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1、原发性肝癌伴癌综合征概念n n伴癌综合征（伴癌综合征（Paraneoplastic syndromeParaneoplastic syndrome）：指原发性肝癌）：指原发性肝癌（PHCPHC）患者由于癌肿本身代谢异常或癌肿产生的一些）患者由于癌肿本身代谢异常或癌肿产生的一些物质进入血流并作用于远处组织，对机体发生各种影响物质进入血流并作用于远处组织，对机体发生各种影响而引起的一组征候群。这些症状可早于肝脏病变，而有而引起的一组征候群。这些症状可早于肝脏病变，而有些症状常伴随着肿瘤的复发而出现。些症状常伴随着肿瘤的复发而出现。n n类癌综合征：类癌指一组起源于肠嗜铬细胞，属胺前体类癌综合征：类
2、癌指一组起源于肠嗜铬细胞，属胺前体摄取与脱羧细胞瘤（摄取与脱羧细胞瘤（APUDAPUD肿瘤），是胃肠道最常见的肿瘤），是胃肠道最常见的内分泌肿瘤，恶性类癌转移至肝脏时，由于血液中内分泌肿瘤，恶性类癌转移至肝脏时，由于血液中5-5-羟羟色胺等物质增多，临床上出现皮肤潮红、腹泻、腹痛及色胺等物质增多，临床上出现皮肤潮红、腹泻、腹痛及哮喘和心脏瓣膜病等征象，谓之类癌综合征。哮喘和心脏瓣膜病等征象，谓之类癌综合征。n nPHCPHC伴癌综合征已达数伴癌综合征已达数1010种，按临床表现不同分为以下种，按临床表现不同分为以下三个方面三个方面一.内分泌、代谢紊乱内分泌、代谢紊乱的表现和特点n n内分泌、代
3、谢紊乱是最常见的肝癌伴癌综合征，内分泌、代谢紊乱是最常见的肝癌伴癌综合征，据据Luo-JcLuo-Jc等报道等报道11971197例肝癌中有例肝癌中有232232人出现内人出现内分泌、代谢异常（分泌、代谢异常（19.4%)19.4%)n n主要表现为：低血糖症主要表现为：低血糖症 红细胞增多症红细胞增多症 高血高血钙症钙症 高脂血症、高胆固醇血症高脂血症、高胆固醇血症n n特点：症状可单独或相继出现，但一般出现于特点：症状可单独或相继出现，但一般出现于肝脏病变之后。肝脏病变之后。Luo-JcLuo-Jc等发现具备上述症状的等发现具备上述症状的患者其肝癌灶较大（患者其肝癌灶较大（肝脏体积的肝脏体
4、积的30%30%）、血）、血AFPAFP升高明显、更易有门静脉癌栓及远处转移。升高明显、更易有门静脉癌栓及远处转移。故此认为是预后不良的指征。故此认为是预后不良的指征。1、低血糖症n nPHCPHC最常见的伴癌综合征，文献报道发生率最常见的伴癌综合征，文献报道发生率10%30%10%30%n nMcfadzeanMcfadzean分型：分型：A A型：癌细胞分化差，生长迅速。中度血糖降低，见于疾病晚型：癌细胞分化差，生长迅速。中度血糖降低，见于疾病晚期，易于控制期，易于控制 B B型：癌细胞分化良好，生长缓慢。严重血糖降低，见于疾病型：癌细胞分化良好，生长缓慢。严重血糖降低，见于疾病早期，不易
5、控制早期，不易控制n n机制：机制：肿瘤分泌胰岛素、类胰岛素样物质如胰岛素样生长因子肿瘤分泌胰岛素、类胰岛素样物质如胰岛素样生长因子（Insulin growth factor Insulin growth factor，IGF-IGF-）肿瘤组织中葡萄糖肿瘤组织中葡萄糖-6-6-磷酸合成酶减少或缺乏，使肝糖原分解、磷酸合成酶减少或缺乏，使肝糖原分解、糖异生障碍糖异生障碍 残留肝组织糖原储备不足，不能满足迅速生长的肿瘤和机体残留肝组织糖原储备不足，不能满足迅速生长的肿瘤和机体需要需要2、红细胞增多症n nPHCPHC常见伴癌现象之一，发生率常见伴癌现象之一，发生率2%10%2%10%，男，男性
