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1、关于药物合成工艺路线的选择1第1页，讲稿共166张，创作于星期三22.1 2.1 概述概述n工艺路线工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值具有工业生产价值的的合成途径合成途径称为该药物的工艺路线。称为该药物的工艺路线。n在化学合成药物的工艺研究中，首先是在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线工艺路线的设计和选择的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。艺路线。2.1.1 2.1.1 工艺路线工艺路线 第2页，讲稿共166张，创作于星期三32.1.2 2.
2、1.2 工艺路线设计与选择的研究对象工艺路线设计与选择的研究对象 即将上市的新药即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对在新药研究的初期阶段，对研究中新药研究中新药（investigational investigational new drugnew drug，INDIND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以工作一般以实验室规模实验室规模进行。进行。当当INDIND在临床试验中显示出优异性质后，便要加紧进行在临床试验中显示出优异性质后，便要加紧进行生产工生产工艺艺研究，并根据社会的潜在需求量确定研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模生产规模。这时
3、必须把药物工艺路线的这时必须把药物工艺路线的工业化工业化、最优化最优化和和降低生产成本降低生产成本放在首位。放在首位。第3页，讲稿共166张，创作于星期三4 专利即将到期的药物专利即将到期的药物 药物药物专利到期专利到期后，其它企业便可以后，其它企业便可以仿制仿制，药物的价格将，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。显得尤为重要。产量大、应用广泛的药物产量大、应用广泛的药物 某些某些活性确切的老药，社会需求量大、应用面广活性确切的老
4、药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。极大的经济效益和良好的社会效益。第4页，讲稿共166张，创作于星期三5 2.2 2.2 药物合成工艺路线的设计药物合成工艺路线的设计2.2.1 2.2.1 合成路线设计的相关概念合成路线设计的相关概念 基本策略基本策略 药物合成工艺路线设计药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，属于有机合成化学中的一个分支，从从使用原料来分
5、，有机合成可分为使用原料来分，有机合成可分为全合成全合成和和半合成半合成两类：两类：半合成（半合成（semi synthesissemi synthesis）：）：由具有一定基本结构由具有一定基本结构天然产物天然产物经经化化学结构改造和物理处理过程学结构改造和物理处理过程制得制得复杂化合物的过程复杂化合物的过程全合成（全合成（total synthesistotal synthesis）：）：以以化学结构简单的化工产品化学结构简单的化工产品为为起始原料，经过一系列起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程化学反应和物理处理过程制得制得复杂化合复杂化合物的过程物的过程 。第5页，讲稿共166张，
6、创作于星期三6与此相应，与此相应，合成路线的设计策略合成路线的设计策略也分为也分为两类两类:由原料而定的合成策略：由原料而定的合成策略：在由在由天然产物出发天然产物出发进行半合成或进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。由产物而定的合成策略：由产物而定的合成策略：有有目标分子作为设计工作的出目标分子作为设计工作的出发点发点，通过，通过逆向变换逆向变换，直到找到合适的，直到找到合适的原料、试剂原料、试剂以及以及反应反应为止，是合成中最为常见的策略为止，是合成中最为常见的策略。这种这种逆合成逆合成（retrosynthe
