数文献报告的血药浓度监测和药代动力学研究是通过测定血浆（血清）总药物浓度（即一般所谓学研究是通过测定血浆（血清）总药物浓度（即一般所谓的血药浓度）进行的，因为通常采用的血样制备方法，无的血药浓度）进行的，因为通常采用的血样制备方法，无论是蛋白沉淀法还是有机溶剂提取法，
29、测得的药物浓度是论是蛋白沉淀法还是有机溶剂提取法，测得的药物浓度是结合型与游离型药物浓度的总和。这在一般情况下是可行结合型与游离型药物浓度的总和。这在一般情况下是可行的，因为多数药物在治疗药物浓度范围内血浆蛋白结合率的，因为多数药物在治疗药物浓度范围内血浆蛋白结合率比较恒定，总浓度的变化能够反映游离药物浓度的变化，比较恒定，总浓度的变化能够反映游离药物浓度的变化，另外，游离药物浓度与总浓度比值的个体差异较药物代谢另外，游离药物浓度与总浓度比值的个体差异较药物代谢速率的个体差异小得多。然而，在一些特殊情况下测定总速率的个体差异小得多。然而，在一些特殊情况下测定总浓度将使结果的解释发生错误，应同时
30、测定游离药物浓度。浓度将使结果的解释发生错误，应同时测定游离药物浓度。1.1.浓度依赖性结合导致非线性动力学浓度依赖性结合导致非线性动力学高度结合的药物的蛋白结合率随着药物高度结合的药物的蛋白结合率随着药物浓度的改变而改变，总药物浓度的变化与游离药物浓度的变化并不平行，两者具有不浓度的改变而改变，总药物浓度的变化与游离药物浓度的变化并不平行，两者具有不同的药代动力学特征，总药物浓度不能反映游离药物浓度，从而影响了血药浓度同的药代动力学特征，总药物浓度不能反映游离药物浓度，从而影响了血药浓度-药物药物效应的相关性，此时应测定游离型药物浓度。效应的相关性，此时应测定游离型药物浓度。丙吡胺是血浆蛋白
31、结合引起非线性动力学的典型药物。该药血浆总浓度的药时曲丙吡胺是血浆蛋白结合引起非线性动力学的典型药物。该药血浆总浓度的药时曲线下面积（线下面积（AUCAUC）与给药剂量不成正比，但其游离浓度的）与给药剂量不成正比，但其游离浓度的AUCAUC却与剂量成正比；稳态却与剂量成正比；稳态时游离药物的肾清除率，分布容积与心脏指数相关，不测定游离药物的动力学则导致时游离药物的肾清除率，分布容积与心脏指数相关，不测定游离药物的动力学则导致错误结论。又发现将给药速率增加错误结论。又发现将给药速率增加4 4倍，其稳态血药浓度只增加倍，其稳态血药浓度只增加2 2倍，而稳态游离药物倍，而稳态游离药物浓度同样增加浓度
32、同样增加4 4倍。通过不同药动力学模型研究发现，应用游离药物分数以及游离药物倍。通过不同药动力学模型研究发现，应用游离药物分数以及游离药物清除率计算得到的理论稳态血药浓度与实测结果十分相符，而应用总浓度清除率计算清除率计算得到的理论稳态血药浓度与实测结果十分相符，而应用总浓度清除率计算则与实测结果明显不吻合。另外，游离药物浓度与该药的抗心律失常作用的相关性明则与实测结果明显不吻合。另外，游离药物浓度与该药的抗心律失常作用的相关性明显优于总药物浓度。显优于总药物浓度。由于该药总浓度呈现非线性动力学，故计算生物利用度时由于该药总浓度呈现非线性动力学，故计算生物利用度时DostDost相应面积律不能
33、适用，相应面积律不能适用，但游离药物浓度为线性动力学，因而有提出采用测定游离药物浓度的但游离药物浓度为线性动力学，因而有提出采用测定游离药物浓度的AUCAUC来计算生物来计算生物利用度。利用度。2.2.疾病影响药物血浆蛋白结合疾病影响药物血浆蛋白结合疾病对药物蛋白结合的影响可致通常的血药浓疾病对药物蛋白结合的影响可致通常的血药浓度度-药物效应关系发生改变，如仅依据总药物浓度调节剂量将易导致毒性反应。药物效应关系发生改变，如仅依据总药物浓度调节剂量将易导致毒性反应。肝、肾疾病时由于血浆白蛋白浓度降低以及内源性蛋白结合抑制物如胆红素、游离肝、肾疾病时由于血浆白蛋白浓度降低以及内源性蛋白结合抑制物如