6、多于女性性多于女性n n诊断标准：诊断标准：男性男性 RBC 6.510 RBC 6.5101212 女性女性 RBC 6.010 RBC 6.0101212（注意与真性红细胞增多症区别）（注意与真性红细胞增多症区别）n n临床症状：头痛、眩晕、乏力、健忘，重者四肢麻木、临床症状：头痛、眩晕、乏力、健忘，重者四肢麻木、多汗、皮肤瘙痒、皮肤粘膜红紫多汗、皮肤瘙痒、皮肤粘膜红紫n n机制：机制：肿瘤组织合成和分泌促红细胞生成素，刺激骨髓产生过多红肿瘤组织合成和分泌促红细胞生成素，刺激骨髓产生过多红细胞细胞 肝脏对促红素灭活降低，其半衰期延长肝脏对促红素灭活降低，其半衰期延长n nBrownstei
7、nBrownstein认为，肝硬化患者出现红细胞增多是癌变的认为，肝硬化患者出现红细胞增多是癌变的一个可靠指标，有助于一个可靠指标，有助于肝癌的早期诊断肝癌的早期诊断3、高血钙症n n血钙血钙2.9mmol/L2.9mmol/L，是，是PHCPHC一种严重并发症，高一种严重并发症，高血钙常伴有血钙常伴有低血磷低血磷，与肿瘤骨转移高血钙伴，与肿瘤骨转移高血钙伴高高血磷血磷不同。发生率约不同。发生率约8%15%8%15%n n临床表现：腹胀、恶性、呕吐、食欲不振、乏临床表现：腹胀、恶性、呕吐、食欲不振、乏力、意识模糊、严重者肾功能衰竭力、意识模糊、严重者肾功能衰竭n n机制：机制：肝癌组织分泌异位
8、甲状旁腺激素，作用于骨质，促肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素，作用于骨质，促进骨钙游离进骨钙游离 肿瘤细胞产生维生素肿瘤细胞产生维生素D D样物质，促进肠钙吸收增加样物质，促进肠钙吸收增加 肿瘤产生破骨细胞激活因子（肿瘤产生破骨细胞激活因子（OAFOAF），具有溶骨作），具有溶骨作用用4、高脂血症、高胆固醇血症n n多见于50岁以上男性，有报道发生率高达38%n n机制：肿瘤细胞表面存在乳糜微粒受体，能自主合肿瘤细胞表面存在乳糜微粒受体，能自主合成胆固醇成胆固醇肝癌细胞肝癌细胞HMG-COAHMG-COA还原酶负反馈调节失控，还原酶负反馈调节失控，产生大量胆固醇释放入血产生大量胆固醇释放入血肝肿瘤
9、时肝内外胆管阻塞，胆汁淤积，胆汁肝肿瘤时肝内外胆管阻塞，胆汁淤积，胆汁中胆固醇和磷脂成分进入血循环过多中胆固醇和磷脂成分进入血循环过多5、其它几种少见的内分泌、代谢紊乱n n个案报道1：Geoffrey等报道了一例以进行性体重增加、面部粉刺、多毛及虚弱6周为主诉的患者，体检呈典型的满月脸、水牛背、高血压，实验室检查ACTH明显增高，CT证实为肝癌。在排除原发性垂体分泌ACTH过多后作者认为ACTH增高与肝癌分泌促皮质激素有关。该患者行肝移植术后血ACTH水平下降。n n个案报道2：Uwe JF报道一例肝癌伴高甲状腺素血症的病例，表现为乏力、体重减轻、T4升高、TBG（thyroxine-bin
10、ding globulin，甲状腺素结合球蛋白）升高，并认为TBG升高同时ALT水平正常可作为原发性肝癌的诊断标志之一。n n个案报道3：Hirotaka Arai等报道一例肝癌伴发严重高血压，作者通过股静脉插管发现下腔静脉附近血液中血管紧张素、水平明显增高（尤以血管紧张素升高为显著）。作者认为由于肝癌病灶能自主分泌血管紧张素，后者通过ACE酶的转化产生血管紧张素导致血管收缩血压升高。n n血小板增多症、高纤维蛋白原血症、肥大性骨关节病、第二性征改变等亦有少数报道二、神经系统症状神经系统症状的表现和特点n n以慢性感觉运动神经病变为主的多发性神经病以慢性感觉运动神经病变为主的多发性神经病和肌炎