7、sisretrosynthesis）方法，由）方法，由E.J.CoreyE.J.Corey于于19641964年正式提出。年正式提出。第6页，讲稿共166张，创作于星期三7 逆合成分析方法逆合成分析方法 逆合成（逆合成（retrosynthesisretrosynthesis）过程）过程:对目标分子进行切断对目标分子进行切断（disconnectiondisconnection），寻找），寻找合成子合成子（synthonsynthon）及其及其合成等价物合成等价物（synthetic equivalentsynthetic equivalent）的过程。的过程。切断（切断（disconnect
8、iondisconnection）：）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。的原料。切断的方式有切断的方式有均裂均裂和和异裂异裂两种两种，即切成即切成自由基形式自由基形式或或电正性、电正性、电负性电负性形式，后者更为常用。形式，后者更为常用。切断的部位极为重要，切断的部位极为重要，原则是原则是“能合的地方才切能合的地方才切”合是目的，切合是目的，切是手段，是手段，与与200200余种常用的有机反应相对应。余种常用的有机反应相对应。第7页，讲
9、稿共166张，创作于星期三8n合成子（合成子（synthonsynthon）：）：已切断的分子的各个组成单元，包括已切断的分子的各个组成单元，包括电正电正性、电负性性、电负性和和自由基自由基形式。形式。n合成等价物（合成等价物（synthetic equivalentsynthetic equivalent）：）：具有合成子功能的具有合成子功能的化学试剂，包括化学试剂，包括亲电物种亲电物种和和亲核物种亲核物种两类。两类。以抗真菌药物以抗真菌药物克霉唑克霉唑为例：为例：克霉唑克霉唑(clotrimazole,2-5)(clotrimazole,2-5)的结构中的结构中,C-NC-N键键是一个易拆
10、是一个易拆键部位，即可由键部位，即可由卤代烷卤代烷与与咪唑咪唑经烷基化反应形成经烷基化反应形成(2-5)(2-5)。通过确定易拆键部位而找到通过确定易拆键部位而找到两个关键中间体两个关键中间体邻氯苯基邻氯苯基二苯基氯甲烷二苯基氯甲烷(2-6)(2-6)和和咪唑咪唑(2-7)(2-7)。第8页，讲稿共166张，创作于星期三9 逆合成方法的基本过程逆合成方法的基本过程化合物结构的宏观判断：化合物结构的宏观判断：找出找出基本结构特征基本结构特征，确定采用确定采用全合成全合成或或半合成半合成策略。策略。化合物结构的初步剖析：化合物结构的初步剖析：分清分清主要部分（主要部分（基本骨架基本骨架）和和次要部
11、分（官能团），次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，性之后，确定目标分子的基本骨架确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的，这是合成路线设计的重要基重要基础。础。目标分子基本骨架的切断：目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架在确定目标分子的基本骨架之后，对该之后，对该骨架的第一次骨架的第一次切断切断，将，将分子骨架转化为两个大的合分子骨架转化为两个大的合成子成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步关键步骤。骤。第9页，讲稿共166张，创作于星期三10合成等价物的确定与
12、再设计：合成等价物的确定与再设计：对所得到的对所得到的合成子合成子选择合适选择合适的的合成等价物合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。合成等价物。重复上述过程，直至得到可购得的原料重复上述过程，直至得到可购得的原料。克霉唑的合成工艺路线设计克霉唑的合成工艺路线设计:骨架的第一次切断骨架的第一次切断，将，将分子骨架转化为两个大的分子骨架转化为两个大的合成子合成子邻氯苯基二苯基氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷第10页，讲稿共166张，创作于星期三11邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法:邻氯苯甲酸乙酯邻氯苯甲酸乙酯与
13、与溴苯溴苯进行进行GrignardGrignard反应，先合成反应，先合成叔醇叔醇，氯化，氯化得到的关键中间体得到的关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)2-6)。此法合成的此法合成的邻氯苯基二苯基氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)(2-6)质量较好，但质量较好，但1)1)应用应用GrignardGrignard试剂试剂，要求严格无水条件，要求严格无水条件;2)2)溶剂溶剂乙醚乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措施安全措施，而使生产受到限制。而使生产受到限制。氯化亚砜氯化亚砜 溴苯溴苯邻氯苯甲酸乙酯邻氯苯甲酸乙酯邻氯苯基二苯基氯甲烷
