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1、第八章第八章 细胞膜与细胞的信号细胞膜与细胞的信号转导转导cell membrane and signal transductioncell membrane and signal transduction第一节第一节 细胞膜的化学分子及其受体细胞膜的化学分子及其受体 几个容易混淆的概念几个容易混淆的概念:细胞通讯细胞通讯(cell communicationcell communication)：是指细胞间或细：是指细胞间或细胞内通过高度精确、高效地发送与接收信息的通讯机制，胞内通过高度精确、高效地发送与接收信息的通讯机制，并且通过放大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活并且通过放大引起快
2、速的细胞生理反应，或者引起基因活动，尔后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动，动，尔后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动，使之成为生命的统一整体。使之成为生命的统一整体。信号传导信号传导(cell signallingcell signalling)：强调信号的产生、分泌：强调信号的产生、分泌与传送，即信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行与传送，即信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行传递。传递。信号转导信号转导(signal transductionsignal transduction)：强调信号的接收与：强调信号的接收与接收后信号转换的方式接收后信号转换的方式(途径途径)
3、和结果。即信号的识别、转和结果。即信号的识别、转移与转换。移与转换。一、信号分子一、信号分子 细胞信号分子细胞信号分子:成分：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、气成分：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、气体分子体分子(NONO、COCO)、脂类、胆固醇衍生物；、脂类、胆固醇衍生物；胞外信号分子：激素、神经递质、局部化学胞外信号分子：激素、神经递质、局部化学介质等；介质等；P P6868 第一信使第一信使(primary massengerprimary massenger)：水溶性信：水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现
4、信号传递，称第一信使。膜上的信号转换机制实现信号传递，称第一信使。第二信使第二信使(secondary massengersecondary massenger)：第一信使：第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子。二、受体二、受体 受体受体（receptorreceptor）：能够识别和有选：能够识别和有选择性地结合外来信号分子（配体），并与之择性地结合外来信号分子（配体），并与之结合从而发生继发信号，产生相应的细胞内结合从而发生继发信号，产生相应的细胞内生物学效应的结构。生物学效应的结构。信号分子信号分子/配体配体（signal molecule
5、/signal molecule/ligandligand）：是指生物体内既非营养物，又非：是指生物体内既非营养物，又非能源物质或结构物质，而且也不是酶；他们能源物质或结构物质，而且也不是酶；他们主要用于细胞间和细胞内传递信息，能够被主要用于细胞间和细胞内传递信息，能够被受体所识别，并与之结合从而产生细胞内生受体所识别，并与之结合从而产生细胞内生物学效应的某些化学分子。物学效应的某些化学分子。二、受体二、受体(一一).).细胞膜受体的化学成分和细胞膜受体的化学成分和结构结构 1 1.膜受体膜受体的化学成分的化学成分:糖蛋白：大多数均为糖蛋白：大多数均为膜上的功能性糖蛋白膜上的功能性糖蛋白;糖脂
6、：糖脂：如霍乱毒素受体、百日咳毒素受体如霍乱毒素受体、百日咳毒素受体;糖脂蛋白：如促甲状腺素受体；糖脂蛋白：如促甲状腺素受体；2 2.膜受体膜受体的结构类型的结构类型:单体型单体型;复合体型复合体型;3 3.膜受体膜受体的结构的结构:膜受体的结构膜受体的结构:转换亚单位转换亚单位/转换部转换部/传导部传导部(transducer subunit/transducer subunit/transducer/inducertransducer/inducer)：是受体与效应部之间的偶联部分。：是受体与效应部之间的偶联部分。将受体所接受的信号，转变为蛋白质的构象变化，传给将受体所接受的信号，转变为蛋
7、白质的构象变化，传给催化单位。催化单位。催化亚单位催化亚单位/效应部效应部(catalytic subunit/effectorcatalytic subunit/effector)：受：受体蛋白向着细胞质部分，一般具有酶的活性，配体与受体蛋白向着细胞质部分，一般具有酶的活性，配体与受体结合前，它是无活性的，只有受体与配体结合后才被体结合前，它是无活性的，只有受体与配体结合后才被激活，引起一系列变化，产生相应的生物效应。激活，引起一系列变化，产生相应的生物效应。调节亚单位调节亚单位/识别部识别部(regulatory regulatory subunit/discriminatorsubuni
8、t/discriminator):):受体蛋白向着细胞外部分，多为受体蛋白向着细胞外部分，多为糖蛋白，可识别不同的配体，狭义受体指此部位。糖蛋白，可识别不同的配体，狭义受体指此部位。二、受体二、受体(二二).).细胞膜受体的类型细胞膜受体的类型气体性气体性(NONO)亲水性亲水性(hydrophilichydrophilic)亲脂性亲脂性(hydrophobichydrophobic)信号分子信号分子 /配体配体 (signalinsignaling g molecule molecule/ligandligand)由胞外亲脂性信号分子所激活由胞外亲脂性信号分子所激活;细胞内受体细胞内受体 (
