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1、第二章第二章 药物合成工艺路线的药物合成工艺路线的 设计和选择设计和选择（一）工艺路线（一）工艺路线 l一一个个化化学学合合成成药药物物往往往往可可通通过过多多种种不不同同的的合合成成途途径径制制备备，通通常常将将具具有有工工业业生生产产价价值值的的合合成成途途径径称称为为该该药物的工艺路线。药物的工艺路线。l在在化化学学合合成成药药物物的的工工艺艺研研究究中中，首首先先是是工工艺艺路路线线的的设设计计和和选选择择，以以确确定定一一条条经经济济而而有有效效的的生生产产工工艺艺路路线。线。第一节第一节 概述概述（二）工艺路线设计与选择的研究对象（二）工艺路线设计与选择的研究对象 l即将上市的新药
2、即将上市的新药 在在 新新 药药 研研 究究 的的 初初 期期 阶阶 段段，对对 研研 究究 中中 新新 药药（investigational new drug，IND）的的成成本本等等经经济济问问题题考考虑虑较较少少，化化学学合合成成工工作作一一般般以以实实验验室室规规模模进进行行。当当IND在在临临床床试试验验中中显显示示出出优优异异性性质质之之后后，便便要要加加紧紧进进行行生生产产工工艺艺研研究究，并并根根据据社社会会的的潜潜在在需需求求量量确确定定生生产产规规模模。这这时时必必须须把把药药物物工工艺艺路路线线的的工工业业化化、最优化和降低生产成本放在首位。最优化和降低生产成本放在首位。
3、l专利即将到期的药物专利即将到期的药物 药药物物专专利利到到期期后后，其其它它企企业业便便可可以以仿仿制制，药药物物的的价价格格将将大大幅幅度度下下降降，成成本本低低、价价格格廉廉的的生生产产企企业业将将在在市市场场上上具具有有更更强强的的竞竞争争力力，设设计计、选选择择合合理理的的工工艺艺路线显得尤为重要。路线显得尤为重要。l产量大、应用广泛的药物产量大、应用广泛的药物 某某些些活活性性确确切切老老药药，社社会会需需求求量量大大、应应用用面面广广，如如能能设设计计、选选择择更更加加合合理理的的工工艺艺路路线线，简简化化操操作作程程序序、提提高高产产品品质质量量、降降低低生生产产成成本本、减减
4、少少环环境境污污染染，可可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。（一）合成路线设计的基本策略（一）合成路线设计的基本策略 药药物物合合成成工工艺艺路路线线设设计计属属于于有有机机合合成成化化学学中中的的一一个个分分支支，从从使使用用的的原原料料来来分分，有有机机合合成成可可分分为为全全合合成成和半合成两类和半合成两类。l半半合合成成（semi synthesis）：由由具具有有一一定定基基本本结结构构的的天天然然产产物物经经化化学学结结构构改改造造和和物物理理处处理理过过程程制制得得复复杂杂化合物的过程。化合物的过程。l全全合合成成（total s
5、ynthesis）：以以化化学学结结构构简简单单的的化化工工产产品品为为起起始始原原料料，经经过过一一系系列列化化学学反反应应和和物物理理处处理理过程制得复杂化合物的过程过程制得复杂化合物的过程。第二节第二节 药物合成工艺路线的设计药物合成工艺路线的设计 一、合成路线设计的相关概念一、合成路线设计的相关概念 与此相应，合成路线的设计策略也分为两类与此相应，合成路线的设计策略也分为两类。l由由原原料料而而定定的的合合成成策策略略：在在由由天天然然产产物物出出发发进进行行半半合合成成或或合合成成某某些些化化合合物物的的衍衍生生物物时时，通通常常根根据据原原料料来制定合成路线来制定合成路线。l由由产
6、产物物而而定定的的合合成成策策略略：有有目目标标分分子子作作为为设设计计工工作作的的出出发发点点，通通过过逆逆向向变变换换，直直到到找找到到合合适适的的原原料料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略（二）逆合成分析方法（二）逆合成分析方法 逆逆合合成成（retrosynthesis）的的过过程程是是对对目目标标分分子子进进行行切切断断（disconnection），寻寻找找合合成成子子（synthon）及及其其合合成成等等价价物物（synthetic equivalent）的的过过程程。该该方法，由方法，由E.J.Corey于于1964年正式提出。年