34、胆红素、游离脂肪酸增多使许多药物的血浆蛋白结合率降低，游离药物分数增加。如肝硬化病人奎脂肪酸增多使许多药物的血浆蛋白结合率降低，游离药物分数增加。如肝硬化病人奎尼丁的游离药物分数几乎增加尼丁的游离药物分数几乎增加3 3倍，肾脏疾病时苯妥英，水杨酸，氯贝特等药物的血浆倍，肾脏疾病时苯妥英，水杨酸，氯贝特等药物的血浆蛋白结合率明显降低，此时如仍以总浓度的治疗范围调节药物剂量，实际上增加了游蛋白结合率明显降低，此时如仍以总浓度的治疗范围调节药物剂量，实际上增加了游离药物浓度，将导致实际上的过量中毒，已有报告在这类病人中苯妥英中毒明显增加。离药物浓度，将导致实际上的过量中毒，已有报告在这类病人中苯妥英
35、中毒明显增加。此外，手术与创伤以及营养不良等疾病状态也可使血浆白蛋白降低，致游离药物分此外，手术与创伤以及营养不良等疾病状态也可使血浆白蛋白降低，致游离药物分数增加。还应指出，某些疾病如炎症、恶性肿瘤、肾移植以及应激状态等，血浆数增加。还应指出，某些疾病如炎症、恶性肿瘤、肾移植以及应激状态等，血浆 1-1-酸酸性糖蛋白（性糖蛋白（AAGAAG）增加，可使一些与）增加，可使一些与AAGAAG有较大亲和力的药物（主要为碱性药物）如有较大亲和力的药物（主要为碱性药物）如氯丙嗪、普萘洛尔、利多卡因等的蛋白结合率升高，游离药物浓度降低。氯丙嗪、普萘洛尔、利多卡因等的蛋白结合率升高，游离药物浓度降低。3.
36、3.药物血浆蛋白结合存在明显个体差异药物血浆蛋白结合存在明显个体差异这种明显的个体这种明显的个体差异使血药浓度差异使血药浓度-药物效应关系变得十分复杂，如奎尼丁药物效应关系变得十分复杂，如奎尼丁血浆蛋白结合率范围为血浆蛋白结合率范围为50-95%50-95%，不同个体间游离药物浓度，不同个体间游离药物浓度相差可达相差可达1010倍之多。总浓度虽属正常范围，结合率低的患倍之多。总浓度虽属正常范围，结合率低的患者可引起毒性反应，结合率高的患者则可出现疗效降低。者可引起毒性反应，结合率高的患者则可出现疗效降低。血浆样品先经平衡透析或作成超滤液以除去结合型药血浆样品先经平衡透析或作成超滤液以除去结合型
37、药物后再行测定可得游离药物浓度。近年来，测定唾液药物物后再行测定可得游离药物浓度。近年来，测定唾液药物浓度进行治疗药物监测和药代动力学研究者日渐增多，因浓度进行治疗药物监测和药代动力学研究者日渐增多，因唾液为一种无蛋白滤液，测得的为具有药理活性的游离药唾液为一种无蛋白滤液，测得的为具有药理活性的游离药物浓度。目前国外已对茶碱、苯妥英，酰胺咪嗪、丙戊酸、物浓度。目前国外已对茶碱、苯妥英，酰胺咪嗪、丙戊酸、丙吡胺以及利多卡因的游离药物浓度监测进行了大量研究，丙吡胺以及利多卡因的游离药物浓度监测进行了大量研究，其与临床效应的相关性均优于总药物浓度。但在游离药物其与临床效应的相关性均优于总药物浓度。但
38、在游离药物浓度推荐为常规临床应用之前仍需继续进行大量工作，特浓度推荐为常规临床应用之前仍需继续进行大量工作，特别是测定技术的改进。别是测定技术的改进。第第第第4 4节药物血浆蛋白结合参数的计算节药物血浆蛋白结合参数的计算节药物血浆蛋白结合参数的计算节药物血浆蛋白结合参数的计算 通常每分子血浆蛋白（如白蛋白）可与多个药物分子通常每分子血浆蛋白（如白蛋白）可与多个药物分子结合，即血浆蛋白分子上有多个药物结合点，其中与药物结合，即血浆蛋白分子上有多个药物结合点，其中与药物亲和力特别强的结合点称为一级结合点（亲和力特别强的结合点称为一级结合点（n1n1），亲和力较），亲和力较弱者称为次级结合点（弱者称
39、为次级结合点（n2n2），），n1n1大致为大致为1212点，点，n2n2约为约为10201020点，实际上对应于点，实际上对应于n1n1的结合常数的结合常数K1K1较对应于较对应于n2n2的结的结合常数合常数K2K2更为重要。更为重要。假定血浆蛋白分子上只有一类结合点，且各点之间互不干扰，假定血浆蛋白分子上只有一类结合点，且各点之间互不干扰，从（从（7-17-1）式可进一步得到下列方程式：）式可进一步得到下列方程式：r rnKCnKCF F/1+KC/1+KCF F （7-87-8）r r为每分子血浆蛋白结合的药物分子数。（为每分子血浆蛋白结合的药物分子数。（7-87-8）作不同变换）作不同