14、邻氯苯基二苯基氯甲烷第11页，讲稿共166张，创作于星期三12以以邻氯苯基三氯甲烷邻氯苯基三氯甲烷(2-7)(2-7)为关键中间体的合成路线为关键中间体的合成路线此法优点此法优点:合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高，曾合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高，曾为工业生产采用。为工业生产采用。缺点缺点:1)1)由由邻氯甲苯邻氯甲苯经氯化反应制备经氯化反应制备(2-7)(2-7)的的过程中，一步反应要引入过程中，一步反应要引入3 3个氯原子个氯原子，T T较高，且反应时间长较高，且反应时间长;2);2)有未反应的有未反应的氯气逸出氯气逸出，不易吸收完全，存在，不易吸收完全，存在环境污染
15、和设备环境污染和设备腐蚀腐蚀等。等。邻氯甲苯邻氯甲苯邻氯苯基三氯甲烷邻氯苯基三氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷第12页，讲稿共166张，创作于星期三13以以邻氯苯甲酸邻氯苯甲酸为关键中间体合成路线为关键中间体合成路线以以邻氯苯甲酸邻氯苯甲酸为起始原料，经为起始原料，经两步氯化两步氯化，两步，两步Friedel-Friedel-GraftsGrafts反应反应来合成关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷来合成关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)(2-6)此工艺路线虽较上述工艺路线为长，但实践证明此工艺路线虽较上述工艺路线为长，但实践证明:不仅不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率
16、较高原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本成本也较低也较低;而且无上述氯化反应的缺点，更而且无上述氯化反应的缺点，更适于工业生产适于工业生产。付付-可反应可反应付付-可反应可反应第13页，讲稿共166张，创作于星期三14 在工艺路线设计中，除上述各种在工艺路线设计中，除上述各种构建骨架问题构建骨架问题之外，还涉及之外，还涉及官官能团的引入、转换和消除能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等官能团的保护与去保护等；若为若为手性药物手性药物，还须考虑，还须考虑手手性中心构建方法性中心构建方法和在和在整个工艺路线整个工艺路线中的位置中的位置等问题。等问题。工艺路线设计的基本方法工艺
17、路线设计的基本方法:逆合成方法逆合成方法，即即追溯求源法；追溯求源法；还有还有分子对称法分子对称法、模拟类推法模拟类推法、类型反应法类型反应法等。等。重复上述过程，直至得到可购得的原料。重复上述过程，直至得到可购得的原料。第14页，讲稿共166张，创作于星期三152.2.2 2.2.2 合成路线设计的基本方法合成路线设计的基本方法 追溯求源法追溯求源法 基本内容与基本步骤基本内容与基本步骤n追溯求源法：追溯求源法：从从药物分子药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步一步一步逆向逆向推导进行推导进行寻源寻源的思考方法的思考方法，又称，又称倒推法倒推法或或逆
18、向逆向合成分析合成分析。n常见切断部位：常见切断部位：药物分子中药物分子中C-NC-N、C-SC-S、C-OC-O等等碳碳-杂键杂键的部位，的部位，通常是首先选择切断部位。通常是首先选择切断部位。C-C C-C切断时，常选择与切断时，常选择与某些基团某些基团相邻相邻或或相近部位相近部位作为切断部位作为切断部位该基团的该基团的活化作用活化作用，是合成反应容易进行。，是合成反应容易进行。n在设计合成路线时，在设计合成路线时，碳骨架形成碳骨架形成和和官能团的运用官能团的运用是两个不同是两个不同的方面的方面，二者，二者相对独立相对独立但又但又相互联系相互联系；碳骨架只有通过官碳骨架只有通过官能团的运用
19、才能装配。能团的运用才能装配。第15页，讲稿共166张，创作于星期三16追溯求源法的实例分析追溯求源法的实例分析 抗真菌药抗真菌药益康唑益康唑（econazole,2-29econazole,2-29）1)1)益康唑益康唑分子中有分子中有C-OC-O和和C-NC-N两个两个碳碳-杂键杂键的部位，的部位，可从可从a a、b b两处追溯其合成的两处追溯其合成的前一步中间体前一步中间体。第16页，讲稿共166张，创作于星期三17按虚线按虚线a a处断开处断开:先断先断C-OC-O键键,前体为前体为对氯甲基氯苯对氯甲基氯苯和和1-(2,4-1-(2,4-二二氯苯基氯苯基)-2-(1-)-2-(1-咪唑