7、正式提出。l切切断断（disconnection）：目目标标化化合合物物结结构构剖剖析析的的一一种种处处理理方方法法，想想象象在在目目标标分分子子中中有有价价键键被被打打断断，形形成碎片，进而推出合成所需要的原料。成碎片，进而推出合成所需要的原料。切切断断的的方方式式有有均均裂裂和和异异裂裂两两种种，即即切切成成自自由由基基形形式式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。或电正性、电负性形式，后者更为常用。切切断断的的部部位位极极为为重重要要，原原则则是是“能能合合的的地地方方才才能能切切”，合合是是目目的的，切切是是手手段段，与与200余余种种常常用用的的有有机机反应相对应。反应相对应。l合合
8、成成子子（synthon）：已已切切断断的的分分子子的的各各个个组组成成单单元，包括电正性、电负性和自由基形式。元，包括电正性、电负性和自由基形式。l合合成成等等价价物物（synthetic equivalent）：具具有有合合成成子子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。以抗真菌药物克霉唑为例：以抗真菌药物克霉唑为例：（三）逆合成方法的基本过程（三）逆合成方法的基本过程l化化合合物物结结构构的的宏宏观观判判断断：找找出出基基本本结结构构特特征征，确确定定采用全合成或半合成策略。采用全合成或半合成策略。l化化合合物物结结构构的的初初步步剖剖析析
9、：分分清清主主要要部部分分（基基本本骨骨架架）和和次次要要部部分分（官官能能团团），在在通通盘盘考考虑虑各各官官能能团团的的引引入入或或转转化化的的可可能能性性之之后后，确确定定目目标标分分子子的的基基本本骨骨架架，这是合成路线设计的重要基础。这是合成路线设计的重要基础。l目目标标分分子子基基本本骨骨架架的的切切断断：在在确确定定目目标标分分子子的的基基本本骨骨架架之之后后，对对该该骨骨架架的的第第一一次次切切断断，将将分分子子骨骨架架转转化化为为两两个个大大的的合合成成子子，第第一一次次切切断断部部位位的的选选择择是是整整个合成路线的设计关键步骤。个合成路线的设计关键步骤。l合合成成等等价价
10、物物的的确确定定与与再再设设计计：对对所所得得到到的的合合成成子子选选择择合合适适的的合合成成等等价价物物，再再以以此此为为目目标标分分子子进进行行切切断断，寻找合成子与合成等价物。寻找合成子与合成等价物。l重复上述过程，直至得到可购得的原料。重复上述过程，直至得到可购得的原料。l克霉唑的合成工艺路线设计：克霉唑的合成工艺路线设计：l克霉唑中间体的其它合成路线：克霉唑中间体的其它合成路线：l在在化化合合物物合合成成路路线线设设计计的的过过程程中中，除除了了上上述述的的各各种种构构建建骨骨架架的的问问题题之之外外，还还涉涉及及官官能能团团的的引引入入、转转换换和消除，官能团的保护与去保护等；和消
11、除，官能团的保护与去保护等；l若若系系手手性性药药物物，还还必必须须考考虑虑手手性性中中心心的的构构建建方方法法和和在整个工艺路线中的位置等问题。在整个工艺路线中的位置等问题。l合合成成路路线线设设计计的的基基本本方方法法，是是逆逆合合成成方方法法，即即追追溯溯求源法；求源法；l在在此此基基础础上上，还还有有分分子子对对称称性性法法、模模拟拟类类推推法法、类类型型反反应应法法等等。重重复复上上述述过过程程，直直至至得得到到可可购购得得的的原原料。料。一、类型反应法一、类型反应法（一）类型反应法的基本内容与基本步骤（一）类型反应法的基本内容与基本步骤 类类型型反反应应法法：利利用用常常见见的的典
12、典型型有有机机化化学学反反应应与与有有机机合成方法进行合成路线设计的方法。合成方法进行合成路线设计的方法。基基本本步步骤骤：包包括括各各类类化化学学结结构构的的有有机机合合成成通通法法，又又包包括括官官能能团团的的形形成成、转转换换或或保保护护等等合合成成反反应应。因因此此，对对于于有有明明显显结结构构特特征征和和官官能能团团的的化化合合物物，可可采采用用此此法进行合成路线设计。法进行合成路线设计。注注意意事事项项：若若反反应应单单元元相相同同，顺顺序序不不同同或或原原辅辅料料不不同同，反反应应的的难难以以程程度度及及条条件件随随之之发发生生变变化化。如如果果功功能能基基的的形形成成与与转转化
13、化反反应应的的排排列列方方式式在在两两种种以以上上，不不仅仅要要从从理理论论上上考考虑虑其其合合理理性性，还还要要从从实实践践的的角角度度，对对原原辅辅料料、设设备备和和条条件件进进行行实实验验。通通过过实实验验设设计计及及其优化，实现选择。其优化，实现选择。（二）类型反应法的实例分析（二）类型反应法的实例分析（1）抗真菌药物克霉唑的合成抗真菌药物克霉唑的合成（二）类型反应法的实例分析（二）类型反应法的实例分析（2）头孢拉定的合成头孢拉定的合成（二）类型反应法的实例分析（二）类型反应法的实例分析（3）-受阻断剂塞利洛尔的合成受阻断剂塞利洛尔的合成（一）追溯求源法的基本内容与基本步骤（一）追溯求