40、变换则可得到不同的作图方法，从而求解药物与血浆蛋白结合则可得到不同的作图方法，从而求解药物与血浆蛋白结合的参数。的参数。一、一、一、一、ScatchardScatchard法法法法 将（将（7-87-8）式进行变换可得：）式进行变换可得：r/Cr/CF FnKnKKr Kr （7-97-9）由由r/CFr/CF对对r r作图得一条直线，此即所谓作图得一条直线，此即所谓ScatchardScatchard作图。例如，图作图。例如，图7-27-2为硫贲为硫贲妥钠与血浆蛋白结合的妥钠与血浆蛋白结合的ScatchardScatchard作图，由斜率求得作图，由斜率求得K K为为1200012000，由
41、，由X X轴截矩得轴截矩得n n为为5 5，Y Y轴截矩求得轴截矩求得nKnK为为60,00060,000。0Kn=60,000N=5K=12,000r/CF10-4r/CF 10-40图7-2硫贲妥钠与血浆蛋白的结合r：结合型药物与白蛋白克分子比CF：游离药物浓度实际上按（7-9）式作出的图形有时并非直线，多数场合属双曲线，这表明蛋白分子上至少有两类结合点，此时（7-8）式应写为：r niKiCF/(1+KiCF)（7-10）ii 这种曲线可拟合为不同类型结合点各自产生的直线的总和。这种曲线可拟合为不同类型结合点各自产生的直线的总和。图图7-37-3为水杨酸与小牛血清白蛋白相互作用的实验资料
42、，理为水杨酸与小牛血清白蛋白相互作用的实验资料，理论曲线为一双曲线（曲线论曲线为一双曲线（曲线I III II），可按两类结合点进行分），可按两类结合点进行分析，方程式（析，方程式（7-107-10）变为变为r r ，曲线曲线I III II解析为解析为直线直线I I与直线与直线II II，由直线，由直线I I的斜率及截矩得的斜率及截矩得n1n1为，为，K1K1为为2500025000；由直线；由直线II II得得n2n2为，为，K2150K2150。由此可见水杨酸的一级结合。由此可见水杨酸的一级结合点少于次级结合点，但亲和力大大强于次级结合点。近年点少于次级结合点，但亲和力大大强于次级结合点
43、。近年来采用电子计算机分析更有助于结合点性质的阐明。来采用电子计算机分析更有助于结合点性质的阐明。(n1K1CF/1+K1CF)+(n2K2CF/1+K2CF)理论曲线实验点n1=0.72K1n1=18,000n2=5.3K2n2=800K1=25,000K2=150r图图7-3水杨酸与小牛血清白蛋白的结合曲线水杨酸与小牛血清白蛋白的结合曲线二、二、二、二、KlotzKlotz法法法法由由（7-87-8）式还可得到下列方程式：式还可得到下列方程式：1/r=1/n+1/nKC1/r=1/n+1/nKCF F （7-117-11）1/r1/r对对1/CF1/CF作图得一直线，即作图得一直线，即KL
44、otzKLotz作图，又称双倒数作图，由作图，又称双倒数作图，由斜率及截矩即可求出斜率及截矩即可求出K K和和n n，但此法用于，但此法用于n n及及K K测定时不及测定时不及scatchardscatchard作图准确，故少用。但通过作图准确，故少用。但通过KlotzKlotz作图可了解两种药作图可了解两种药物对蛋白的竞争性结合。如图物对蛋白的竞争性结合。如图7-47-4所示，分别作出华法林单独所示，分别作出华法林单独及与保泰松共存时的及与保泰松共存时的KlotzKlotz图，比较所作出的两条直线可知保图，比较所作出的两条直线可知保泰松能抑制华法林与血浆蛋白的结合，该两条直线有共同的泰松能抑