9、intracelluintracellular receptorlar receptor)酶偶联受体酶偶联受体 (enzyme-enzyme-linked receptorlinked receptor)G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G-protein-linked receptorG-protein-linked receptor)离子通道偶联受体离子通道偶联受体 (ion-channel-linked ion-channel-linked receptorreceptor)膜受体膜受体 (membrane membrane receptorreceptor)：由胞外亲水由胞外亲水性信号
10、分子性信号分子所激活；所激活；受体受体 (receptorreceptor)激活的催化结构域激活的催化结构域信号分子信号分子失活的催化结构域失活的催化结构域G G蛋白蛋白效应酶效应酶活化的活化的G G蛋白蛋白活化的效应酶活化的效应酶离子离子质膜质膜(C)(C)酶偶连受体酶偶连受体(B)(B)G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体(A)(A)离子通道偶联受体离子通道偶联受体二聚体信号分子二聚体信号分子三种类型的细三种类型的细胞表面受体胞表面受体存在于可兴奋细胞存在于可兴奋细胞存在于大多数细胞存在于大多数细胞三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点(一一).).受体的特异性及其非绝对性受体的
11、特异性及其非绝对性 膜受体的特性膜受体的特性:特异性：配体与受体的结合是依靠二者之间特异性：配体与受体的结合是依靠二者之间的立体构象互补，有一定的专一性；的立体构象互补，有一定的专一性；专一的非绝对性：配体可与一种以上的受体专一的非绝对性：配体可与一种以上的受体结合。配体对细胞的作用取决于与什么受体结合；结合。配体对细胞的作用取决于与什么受体结合；平滑肌收缩平滑肌收缩平滑肌松弛平滑肌松弛肾上腺素肾上腺素+受体受体肾上腺素肾上腺素+受体受体三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点(二二).).可饱和性可饱和性三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点(三三).).高
12、亲和力高亲和力三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点(四四).).可逆性可逆性三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点(五五).).特定的作用模式特定的作用模式第八章第八章 细胞膜与细胞的信号细胞膜与细胞的信号转导转导cell membrane and signal transductioncell membrane and signal transduction第二节第二节 G G蛋白偶联受体信号传递途径蛋白偶联受体信号传递途径一、一、G蛋白的结构与活性蛋白的结构与活性变化变化 G G蛋白蛋白(G-proteinG-protein):):三聚体三聚体GTPG
13、TP结合调节蛋白结合调节蛋白/鸟苷酸结合调节鸟苷酸结合调节蛋白蛋白(trimeric GTP-binding regulatory protein trimeric GTP-binding regulatory protein/guanine nucleotide-binding regulatory/guanine nucleotide-binding regulatory proteinprotein，G-proteinG-protein)；包括多种神经递质、肽类激素和局部介质的包括多种神经递质、肽类激素和局部介质的受体，味觉、嗅觉和视觉的光激活受体等；受体，味觉、嗅觉和视觉的光激活受体等
14、；G G蛋白的组成：蛋白的组成：G G蛋白的组成：由蛋白的组成：由、和和三种不同的多三种不同的多肽链组成，而肽链组成，而和和属脂锚定蛋白。属脂锚定蛋白。G G蛋白的结构蛋白的结构:有单体蛋白和多亚基（多条多肽链），氨基有单体蛋白和多亚基（多条多肽链），氨基末端位于细胞外表面（负责与配体的结合），羧基末端位于细胞外表面（负责与配体的结合），羧基末端在细胞膜内侧（细胞内的信号传递）末端在细胞膜内侧（细胞内的信号传递）;特点：特点：1 1.系统由三部分组成：系统由三部分组成：7 7次跨膜的受体次跨膜的受体、G G蛋蛋白和效应酶白和效应酶;2 2.产生第二信使产生第二信使；细胞表面受体和细胞内受体细胞
15、表面受体和细胞内受体水溶性的信号分子水溶性的信号分子小的脂溶性小的脂溶性的信号分子的信号分子G-protein linked receptorG-protein linked receptor单体型受体单体型受体Acetylcholine receptorAcetylcholine receptor受体的结构示意图受体的结构示意图 C-terminal C-terminal:SerSer(丝丝)and Thr and Thr(苏苏)-rich.-rich.Seven-Seven-helix helix transmembrane;transmembrane;-the sites of-the
16、sites of phosphorylation phosphorylation make for the make for the desensitization desensitization of GPLR.of GPLR.the structure of G protein-linked receptorsthe structure of G protein-linked receptors:G G蛋白偶联系统的组成：蛋白偶联系统的组成：1 1.表面受体；表面受体；2 2.G G蛋白；蛋白；3 3.效应物效应物(又称为膜结合机器又称为膜结合机器)。Robert J.LefkowitzR