14、源法的基本内容与基本步骤l追追溯溯求求源源法法：从从药药物物分分子子的的化化学学结结构构出出发发，将将其其化化学学合合成成过过程程一一步步一一步步逆逆向向推推导导进进行行寻寻源源的的思思考考方方法法，又称倒推法或逆向合成分析。又称倒推法或逆向合成分析。l常常见见的的切切断断部部位位：药药物物分分子子中中C-N、C-S、C-O等等碳碳-杂杂键键的的部部位位，通通常常是是该该分分子子的的首首先先选选择择切切断断部部位位。在在C-C的的切切断断时时，通通常常选选择择与与某某些些基基团团相相邻邻或或相相近近的的部部位位作作为为切切断断部部位位，由由于于该该基基团团的的活活化化作作用用，是是合合成成反反
15、应应容容易易进进行行。在在设设计计合合成成路路线线时时，碳碳骨骨架架形形成成和和官官能能团团的的运运用用是是两两个个不不同同的的方方面面，二二者者相相对对独独立立但但又又相相互互联联系系；因因为为碳碳骨骨架架只只有有通通过过官官能能团团的的运运用才能装配起来。用才能装配起来。二、追溯求源法二、追溯求源法 （二）追溯求源法的实例分析（二）追溯求源法的实例分析（1）抗真菌药益康唑（抗真菌药益康唑（econazole,2-29）l益益康康唑唑分分子子中中有有C-O和和C-N两两个个碳碳-杂杂键键的的部部位位，可可从从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。两处追溯其合成的前一步中间体。l按按虚虚线线a处
16、处断断开开，前前体体为为对对氯氯甲甲基基氯氯苯苯和和1-(2,4-二二氯氯苯基苯基)-2-(1-咪唑基咪唑基)乙醇（乙醇（2-30）；）；l剖剖析析（2-30）的的结结构构，进进一一步步追追溯溯求求源源，断断开开C-N键键，（2-30）的的前前体体为为1-(2,4-二二氯氯苯苯基基)-2-氯氯代代乙乙醇醇（2-31）和咪唑。）和咪唑。l按按虚虚线线b处处断断开开，（2-29）的的前前体体则则为为2-(4-氯氯苯苯甲甲氧氧基基)-2-(2,4-二二氯氯苯苯)氯氯乙乙烷烷（2-32）和和咪咪唑唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯苯和（）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。）。l这这样样（2-29）的
17、的合合成成有有a、b两两种种连连接接方方法法；C-O键键与与C-N键键形形成成的的先先后后次次序序不不同同，对对合合成成有有较较大大影影响响。若若用用上上述述b法法拆拆键键，（2-31）与与对对氯氯甲甲基基氯氯苯苯在在碱碱性性试试剂剂存存在在下下反反应应制制备备中中间间体体（2-32）时时，不不可可避避免免地地将将发发生生（2-32）的的自自身身分分子子间间的的烷烷基基化化反反应应；从从而而使使反反应应复复杂杂化化，降降低低（2-32）的的收收率率。因因此此，采采用用先先形形成成C-N键键，然然后后再再形形成成C-O键键的的a法法连连接接装装配配更为有利。更为有利。l再再剖剖析析（2-31），
18、它它是是一一个个仲仲醇醇，可可由由相相应应的的酮酮还还原原制制得得。故故其其前前体体化化合合物物为为a-氯氯代代-2,4-二二氯氯苯苯乙乙酮酮（2-33），它它可可由由2,4-二二氯氯苯苯与与氯氯乙乙酰酰氯氯经经Friedel-Crafts反应制得。反应制得。l而而间间二二氯氯苯苯可可由由间间硝硝基基苯苯还还原原得得间间二二氨氨基基苯苯，再再经经重氮化、重氮化、Sandmeyer反应制得反应制得。l对对氯氯甲甲基基氯氯苯苯可可由由对对氯氯甲甲苯苯经经氯氯化化制制得得。这这样样，以以间间二二硝硝基基苯苯和和对对氯氯甲甲苯苯为为起起始始原原料料合合成成（2-29）的的合成路线可设计如下：合成路线可
19、设计如下：（三）追溯求源法的实例分析（三）追溯求源法的实例分析（2）N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂 l血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶抑抑制制剂剂（ACEI）是是一一类类安安全全有有效效的的高高血血压压和和充充血血性性心心力力衰衰竭竭治治疗疗药药物物，大大多多数数属属于于N-羧烷基二肽结构。羧烷基二肽结构。lN-羧羧烷烷基基二二肽肽型型ACE抑抑制制剂剂都都是是多多手手性性中中心心化化合合物物，其中其中N-羧烷基部分中的手性中心为（羧烷基部分中的手性中心为（S）构型。）构型。l根根据据它它们们的的结结构构特特征征，以以新新手手性性中中心心的的构构建建方