45、制华法林与血浆蛋白的结合，该两条直线有共同的Y Y轴截距，表明这两种药物共同竞争蛋白上的相同结合点。由轴截距，表明这两种药物共同竞争蛋白上的相同结合点。由图图7-57-5看出氯苯氧异丁酸和华法林有不同的看出氯苯氧异丁酸和华法林有不同的Y Y轴截矩，说明两轴截矩，说明两者竞争白蛋白分子上的不同结合点。者竞争白蛋白分子上的不同结合点。华法林保泰松华法林1/r1/CF105图7-414C华法林与蛋白的结合及保泰松的竞争作用 华法林氯苯氧异丁酸华法林1/CF1051/r图7-5氯苯氧异丁酸对14C华法林与人白蛋白结合的影响 三、三、三、三、SandbergSandberg和和和和RosenthalRo
46、senthal法法法法（7-87-8）式可进一步变换为下式：）式可进一步变换为下式：C CB B/C/CF F=nKP=nKPKCKCB B （7-127-12）由由CB/CFCB/CF比值对比值对CBCB作图可得一直线，即所谓作图可得一直线，即所谓SandbergSandberg和和RosenthalRosenthal作图。其作图。其直线斜率可求出直线斜率可求出K K，Y Y轴截矩为结合点的相对数目，如轴截矩为结合点的相对数目，如P P已知，可求出已知，可求出n n。不难看出该法较上述前两种方法简便，可不必测定蛋白浓度即可。不难看出该法较上述前两种方法简便，可不必测定蛋白浓度即可求出求出K
47、K值，在结合动力学中值，在结合动力学中K K值远较值远较n n重要。而重要。而ScatchardScatchard及及klotzklotz法均要法均要求测定蛋白浓度，否则无法求出求测定蛋白浓度，否则无法求出r r。图。图7-67-6即是应用第即是应用第3 3种方法研究不同种方法研究不同pHpH对利多卡因蛋白结合率的影响的结果。由图看出当对利多卡因蛋白结合率的影响的结果。由图看出当pHpH从降为时，从降为时，亲和力显著减少，结合位点数（亲和力显著减少，结合位点数（npnp）也有减少。）也有减少。CFCB/CFCB/CF四、结合率的测定及其评价四、结合率的测定及其评价四、结合率的测定及其评价四、结
48、合率的测定及其评价 药物血浆蛋白结合率（以药物血浆蛋白结合率（以 表示）被定义为结合型药物占总药物表示）被定义为结合型药物占总药物量（结合与未结合药物的总和）的百分数。通过量（结合与未结合药物的总和）的百分数。通过 值的大小可初步了值的大小可初步了解药物与蛋白结合的程度。其测定方法主要有两种：平衡透析法及超解药物与蛋白结合的程度。其测定方法主要有两种：平衡透析法及超滤法。其原理均是利用一半透膜将结合型药物与未结合的游离药物加滤法。其原理均是利用一半透膜将结合型药物与未结合的游离药物加以分离，这种半透膜只容许小分子（药物分子）通过，但不容许大分以分离，这种半透膜只容许小分子（药物分子）通过，但不
49、容许大分子（蛋白分子）通过。平衡透析法与超滤法之差别在于前者是在无外子（蛋白分子）通过。平衡透析法与超滤法之差别在于前者是在无外力躯动条件下药物分子扩散透过半透膜，而后者则是在有外力驱动的力躯动条件下药物分子扩散透过半透膜，而后者则是在有外力驱动的情况下（如抽气，离心等）使药物分子加速透过半透膜。故前者需时情况下（如抽气，离心等）使药物分子加速透过半透膜。故前者需时较长，而后者则较快速。较长，而后者则较快速。在平衡透析时，膜的一侧含有药物与蛋白，另一侧仅含有药物。在平衡透析时，膜的一侧含有药物与蛋白，另一侧仅含有药物。分析测定含蛋白一侧的药物浓度则得到总药物浓度分析测定含蛋白一侧的药物浓度则得
50、到总药物浓度CtCt，测定另一侧则，测定另一侧则得到游离药物浓度得到游离药物浓度CFCF。因而。因而 可按下式计算得出。可按下式计算得出。=C=Ct tC CF F/C/Ct t （7-137-13）实际实验时首先将半透膜管的一端打结扎紧使成囊状，然后向囊实际实验时首先将半透膜管的一端打结扎紧使成囊状，然后向囊内放入蛋白，再将另一端扎紧，然后在含有适当液体如生理盐水或内放入蛋白，再将另一端扎紧，然后在含有适当液体如生理盐水或缓冲液的试管内进行透析，当达平衡后，测定囊内外药物浓度。尽缓冲液的试管内进行透析，当达平衡后，测定囊内外药物浓度。尽管理论上蛋白溶液放在囊内还是囊外无关紧要中，但实际上将蛋