20、基咪唑基)乙醇乙醇（2-302-30）；）；n剖析（剖析（2-302-30）的结构，进一步追溯求源，）的结构，进一步追溯求源，断开断开C-NC-N键键，（，（2-2-3030）的前体为）的前体为1-(2,4-1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-)-2-氯代乙醇氯代乙醇（2-312-31）和）和咪唑咪唑。益康唑益康唑对氯甲基氯苯对氯甲基氯苯1-(2,4-1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-)-2-(1-(1-咪唑基咪唑基)乙醇乙醇1-(2,4-1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-)-2-2-氯代乙醇氯代乙醇咪唑咪唑第17页，讲稿共166张，创作于星期三18按虚线按虚线b b处断开处断开:先断先
21、断C-NC-N键键（2-292-29）的前体则为）的前体则为2-(4-2-(4-氯苯甲氧氯苯甲氧基基)-2-(2,4-)-2-(2,4-二氯苯二氯苯)氯乙烷氯乙烷（2-322-32）和）和咪唑咪唑，（，（2-322-32）的前）的前体为体为对氯甲基氯苯对氯甲基氯苯和（和（2-312-31）。）。1-(2,4-1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-)-2-氯代乙醇氯代乙醇2-(4-2-(4-氯苯甲氧基氯苯甲氧基)-2-)-2-(2,4-(2,4-二氯苯二氯苯)氯乙烷氯乙烷咪唑咪唑对氯甲基氯苯对氯甲基氯苯第18页，讲稿共166张，创作于星期三19n这样（这样（2-292-29）的合成有）的合成有a
22、 a、b b两种连接方法；两种连接方法；C-OC-O键与键与C-NC-N键键形形成的先后次序不同成的先后次序不同，对合成有较大影响。，对合成有较大影响。nb b法拆键的缺点法拆键的缺点:1-(2,4-1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-)-2-氯代乙醇氯代乙醇（2-312-31）与）与对氯甲基氯苯对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应在碱性试剂存在下反应制备中间体制备中间体（2-322-32）时，）时，不可避免地将发生（不可避免地将发生（2-322-32）的）的自身分子间自身分子间的的烷基化反应烷基化反应；使反应复杂化，降低（使反应复杂化，降低（2-322-32）的收率。）的收率。采用采用先形成先
23、形成C-NC-N键，键，然后然后再形成再形成C-OC-O键键的的a a法连接装配更为有法连接装配更为有利。利。1-(2,4-1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-)-2-氯代乙醇氯代乙醇 2)2)剖析（剖析（2-312-31）:它是一个仲醇，可由相应它是一个仲醇，可由相应酮还原酮还原制得。制得。其其前体化合物前体化合物:a-a-氯代氯代-2,4-2,4-二氯苯乙酮二氯苯乙酮（2-332-33），它由），它由2,4-2,4-二二氯苯氯苯与与氯乙酰氯氯乙酰氯经经Friedel-CraftsFriedel-Crafts反应制得。反应制得。第19页，讲稿共166张，创作于星期三20间间二二氯氯苯苯:可
24、可由由间间硝硝基基苯苯还还原原得得间间二二氨氨基基苯苯，再再经经重重氮氮化化、SandmeyerSandmeyer反应制得反应制得(重氮盐用氯化亚铜处理，得到氯代芳烃重氮盐用氯化亚铜处理，得到氯代芳烃)。氯乙酰氯氯乙酰氯间二氯苯间二氯苯间硝基苯间硝基苯间二氨基苯间二氨基苯a-a-氯代氯代-2,4-2,4-二氯苯乙酮二氯苯乙酮1-(2,4-1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-)-2-氯代乙醇氯代乙醇间二氯苯间二氯苯第20页，讲稿共166张，创作于星期三213)3)对氯甲基氯苯对氯甲基氯苯可由可由对氯甲苯对氯甲苯经氯化制得。经氯化制得。这这样样，以以间间二二硝硝基基苯苯和和对对氯氯甲甲苯苯为为起