20、方法法为为合合成成策策略略的的中中心心，对对N-羧羧烷烷基基二二肽肽有有两两种种基基本本的的逆逆合合成成分分析析切切断断法法。按按切切断断法法a可可得得到到N-羧羧烷烷基基和和二二肽肽两两部部分分，核核心心反反应应是是构构建建N-羧羧烷烷基基中中（S）构构型型的的手手性性中中心心。按按切切断断法法b可可得得到到2-氨氨基基-4-苯苯丁丁酸酸或或2-氨氨基基戊戊酸酸与与N-酰酰化化氨氨基基酸酸残残基基两两部部分分，核核心心反反应应是是构构建建氨氨基基酸酸残基中的（残基中的（S）构型的手性中心。）构型的手性中心。l切切断断法法a利利用用天天然然氨氨基基酸酸引引入入所所需需手手性性中中心心，利利用用
21、立立体体选选择择性性反反应应构构建建新新手手性性中中心心；而而按按切切断断法法b涉涉及及2-氨氨基基-4-苯苯丁丁酸酸或或2-氨氨基基戊戊酸酸等等特特殊殊试试剂剂或或专专属属性性酶酶促促反反应应，因因此此，ACE抑抑制制剂剂的的合合成成策策略略绝绝大大多多数数采采用用逆逆合成分析切断法合成分析切断法a。l切切断断法法a合合成成N-羧羧烷烷基基二二肽肽型型ACE抑抑制制剂剂的的具具体体方方法法有以下四种方法：有以下四种方法：（1）对映选择性）对映选择性Michael加成反应合成法加成反应合成法 lMichael加加成成得得到到（S,S）构构型型产产物物（优优势势），溶溶解解度度不不同同分分离离。
22、Pd-C催催化化氢氢化化转转化化为为化化合合物物（2-49），光光气作用与气作用与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）。）。（2）非对映选择性还原胺化反应）非对映选择性还原胺化反应 l2-氧氧代代-4-苯苯丁丁酸酸乙乙酯酯（2-52）和和光光学学纯纯的的二二肽肽（2-53）在在3分分子子筛筛和和Raney镍镍催催化化下下，经经Schiff碱碱进进行行还还原原胺胺化化制制备备（S,S,S）构构型型的的赖赖诺诺普普利利（2-41）的的前前体（体（2-54），（），（S,S,S）：（）：（R,S,S）=95：5。（3）立体特异性的）立体特异性的SN2 N-烷化反应烷
23、化反应 l利利用用三三氟氟甲甲磺磺酸酸酯酯为为离离去去基基团团，光光学学纯纯的的（R）构构型型a-三三氟氟甲甲磺磺酰酰氧氧基基苯苯丁丁酸酸乙乙酯酯（2-55）与与（S,S）-二二肽肽（2-56）在在三三乙乙胺胺存存在在下下进进行行立立体体特特异异性性SN2 N-烷烷化化反反应应，使使（2-55）的的（R）构构型型手手性性中中心心基基本本实实现现完完全全的的构构型型翻翻转转，构构建建N-羧羧烷烷基基中中手手性性所所需需的的（S）构构型型，再再经经脱脱叔叔丁丁基基得得到到（S,S,S）构构型型的的依依那那普普利利（2-40）。）。（4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构）通过分离等量非对映
24、异构体获得所需的手性结构 l消消旋旋化化的的原原料料缩缩合合，得得到到等等量量非非对对映映异异构构体体混混合合物物（2-59），转转化化为为盐盐酸酸盐盐（2-60），并并利利用用溶溶解解度度的的差差异异分分离离出出所所需需的的（S,S）异异构构体体，经经中中和和和和重重结结晶晶得到重要中间体（得到重要中间体（2-49）。）。（一）分子对称法的基本内容与基本步骤（一）分子对称法的基本内容与基本步骤l分分子子对对称称法法：对对某某些些药药物物或或者者中中间间体体进进行行结结构构剖剖析析时时，常常 发发 现现 存存 在在 分分 子子 对对 称称 性性（molecular symmetry），具具有有
25、分分子子对对称称性性的的化化合合物物往往往往可可由由两两个个相相同同的的分分子子经经化化学学合合成成反反应应制制得得，或或可可以以在在同同一一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。步反应中将分子的相同部分同时构建起来。l分分子子对对称称法法是是追追溯溯求求源源法法的的特特殊殊情情况况，也也是是药药物物合合成工艺路线设计中可采用的方法。成工艺路线设计中可采用的方法。l常常见见的的切切断断部部位位：沿沿对对称称中中心心、对对称称轴轴、对对称称面面切切断。断。三、分子对称法三、分子对称法（二）分子对称法的实例分析（二）分子对称法的实例分析（1）骨骼肌松弛药肌安松（骨骼肌松弛药肌安松（paramyon