17、obert J.LefkowitzBornBorn:1943 1943,New New YorkYork,NYNY,USAUSAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award:Howard Hughes Howard Hughes Medical InstituteMedical Institute,Duke University Duke University Medical CenterMedical Center,DurhamDurham,NC NC,USA USABrian K.Kobil
18、kaBrian K.KobilkaBornBorn:19551955,Little Little FallsFalls,MN MN,USA USAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award:Stanford University Stanford University School of School of MedicineMedicine,Stanford Stanford,CACA,USA USAThe Nobel Prize in Chemistry The Nobel Prize in
19、 Chemistry 20122012 to them:to them:“for studies of G-protein-“for studies of G-protein-coupled receptors”coupled receptors”刺激刺激(惊吓惊吓)动物动物血液血液应激反应应激反应肝糖原分解肝糖原分解肌糖原分解剧增肌糖原分解剧增心跳加快心跳加快血压升高血压升高分泌肾上腺素分泌肾上腺素血糖水平升高血糖水平升高一种常见的生物学现象：一种常见的生物学现象：糖酵解糖酵解葡萄糖葡萄糖-1-P糖原糖原活化的糖原活化的糖原磷酸化酶磷酸化酶无活性的磷酸化激酶无活性的磷酸化激酶活化的磷酸化激酶
20、活化的磷酸化激酶无活性的糖无活性的糖原磷酸化酶原磷酸化酶Glycogen breakdown in skeletal muscleGlycogen breakdown in skeletal muscleactive A-kinaseactive A-kinaseinactive A-kinaseinactive A-kinase无活性的激酶无活性的激酶A活化的激酶活化的激酶AcAMPcAMP 1970s1970s初初，E.W.SutherlandE.W.Sutherland提出第二信使提出第二信使假说（假说（theory of second messengertheory of second
21、 messenger）：胞外信）：胞外信号（第一信使）不能进入细胞内，仅作用于细胞表号（第一信使）不能进入细胞内，仅作用于细胞表面受体，通过膜的信号转换，产生胞内的信号分子面受体，通过膜的信号转换，产生胞内的信号分子（第二信使），从而激发一系列生化反应，最后产（第二信使），从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应。第二信使的降解使其信号作用生一定的生理效应。第二信使的降解使其信号作用终止。终止。信号转导信号转导(通过第二信使通过第二信使)配体配体(第一信使第一信使)细胞质细胞质基因表达的改变基因表达的改变细胞应答细胞应答受体受体受体与配体结合受体与配体结合Earl W.Earl W.Su
22、therland Sutherland,Jr.Jr.BornBorn:19 November 19 November 1915,Burlingame1915,Burlingame,KSKS,USA USADiedDied:9 March 1974,9 March 1974,MiamiMiami,FL FL,USA USAAffiliation at the time Affiliation at the time of the awardof the award:Vanderbilt UniversityVanderbilt University,NashvilleNashville,TN T
23、N,USA USAThe Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize in Physiology or Medicine or Medicine 19711971 to him:to him:“for his discoveries“for his discoveries concerning the mechanisms concerning the mechanisms of the action of hormones”of the action of hormones”G G蛋白的作用蛋白的作用:分子开关（分子开关（molecular switc
24、hmolecular switch）：）：亚基结合亚基结合GDPGDP失活，结合失活，结合GTPGTP活化；活化；也是也是GTPGTP酶，催化结酶，催化结合的合的ATPATP水解，恢复无活性状态。其水解，恢复无活性状态。其GTPGTP酶活性可酶活性可被被GTPGTPasease促进促进(激活激活)蛋白蛋白(GTPGTPasease accelerating/accelerating/activating proteinactivating protein,GAPGAP)增强。增强。分子开关的类型：分子开关的类型：1 1).).GTPGTPasease开关蛋白开关蛋白:三聚体三聚体G G蛋白和单