25、起始始原原料料合合成成（2-292-29）的的合合成路线可设计如下：成路线可设计如下：对氯甲基氯苯对氯甲基氯苯a-a-氯代氯代-2,4-2,4-二氯苯乙酮二氯苯乙酮1-(2,4-1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-)-2-氯代乙醇氯代乙醇1-(2,4-1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-(1-)-2-(1-咪唑基咪唑基)乙醇乙醇益康唑益康唑第21页，讲稿共166张，创作于星期三22 分子对称法分子对称法 基本内容与基本步骤基本内容与基本步骤分子对称法：分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在在分子对称性（分子对称性（molecu
26、lar symmetrymolecular symmetry），），具有分子对称性的化合物往往可由具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成两个相同的分子经化学合成反应制得反应制得，或可在，或可在同一步反应中同时构建分子的相同部分。同一步反应中同时构建分子的相同部分。n分子对称法是分子对称法是追溯求源法的特殊情况追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。路线设计中可采用的方法。n常见的切断部位：常见的切断部位：沿沿对称中心、对称轴、对称面切断对称中心、对称轴、对称面切断。第22页，讲稿共166张，创作于星期三23分子对称法的实例分析（分子对称法
27、的实例分析（1 1）骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药肌安松肌安松（paramyonparamyon，2-222-22）内消旋内消旋3,4-3,4-双双(对对-二甲胺基苯基二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐已烷双碘甲烷盐 缩合缩合还原还原相同分子相同分子同时构建分子相同部分同时构建分子相同部分第23页，讲稿共166张，创作于星期三24分子对称法的实例分析（分子对称法的实例分析（2 2）川芎川芎(xiong)(xiong)嗪嗪（ligustrazineligustrazine，2-232-23）从中药川芎的活性成分，可用于治疗从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。病
28、、心绞痛。根据其根据其分子内对称性分子内对称性和和杂环吡嗪合成法杂环吡嗪合成法，以，以3-3-氨基丁酮氨基丁酮-2-2（2-2-2424）为原料，经）为原料，经互变异构互变异构两分子烯醇两分子烯醇式原料自身缩合式原料自身缩合，再氧化，再氧化制得（制得（2-232-23）。）。3-3-氨基丁酮氨基丁酮-2(2-24)-2(2-24)(2-23)(2-23)烯醇烯醇第24页，讲稿共166张，创作于星期三25分子对称法的实例分析（分子对称法的实例分析（3 3）姜黄素姜黄素（curcumincurcumin，2-382-38）食品色素，具有食品色素，具有抗突变抗突变和和肿瘤化学预防肿瘤化学预防作用作用
29、。2,4-2,4-戊二酮戊二酮（2-392-39）和）和香兰醛香兰醛在在硼酐硼酐催化下，应用催化下，应用Claisen-Claisen-Schmidt(Schmidt(克莱森施密特克莱森施密特)反应一步合成。反应一步合成。2,4-2,4-戊二酮戊二酮香兰醛香兰醛第25页，讲稿共166张，创作于星期三26 类型反应法类型反应法类型反应法类型反应法:指利用常见指利用常见典型有机化学反应与合成方法典型有机化学反应与合成方法进行进行的工艺路线设计。的工艺路线设计。主要包括主要包括:各类有机化合物的各类有机化合物的通用合成方法通用合成方法，功能基形成与转功能基形成与转化的单元反应化的单元反应,人名反应人
30、名反应等。等。对于有对于有明显明显类型结构特点类型结构特点以及以及功能基特点功能基特点的化合物，可采用此的化合物，可采用此种方法进行设计。种方法进行设计。以克霉唑的合成工艺路线设计为例以克霉唑的合成工艺路线设计为例.第26页，讲稿共166张，创作于星期三27第27页，讲稿共166张，创作于星期三28第28页，讲稿共166张，创作于星期三29 模拟类推法模拟类推法 基本内容与注意事项基本内容与注意事项模拟类推法：模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可可模拟模拟类似化合物类似化合物的合成方法的合成方法进行合成路线设计。进行合成路线设计。从从初