11、（和肌炎（Chronic sensormotor polyneuropathy Chronic sensormotor polyneuropathy and polymyositisand polymyositis），表现为多发性神经根炎、），表现为多发性神经根炎、感觉异常、位置觉异常等。感觉异常、位置觉异常等。n n以炎性神经元缺失为病理改变的伴癌综合征，以炎性神经元缺失为病理改变的伴癌综合征，病损好发于大脑、小脑、闹干、脊髓神经节等病损好发于大脑、小脑、闹干、脊髓神经节等部位，表现为昏迷、偏瘫、构音障碍等。部位，表现为昏迷、偏瘫、构音障碍等。n n特点：症状既可伴随肝癌产生也可早于肝脏病特
12、点：症状既可伴随肝癌产生也可早于肝脏病变。变。神经系统症状的发生机制n n抗体介导的组织损伤：肿瘤细胞可诱导机体产抗体介导的组织损伤：肿瘤细胞可诱导机体产生相应的抗体，由于肿瘤细胞和神经细胞如血生相应的抗体，由于肿瘤细胞和神经细胞如血旺氏细胞有交叉的抗原决定族，故宿主产生的旺氏细胞有交叉的抗原决定族，故宿主产生的抗体与神经细胞抗原结合发生免疫反应导致神抗体与神经细胞抗原结合发生免疫反应导致神经细胞的损伤，其依据：脑脊液中可检测出抗经细胞的损伤，其依据：脑脊液中可检测出抗神经原神经原IgGIgG抗体，激素治疗有效。抗体，激素治疗有效。n n非抗体介导的组织损伤：非抗体介导的组织损伤：Norris
13、-sNorris-s报道两例肝癌报道两例肝癌伴神经系统症状（偏瘫、构音障碍、感觉异常）伴神经系统症状（偏瘫、构音障碍、感觉异常），脑组织病理示：粒细胞浸润、坏死及脑血管，脑组织病理示：粒细胞浸润、坏死及脑血管非炎性闭塞、广泛大脑皮质坏死。非炎性闭塞、广泛大脑皮质坏死。三、皮肤损害皮肤卟啉症n n肝癌伴皮肤卟啉症损害较为罕见，主要表现为肝癌伴皮肤卟啉症损害较为罕见，主要表现为对光和机械创伤敏感。对光和机械创伤敏感。T.OCHIAET.OCHIAE报道一例肝报道一例肝癌所致卟啉病，表现为皮肤红斑、脸手部水疱癌所致卟啉病，表现为皮肤红斑、脸手部水疱及皮肤光敏现象。尿、粪卟啉升高，肝癌切除及皮肤光敏现
14、象。尿、粪卟啉升高，肝癌切除术后症状缓解。术后症状缓解。n n发病机制：肝癌患者卟啉代谢障碍，发病机制：肝癌患者卟啉代谢障碍，-氨基乙氨基乙酸丙酸合成酶（酸丙酸合成酶（-amionlevalinic acid-amionlevalinic acid，ALA ALA synthasesynthase），），ALAALA脱氢酶及卟胆元脱氨酶活性脱氢酶及卟胆元脱氨酶活性增高导致卟啉及卟啉前体形成增加在体内蓄积增高导致卟啉及卟啉前体形成增加在体内蓄积并沉积于皮肤导致皮肤损害。并沉积于皮肤导致皮肤损害。小结n nPHC伴癌综合征是伴发于肝癌的一组全身症状征候群，其临床表现具有隐匿性及复杂性的特点n n意义提供提供PHCPHC早期发现、早期诊断线索早期发现、早期诊断线索对某些症状及时处理，可减轻患者疾病痛苦，对某些症状及时处理，可减轻患者疾病痛苦，延长生命延长生命对某些指标动态监测，则能估计病情变化，对某些指标动态监测，则能估计病情变化，评价治疗效果，判断预后评价治疗效果，判断预后