26、，2-22）l内消旋内消旋3,4-双双(对对-二甲胺基苯基二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐已烷双碘甲烷盐（三）分子对称法的实例分析（三）分子对称法的实例分析（2）川芎嗪（川芎嗪（ligustrazine，2-23）l从从中中药药川川芎芎的的活活性性成成分分，可可用用于于治治疗疗闭闭塞塞性性血血管管疾疾病、冠心病、心绞痛。病、冠心病、心绞痛。l根根据据其其分分子子内内对对称称性性和和杂杂环环吡吡嗪嗪合合成成法法，以以3-氨氨基基丁丁酮酮-2（2-24）为为原原料料，经经互互变变异异构构两两分分子子烯烯醇醇式式原料自身缩合，再氧化制得（原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。）。（四）分子对称法的实例分
27、析（四）分子对称法的实例分析（3）姜黄素（姜黄素（curcumin，2-38）l食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用。l2,4-戊戊二二酮酮（2-39）和和香香兰兰醛醛在在硼硼酐酐催催化化下下，应应用用Claisen-Schmidt反应一步合成。反应一步合成。（一）模拟类推法的基本内容与注意事项（一）模拟类推法的基本内容与注意事项l模模拟拟类类推推法法：对对化化学学结结构构复复杂杂、合合成成路路线线设设计计困困难难的的药药物物，可可模模拟拟类类似似化化合合物物的的合合成成方方法法进进行行合合成成路路线线设设计计。从从初初步步的的设设想想开开始始，通通过过
28、文文献献调调研研，改改进进他他人人尚尚不不完完善善的的概概念念和和方方法法来来进进行行药药物物工工艺艺路路线线设设计。计。l在在应应用用模模拟拟类类推推法法设设计计药药物物合合成成工工艺艺路路线线时时，还还必必须须与与已已有有方方法法对对比比，注注意意比比较较类类似似化化学学结结构构、化化学学活活性性的的差差异异。模模拟拟类类推推法法的的要要点点在在于于适适当当的的类类比比和和对有关化学反应的了解。对有关化学反应的了解。四、模拟类推法四、模拟类推法（二）模拟类推法的实例分析（二）模拟类推法的实例分析（1）祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺l祛祛痰痰药药杜杜鹃鹃
29、素素（farreol，2-70）和和紫紫花花杜杜鹃鹃素素（matteucinol，2-71）都都属属于于二二氢氢黄黄酮酮类类化化合合物物。因因此此，可可模模拟拟二二氢氢黄黄酮酮的的合合成成途途径径进进行行工工艺艺路路线线设设计。计。l结结构构中中存存在在的的甲甲基基和和羟羟基基，显显然然是是分分子子骨骨架架形形成成前前就已具备的。就已具备的。l它它们们可可采采用用相相应应的的酚酚类类与与苯苯丙丙烯烯酸酸或或苯苯丙丙烯烯酰酰氯氯进进行行环环合合；也也可可用用相相应应的的酮酮类类化化合合物物，经经查查尔尔酮酮类类中中间体（间体（2-72）制备（）制备（2-70）和（）和（2-71）杜鹃素和紫花杜鹃
30、素：杜鹃素和紫花杜鹃素：（二）模拟类推法的实例分析（二）模拟类推法的实例分析（2）喹诺酮类抗菌药的合成工艺喹诺酮类抗菌药的合成工艺l喹喹诺诺酮酮类类药药物物是是极极为为重重要要合合成成抗抗菌菌药药，其其发发展展十十分分迅速。迅速。l喹喹诺诺酮酮类类化化合合物物的的基基本本骨骨架架相相似似，合合成成以以多多取取代代苯苯胺为原料，构建吡酮酸环。胺为原料，构建吡酮酸环。l构构建建方方法法是是在在诺诺氟氟沙沙星星（norfloxacin，2-85）和和环环丙丙沙沙星星（ciprofloxacin，2-86）等等早早期期品品种种的的合合成成经经验验基基础础上上发发展展而而来来的的，是是典典型型的的模模拟
31、拟类类推推法法的的应应用用实实例例，下下面面以以喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药新新品品种种氟氟罗罗沙沙星星（fleroxacin，2-87）和和加加替替沙沙星星（gatifloxacin，2-88）的的合合成成工工艺艺路路线线为为例例，讨讨论论构构建建吡吡酮酮酸酸环环的的两两种主要方法。种主要方法。l诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：l氟罗沙星和加替沙星的类比分析：氟罗沙星和加替沙星的类比分析：l取取代代芳芳胺胺与与乙乙氧氧基基亚亚甲甲基基丙丙二二酸酸二二乙乙酯酯缩缩合合成成环环法法合成诺氟沙星和氟罗沙星：合成诺氟沙星和氟罗沙星：诺氟沙星：诺氟沙星：氟罗沙星：氟罗沙