31、步设想初步设想开始，通过开始，通过文献调研文献调研，改进他人尚不完善的，改进他人尚不完善的概念和方法概念和方法来进行药物工艺路线设计。来进行药物工艺路线设计。在应用在应用模拟类推法模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方已有方法对比法对比，注意比较，注意比较类似化学结构、化学活性的差异类似化学结构、化学活性的差异。要点要点:适当适当的类比的类比和和对有关化学反应的了解。对有关化学反应的了解。第29页，讲稿共166张，创作于星期三30模拟类推法的实例分析模拟类推法的实例分析 喹诺酮类喹诺酮类抗菌药的合成工艺抗菌药的合成工艺 是极为重要合成是极为重要合成抗菌
32、药抗菌药，其发展十分迅速。，其发展十分迅速。n喹诺酮类化合物的喹诺酮类化合物的基本骨架相似基本骨架相似，合成以，合成以多取代苯胺多取代苯胺为原料，为原料，构建构建吡酮酸环吡酮酸环。n构建方法构建方法:在在诺氟沙星诺氟沙星（norfloxacinnorfloxacin，2-852-85）和）和环丙沙星环丙沙星（ciprofloxacinciprofloxacin，2-862-86）等早期品种的）等早期品种的合成经验合成经验基础上发展基础上发展而来的，是典型的而来的，是典型的模拟类推法模拟类推法的应用实例。的应用实例。n下面以喹诺酮类抗菌药新品种下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星氟罗沙星（fler
33、oxacinfleroxacin，2-2-8787）和）和加替沙星加替沙星（gatifloxacingatifloxacin，2-882-88）的合成工艺路线为例，）的合成工艺路线为例，讨论构建讨论构建吡酮酸环吡酮酸环的两种主要方法。的两种主要方法。第30页，讲稿共166张，创作于星期三31诺氟沙星诺氟沙星和和环丙沙星环丙沙星的逆合成分析：的逆合成分析：氟罗沙星氟罗沙星和和加替沙星加替沙星的类比分析：的类比分析：norfloxacin norfloxacin ciprofloxacinciprofloxacin fleroxacin fleroxacin gatifloxacin gatifl
34、oxacin 诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星氟罗沙星氟罗沙星加替沙星加替沙星-第31页，讲稿共166张，创作于星期三321)1)取代芳胺取代芳胺与与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,EMME,2-89)2-89)缩合成环法缩合成环法合合成成诺氟沙星诺氟沙星和和氟罗沙星氟罗沙星：取代芳胺取代芳胺乙氧基亚甲基乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯诺氟沙星诺氟沙星(2-85)(2-85)的合成的合成:以以3-3-氯氯-4-4-氟苯胺氟苯胺为原料，先与为原料，先与EMME(2-89)EMME(2-89)脱乙醇缩合脱乙醇缩合，然后于，然后于250250260260加热环合形加热环合
35、形成成吡酮吡酮酸结构酸结构，溴乙烷为烷化剂完成，溴乙烷为烷化剂完成1 1位位N N原子上乙基化，然后水解和引入原子上乙基化，然后水解和引入哌嗪基，得到诺氟沙星哌嗪基，得到诺氟沙星(2-85)(2-85)第32页，讲稿共166张，创作于星期三33脱乙醇缩合脱乙醇缩合加热环合加热环合N N原子上乙基化原子上乙基化引入哌嗪基引入哌嗪基水解水解3-3-氯氯-4-4-氟苯胺氟苯胺第33页，讲稿共166张，创作于星期三34氟罗沙星氟罗沙星(2-87)(2-87)的合成的合成:化学名化学名:6,8-6,8-二氟二氟-1-(2-1-(2-氟乙基氟乙基)-1,4-)-1,4-二氢二氢-7-(4-7-(4-甲基甲
36、基-1-1-哌嗪哌嗪基基)-4-)-4-氧代氧代-3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸19921992年首次在瑞士上市，具有年首次在瑞士上市，具有生物利用度高，半衰期长生物利用度高，半衰期长等优点。等优点。合成合成氟罗沙星氟罗沙星(2-87)(2-87)的起始原料为的起始原料为2,3,4-2,3,4-三氟硝基苯三氟硝基苯(2-91)(2-91)，经经还原还原、与与EMME(2-89)EMME(2-89)缩合缩合、高温环合高温环合、氟乙基化氟乙基化、引入引入N-N-甲基哌嗪甲基哌嗪和和酸水解酸水解等等6 6步反应，得到步反应，得到氟罗沙星氟罗沙星(2(2一一87)87)。第34页，讲稿共166张，创作于星期
37、三35还原还原与与EMMEEMME缩合缩合高温环合高温环合氟乙基化氟乙基化引入引入N N一甲基哌嗪一甲基哌嗪酸水解酸水解2,3,4-2,3,4-三氟硝基苯三氟硝基苯第35页，讲稿共166张，创作于星期三362)2)经取代芳环上的经取代芳环上的亲核取代亲核取代反应反应成环法成环法合成合成环丙沙星环丙沙星和和加替沙加替沙星：星：环丙沙星环丙沙星(2-86)(2-86)的合成的合成:与与诺氟沙星诺氟沙星(2-85)(2-85)的结构差异仅是的结构差异仅是1 1位位取代基分别为取代基分别为环丙基环丙基和和乙基乙基，但两者的工艺路线却有很大不，但两者的工艺路线却有很大不同。同。从从2,4-2,4-二氯二
38、氯-5-5-氟苯甲酸氟苯甲酸(2-92)(2-92)开始，成开始，成酰氯酰氯后，和后，和-环丙胺环丙胺丙烯酸甲酯丙烯酸甲酯(2-93)(2-93)缩合缩合，环合环合、水解水解，再引入哌嗪基。再引入哌嗪基。第36页，讲稿共166张，创作于星期三372,4-2,4-二氯二氯-5-5-氟苯甲酸氟苯甲酸2,4-2,4-二氯二氯-5-5-氟苯甲酰氯氟苯甲酰氯-环丙胺丙烯酸甲酯环丙胺丙烯酸甲酯环合环合酸水解酸水解引入哌嗪基引入哌嗪基缩合缩合第37页，讲稿共166张，创作于星期三38 上述上述工艺路线较成熟工艺路线较成熟，但，但步骤较多步骤较多。为简化工艺，为简化工艺，降低合成成本降低合成成本，近年出现了多
39、种，近年出现了多种环丙沙星环丙沙星(2-86)(2-86)的的合成方法合成方法，其中一种是，其中一种是:以以2,4-2,4-二氯二氯-5-5-氟苯乙酮氟苯乙酮(2-94)(2-94)为原料，通过为原料，通过-酮酸酯化酮酸酯化、乙乙氧亚甲基化氧亚甲基化、环丙胺化环丙胺化、环化环化、水解水解及及与哌嗪缩合与哌嗪缩合，最后，最后成盐成盐等等7 7步反应步反应。经过深入探索和不断完善，目前国内工业生产经过深入探索和不断完善，目前国内工业生产 总收率在总收率在50%50%以上以上,原料成本原料成本250250元元/kg/kg。第38页，讲稿共166张，创作于星期三392,4-2,4-二氯二氯-5-5-氟
40、苯乙酮氟苯乙酮-酮酸酯化酮酸酯化乙氧亚甲基化乙氧亚甲基化环丙胺化环丙胺化环化环化水解水解与哌嗪缩合与哌嗪缩合第39页，讲稿共166张，创作于星期三40 加替沙星加替沙星(Gatifloxacin,2-88)(Gatifloxacin,2-88)的合成的合成:化学名化学名:1-1-环丙基环丙基-6-6-氟氟-8-8-甲氧基甲氧基-7-(3-7-(3-甲基甲基-1-1-哌嗪基哌嗪基)-1,4-)-1,4-二氢二氢-4-4-氧代氧代-3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸是一种是一种新的全合成新的全合成喹诺酮类抗菌药，喹诺酮类抗菌药，不仅不仅广谱高效而且毒性低广谱高效而且毒性低。按起始原料不同其合成路线按起始原料
41、不同其合成路线可分为可分为两类两类:a.以以2,4,52,4,5一三氟一三氟-3-3-甲氧基苯甲酸甲氧基苯甲酸(2(2一一95)95)为起始原料，按制备为起始原料，按制备喹诺酮的合成通法，经喹诺酮的合成通法，经成酰氯成酰氯反应后与反应后与3-3-二甲氨基丙烯酸乙二甲氨基丙烯酸乙酯酯(2-96)(2-96)反应后再用反应后再用环丙胺环丙胺置换得到关键中间体置换得到关键中间体(2-97)(2-97)。第40页，讲稿共166张，创作于星期三41若若(2-97)(2-97)水解后直接与水解后直接与2-2-甲基哌嗪甲基哌嗪缩合，缩合，8 8位甲氧基的强推电位甲氧基的强推电子作用，使得子作用，使得7 7位
42、位氟氟作为亲核取代反应的作为亲核取代反应的离去基团离去基团，活性大大，活性大大降低降低,故缩合收率仅故缩合收率仅19.4%;19.4%;若若(2-97)(2-97)先与先与硼化物反应生成络合物硼化物反应生成络合物，4 4位羰基上位羰基上氧原子的氧原子的p p电电子向硼原子的空轨道发生转移子向硼原子的空轨道发生转移，使得，使得4 4位羰基的吸电子效应位羰基的吸电子效应进一步增强，从而提高了进一步增强，从而提高了7 7位位氟对亲核试剂的反应活性氟对亲核试剂的反应活性，与，与2-2-甲基哌嗪缩合然后水解得加替沙星甲基哌嗪缩合然后水解得加替沙星(2-88),(2-88),缩合和水解两缩合和水解两步反应
43、步反应收率提高到收率提高到75.5%75.5%。第41页，讲稿共166张，创作于星期三422,4,52,4,5一三氟一三氟-3-3-甲氧基苯甲酸甲氧基苯甲酸酰氯反应酰氯反应3-3-二甲氨基丙烯酸乙酯二甲氨基丙烯酸乙酯关键中间体关键中间体氧原子的氧原子的p p电子向硼原电子向硼原子的空轨道发生转移子的空轨道发生转移收率仅收率仅19.4%;19.4%;收率收率75.5%75.5%甲氧基的强甲氧基的强推电子作用推电子作用乙氧亚甲基化乙氧亚甲基化环丙胺化环丙胺化环化环化硼化物硼化物络合物络合物水解水解2-2-甲基哌嗪缩合甲基哌嗪缩合第42页，讲稿共166张，创作于星期三43b.b.以以2,3,4,5-