32、星：l取取代代芳芳环环上上的的亲亲核核取取代代反反应应成成环环法法合合成成环环丙丙沙沙星星和和加替沙星：加替沙星：环丙沙星（环丙沙星（1）：）：加替沙星（加替沙星（1）：）：加替沙星（加替沙星（2）：）：练习题练习题-设计达菲合成路线设计达菲合成路线（一）理想工艺路线的特点：（一）理想工艺路线的特点：l化化学学合合成成途途径径简简洁洁，即即原原辅辅材材料料转转化化为为药药物物的的路路线线要简短；要简短；l所所需需的的原原辅辅材材料料品品种种少少且且易易得得，并并有有足足够够数数量量的的供供应；应；l中中间间体体容容易易提提纯纯，质质量量符符合合要要求求，最最好好是是多多步步反反应应连续操作；连
33、续操作；第三节第三节 药物合成工艺路线的评价药物合成工艺路线的评价 与选择与选择 一、药物合成工艺路线的评价标准一、药物合成工艺路线的评价标准 l反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；l设备条件要求不苛刻；设备条件要求不苛刻；l“三废三废”少且易于治理；少且易于治理；l操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；l收率最佳、成本最低、经济效益最好。收率最佳、成本最低、经济效益最好。（二）实例分析：（二）实例分析：l非非甾甾体体抗抗炎炎镇镇痛痛药药布布洛洛芬芬（2-2）的的合合成成工工艺艺路路线线，按照原料不同可归纳为
34、按照原料不同可归纳为5类类27条。条。（1）以）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：条：第3条路线（1）以）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：条：（2）以异丁基苯为原料直接形成）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有键，共有7条路线条路线：（3）以）以4-异丁基苯丙酮的异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：条路线，需特殊试剂：（4）以）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：（5）以）以4-异丁基苯甲醛和异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原异丁基甲苯为原 料料：l六六种种原原料料中中，
35、异异丁丁基基苯苯为为基基本本原原料料，其其它它5个个化化合合物物都是以它为原料合成的。都是以它为原料合成的。l从从原原料料来来源源和和化化学学反反应应来来衡衡量量和和选选择择工工艺艺路路线线，以以异异丁丁基基苯苯(2-101)直直接接形形成成碳碳-碳碳键键的的第第3条条路路线线最最为为简简洁。洁。l从从原原辅辅材材料料、产产率率、设设备备条条件件等等诸诸因因素素衡衡量量，以以异异丁丁基基苯苯乙乙酮酮(2-100)为为原原料料的的第第3条条路路线线被被确确认认为为工工业业化化路线。路线。l总总之之，在在评评价价和和选选择择药药物物工工艺艺路路线线时时，尤尤其其要要注注重重化化学学反反应应类类型型
36、的的选选择择、合合成成步步骤骤和和总总收收率率以以及及原原辅辅材材料料供应等问题。供应等问题。l通通过过文文献献调调研研可可以以找找到到关关于于一一个个药药物物的的多多条条合合成成路路线线，它它们们各各有有特特点点。至至于于哪哪条条路路线线可可以以发发展展成成为为适适于于工工业业生生产产的的工工艺艺路路线线，则则必必须须通通过过深深入入细细致致的的综综合合比比较较和和论论证证，选选择择出出最最为为合合理理的的合合成成路路线线，并并制制定出具体的实验室工艺研究方案。定出具体的实验室工艺研究方案。l当当然然如如果果未未能能找找到到现现成成的的合合成成路路线线或或虽虽有有但但不不够够理理想时，则可参
37、照上一节所述的原则和方法进行设计。想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。l在在综综合合药药物物合合成成领领域域大大量量实实验验数数据据的的基基础础上上，归归纳纳总总结结出出评评价价合合成成路路线线的的基基本本原原则则，对对于于合合成成路路线线的的评价与选择有一定的指导意义。评价与选择有一定的指导意义。二、药物合成工艺路线的选择二、药物合成工艺路线的选择（一）化学反应类型的选择（一）化学反应类型的选择：l在在化化学学合合成成药药物物的的工工艺艺研研究究中中常常常常遇遇到到多多条条不不同同的的合合成成路路线线，而而每每条条合合成成路路线线中中又又由由不不同同的的化化学学反反应应组成，因此首
38、先要了解化学反应的类型。组成，因此首先要了解化学反应的类型。l例例如如向向芳芳环环上上引引入入醛醛基基（或或称称芳芳环环甲甲酰酰化化），下下列列化学反应可能被采用：化学反应可能被采用：（1）Gattermann 反应反应（2）Gattermann-Koch反应反应（3）Friedel-Crafts反反应应 甲甲酰酰氯氯为为酰酰化化剂剂，在在三三氟氟化化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。之间。（4）二二氯氯甲甲基基醚醚类类作作甲甲酰酰化化试试剂剂，进进行行Friedel-Crafts反应，收率约在反应，收率约在60%左右。左右。（5）Vilsmei
39、er反应，收率反应，收率70%80%。（6）应应用用三三氯氯乙乙醛醛在在苯苯酚酚的的对对位位上上引引入入醛醛基基，收收率率仅仅30%35%；这这是是由由于于所所得得产产物物对对羟羟基基苯苯甲甲醛醛本本身易聚合的缘故。身易聚合的缘故。（7）应应用用Duff反反应应在在酚酚类类化化合合物物的的苯苯环环上上引引入入醛醛基基。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。l在在含含有有不不同同取取代代基基的的苯苯环环上上引引入入相相同同的的官官能能团团，可可有有不不同同的的取取代代方方式式；相相同同的的取取代代苯苯类类化化合合物物引引入入同同一一个个官能团也可有不同的方法。官能团也可有不
40、同的方法。l同同时时上上述述实实例例还还可可能能存存在在两两种种不不同同的的反反应应类类型型，即即“平顶型平顶型”反应和反应和“尖顶型尖顶型”反应。反应。l对对于于尖尖顶顶型型反反应应来来说说，反反应应条条件件要要求求苛苛刻刻，稍稍有有变变化化就就会会使使收收率率下下降降，副副反反应应增增多多；尖尖顶顶型型反反应应往往往往与与安安全生产技术、全生产技术、“三废三废”防治、设备条件等密切相关。防治、设备条件等密切相关。l如如上上述述例例（6），应应用用三三氯氯乙乙醛醛在在苯苯酚酚上上引引入入醛醛基基，反反应应时时间间需需20 h以以上上，副副反反应应多多、收收率率低低、产产品品又又易易聚聚合合，
41、生生成成大大量量树树脂脂状状物物，增增加加后后处处理理的的难难度度。工工业业生生产产倾倾向向采采用用“平平顶顶型型”类类型型反反应应，工工艺艺操操作作条条件件要要求求不不甚甚严严格格，稍稍有有差差异异也也不不至至于于严严重重影影响响产产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。l例例（7）应应用用Duff反反应应合合成成香香兰兰醛醛，这这是是工工业业生生产产香香兰兰醛醛的的方方法法之之一一，反反应应条条件件易易于于控控制制，这这是是一一个个“平顶型平顶型”反应的例子。反应的例子。l因因此此，在在初初步步确确定定合合成成路路线线和和制制定定实实验验室室工工艺
42、艺研研究究方方案案时时，还还必必须须作作必必要要的的实实际际考考察察，有有时时还还需需要要设设计计极极端端性性或或破破坏坏性性实实验验，以以阐阐明明化化学学反反应应类类型型到到底底属属于于“平平顶顶型型”还还是是属属于于“尖尖顶顶型型”，为为工工艺艺设设备备设计积累必要的实验数据。设计积累必要的实验数据。l当当然然这这个个原原则则不不是是一一成成不不变变的的，对对于于“尖尖顶顶型型”反反应应，在在工工业业生生产产上上可可通通过过精精密密自自动动控控制制予予以以实实现现。例例（2）Gattermann-Koch反反应应，属属“尖尖顶顶型型”反反应应类类型型，且且应应用用剧剧毒毒原原料料，设设备备
43、要要求求也也高高；但但原原料料低低廉廉，收收率率尚尚好好，又又可可以以实实现现生生产产过过程程的的自自动动控控制制，已为工业生产所采用。已为工业生产所采用。l氯氯霉霉素素的的生生产产工工艺艺中中，对对硝硝基基乙乙苯苯催催化化氧氧化化制制备备对对硝硝基基苯苯乙乙酮酮的的反反应应也也属属于于“尖尖顶顶型型”反反应应，也也已已成成功地用于工业生产。功地用于工业生产。（二）合成步骤和总收率（二）合成步骤和总收率：l理理想想的的药药物物合合成成工工艺艺路路线线应应具具备备合合成成步步骤骤少少，操操作作简简便便，设设备备要要求求低低，各各步步收收率率较较高高等等特特点点。了了解解反反应应步步骤骤数数量量和
44、和计计算算反反应应总总收收率率是是衡衡量量不不同同合合成成路路线线效效率率的的最最直直接接的的方方法法。这这里里有有“直直线线方方式式”和和“汇汇聚方式聚方式”两种主要的装配方式。两种主要的装配方式。l在在“直直线线方方式式”（linear synthesis 或或 sequential approach）中中，一一个个由由A、B、C、J等等单单元元组组成成的的产产物物，从从A单单元元开开始始，然然后后加加上上B，在在所所得得的的产物产物A-B上再加上上再加上C，如此下去，直到完成。，如此下去，直到完成。l由由于于化化学学反反应应的的各各步步收收率率很很少少能能达达到到理理论论收收率率100%