44、2,3,4,5-四氟苯甲酸四氟苯甲酸(2-98)(2-98)为起始原料，按制备喹诺酮类为起始原料，按制备喹诺酮类抗菌药的合成通法，经由成抗菌药的合成通法，经由成酸氯、酸氯、-酮酸酯化、乙氧亚甲基酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合，制得中间体，制得中间体(2-99)(2-99)，后者再与甲醇钠发生亲核取代生成加替沙星，后者再与甲醇钠发生亲核取代生成加替沙星(2-88)(2-88)选择性差选择性差和和7 7位哌嗪基的立体障碍位哌嗪基的立体障碍使得本步收率仅为使得本步收率仅为29%29%第43页，讲稿共166张，创作于星期三442,3,4,5
45、-2,3,4,5-四氟苯甲酸四氟苯甲酸酰氯反应酰氯反应-酮酸酯化酮酸酯化乙氧乙氧亚亚甲基化、环丙胺化甲基化、环丙胺化环化环化水解水解甲醇钠亲核取代甲醇钠亲核取代2-2-甲基哌嗪缩合甲基哌嗪缩合第44页，讲稿共166张，创作于星期三452.3 2.3 手性药物的制备技术手性药物的制备技术2.3.1 2.3.1 手性及其标记手性及其标记手性手性(chirality)(chirality)是三维物体的基本属性。是三维物体的基本属性。如果一个物体不能如果一个物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物体。与其镜像重合，该物体被称为手性物体。正如人的左右手互为镜像正如人的左右手互为镜像,永远不能重合。永远不
46、能重合。手性分子：手性分子：具有手性的分子称为手性或手征性分子具有手性的分子称为手性或手征性分子手性碳原子：手性碳原子：一个碳原子上连接的一个碳原子上连接的四个原子或基团四个原子或基团不同时，这个碳原不同时，这个碳原子被称为手性碳原子，常以子被称为手性碳原子，常以C C*表示表示第45页，讲稿共166张，创作于星期三46立体异构体的书写方法立体异构体的书写方法透视式透视式:n将手性碳置于纸平面将手性碳置于纸平面;楔形实线楔形实线 -伸出纸平面前方伸出纸平面前方;虚线虚线 -伸向纸平面后方伸向纸平面后方;细实线细实线 -处于纸平面处于纸平面.适用于表示含适用于表示含一个一个手性碳的分子结构手性碳
47、的分子结构。1-1-氘-1-1-氚乙烷的透视式结构如下：第46页，讲稿共166张，创作于星期三47费歇尔费歇尔(Fischer)(Fischer)投影式投影式费歇尔投影规则：费歇尔投影规则：a.a.以交叉的以交叉的“十十”字代表手性碳原子字代表手性碳原子和它的和它的四个价键四个价键，手性碳原子省去不画，以十字交叉点代替。，手性碳原子省去不画，以十字交叉点代替。b.b.“横前竖后横前竖后”:水平方向上的价键（横键）水平方向上的价键（横键）及其所键接的基团及其所键接的基团都指向都指向纸平面的前方纸平面的前方，竖直方向上的价键（竖键）竖直方向上的价键（竖键）及其所及其所键接的基团都指向键接的基团都指
48、向纸平面的后方纸平面的后方c.c.习惯上把含习惯上把含C C原子的基团放在竖线方向原子的基团放在竖线方向,并把并把”最大最大”的取代的取代基放在上端基放在上端如右旋乳酸：如右旋乳酸：楔形透视式楔形透视式费歇尔平面投影式费歇尔平面投影式第47页，讲稿共166张，创作于星期三482.3.2 2.3.2 手性化合物的光学异构体手性化合物的光学异构体对映异构体：对映异构体：手性分子与其镜像互为对映异构体，手性分子与其镜像互为对映异构体，简称简称对映体对映体对映异构现象：对映异构现象：构造相同的分子，构造相同的分子，构型不同而互呈镜像，手构型不同而互呈镜像，手性不同分子的异构现象称为性不同分子的异构现象
49、称为对映异构现象对映异构现象非对映异构现象：非对映异构现象：构造相同的分子，由于构型不同而构造相同的分子，由于构型不同而彼此不呈彼此不呈镜像关系镜像关系的构型异构体的构型异构体（被称为（被称为非对映异构体非对映异构体）的异构现象）的异构现象称为称为非对映异构现象非对映异构现象对称面：对称面：如果如果组成分子的所有原子在同一平面上组成分子的所有原子在同一平面上，或，或一个平一个平面将分子分成互为镜像的两部分面将分子分成互为镜像的两部分，这两种平面都是分子的对，这两种平面都是分子的对称面。例如称面。例如1,2-1,2-二氯乙烯具有一个对称面，这个面就是包二氯乙烯具有一个对称面，这个面就是包含所有原
50、子的分子平面含所有原子的分子平面第48页，讲稿共166张，创作于星期三49对称中心对称中心：如果任何的如果任何的直线通过分子的中心直线通过分子的中心，在离中心等距在离中心等距离处遇到完全相同的原子离处遇到完全相同的原子，这个中心就是对称中心。，这个中心就是对称中心。例如例如1,3-1,3-二氟二氟-2,4-2,4-二氯环丁烷具有一个对称中心。二氯环丁烷具有一个对称中心。内内消消旋旋体体：分分子子内内含含有有不不对对称称性性的的原原子子，但但因因具具有有对对称称因因素素而而形形成成的的不不旋旋光光性性化化合合物物。例例如如内内消消旋旋酒酒石石酸酸分分子子内内虽虽然然含含有有两两个个不不对对称称碳