45、，总总收收率率又又是是各各步步收收率率的的连连乘乘积积，对对于于反反应应步步骤骤多多的的直直线线方方式式，必必然然要要求求大大量量的的起起始始原原料料A。当当A接接上上分分子子量量相相似似的的B得得到到产产物物A-B时时，即即使使用用重重量量收收率率表表示示虽虽有有所所增增加加，但但越越到到后后来来，当当A-B-C-D的的分分子子量量变变得得比比要要接接上上的的E、F、G大大得得多多时时，产产品品的的重重量量收收率率也也就就将将惊惊人人地地下下降降，致致使使最最终终产产品品得得量非常少。量非常少。l另另一一方方面面，在在直直线线方方式式装装配配中中，随随着着每每一一个个单单元元的的加入，产物加
46、入，产物AJ将会变得愈来愈珍贵。将会变得愈来愈珍贵。l因因此此，通通常常倾倾向向于于采采用用另另一一种种装装配配方方式式即即“汇汇聚聚方方式式”（convergent synthesis或或 parallel approach）。l先先以以直直线线方方式式分分别别构构成成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等等各各个个单单元元，然然后后汇汇聚聚组组装装成成所所需需产产品品。采采用用这这一一策策略略就就有有可可能能分分别别积积累累相相当当数数量量的的A-B-C，D-E-F等等等等单单元元；当当把把重重量量大大约约相相等等的的两两个个单单元元接接起起来来时时，可望获得良好收率。可望获得良好收率。
47、l汇汇聚聚方方式式组组装装的的另另一一个个优优点点是是：即即使使偶偶然然损损失失一一个个批批号号的的中中间间体体，比比如如A-B-C单单元元，也也不不至至于于对对整整个个路线造成灾难性损失。路线造成灾难性损失。l在在反反应应步步骤骤数数量量相相同同的的情情况况下下，宜宜将将一一个个分分子子的的两两个个大大块块分分别别组组装装；然然后后，尽尽可可能能在在最最后后阶阶段段将将它它们们结结合合在在一一起起，这这种种汇汇聚聚式式的的合合成成路路线线比比直直线线式式的的合合成路线有利得多。成路线有利得多。l同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。l假假定定
48、每每步步的的收收率率都都为为90%时时的的两两种种方方式式的的总总收收率率，经经过过9步步直直线线式式路路线线，总总收收率率为为(0.90)9 100%=38.74%。l 如如采采用用如如下下的的汇汇聚聚式式路路线线仅仅有有5步步连连续续反反应应，总总收收率为率为(0.90)5100%=59.05%。例如，新一代磺酰脲类降糖药格列美脲的合成例如，新一代磺酰脲类降糖药格列美脲的合成（三）原辅材料供应（三）原辅材料供应：l没没有有稳稳定定的的原原辅辅材材料料供供应应就就不不能能组组织织正正常常的的生生产产。因因此此，选选择择工工艺艺路路线线，首首先先应应了了解解每每一一条条合合成成路路线线所所用用
49、的的各各种种原原辅辅材材料料的的来来源源、规规格格和和供供应应情情况况，其其基本要求是利用率高、价廉易得。基本要求是利用率高、价廉易得。l所所谓谓利利用用率率，包包括括化化学学结结构构中中骨骨架架和和官官能能团团的的利利用用程程度度；与与原原辅辅材材料料的的化化学学结结构构、性性质质以以及及所所进进行行的的反反应应有有关关。为为此此，必必须须对对不不同同合合成成路路线线所所需需的的原原料料和和试试剂剂作作全全面面地地了了解解，包包括括理理化化性性质质、相相类类似似反反应应的收率、操作难易以及市场来源和价格等。的收率、操作难易以及市场来源和价格等。l有有些些原原辅辅材材料料一一时时得得不不到到供
50、供应应，则则需需要要考考虑虑自自行行生生产产，同同时时要要考考虑虑到到原原辅辅材材料料的的质质量量规规格格、贮贮存存和和运运输等。输等。l对对于于准准备备选选用用的的合合成成路路线线，应应根根据据已已找找到到的的操操作作方方法法，列列出出各各种种原原辅辅材材料料的的名名称称、规规格格、单单价价，算算出出单单耗耗（生生产产1kg产产品品所所需需各各种种原原料料的的数数量量），进进而而算算出出所所需需各各种种原原辅辅材材料料的的成成本本和和原原辅辅材材料料的的总总成成本本，以便比较。以便比较。l例例如如甲甲氧氧苄苄啶啶（trimethoprim）的的重重要要中中间间体体3,4,5-三甲氧基苯甲醛，