25、体蛋白和单体G G蛋白蛋白;2 2).).靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制;GAPGAPRGSRGSGDIGDIGEFGEFGAPGAP：GTPGTPasease促进蛋白促进蛋白GDIGDI:鸟苷酸解离抑制子鸟苷酸解离抑制子GEFGEF：鸟苷酸交换因子鸟苷酸交换因子RGSRGS:G G蛋白信号调节子蛋白信号调节子 Signaling by GTP-binding proteinSignaling by GTP-binding proteinGTPGTPasease开关蛋白活化开关蛋白活化(开开)与失活与失活(关关)的转换机制的转换机制G G蛋白分子开关蛋白分子开
26、关Afred G GilmanAfred G GilmanBornBorn:1 July 1941 1 July 1941,New HavenNew Haven,CT CT,USAUSAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award:University of Texas University of Texas Southwestern Southwestern Medical Center at Medical Center at DallasDallas,Dallas Dallas,TX TX
27、,USAUSAMartin RodbellMartin RodbellBornBorn:1 December 1 December 19251925,Baltimore Baltimore,MD MD,USAUSADiedDied:7 December 7 December 19981998,Chapel Hill Chapel Hill,NC NC,USAUSAAffiliation at the time of Affiliation at the time of the awardthe award:National National Institute of Environ-Insti
28、tute of Environ-mental Health mental Health SciencesSciences,Research Research Triangle ParkTriangle Park,NC NC,USA USAThe Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize in Physiology or Medicine or Medicine 19941994 to them:to them:“for their discovery of “for their discovery of G-proteins and the role
29、of G-proteins and the role of these proteins in signal these proteins in signal transduction in cells”transduction in cells”磷酸化磷酸化去磷酸化去磷酸化 Signaling by phosphorylationSignaling by phosphorylation靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制(有些靶蛋白具有相反的变化模式有些靶蛋白具有相反的变化模式)Edmond H.FischerEdmond H.FischerBornBorn:6
30、April 19206 April 1920,ShanghaiShanghai,China ChinaAffiliation at the time Affiliation at the time of the awardof the award:University of University of WashingtonWashington,Seattle Seattle,WAWA,USA USAEdwin G.KrebsEdwin G.KrebsBornBorn:6 June 1918 6 June 1918,LansingLansing,IA IA,USA USADiedDied:21
31、December 21 December 20092009,Seattle Seattle,WA WA,USAUSAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award:University of University of WashingtonWashington,SeattleSeattle,WA WA,USA USAThe Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize in Physiology or Medicine or Medicine 19921992
32、 to them:to them:“for their discoveries con-for their discoveries con-cerning reversible protein cerning reversible protein phosphorylation as a biolo-phosphorylation as a biolo-gical regulatory mechanismgical regulatory mechanism”G G蛋白的类型蛋白的类型:刺激型刺激型G G蛋白（蛋白（stimulatorystimulatory G protein,GG prot
33、ein,Gs s）：受体通过）：受体通过G Gs s能激活能激活cAMPcAMPasease，cAMP cAMP ;抑制型抑制型G G蛋白（蛋白（inhibitoryinhibitory G protein,GG protein,Gi i）：）：受体通过受体通过G Gi i能抑制能抑制cAMPcAMPasease，cAMP cAMP ;G Gq q型型G G蛋白：主要作用于磷酸酶蛋白：主要作用于磷酸酶C C，参与对，参与对IPIP3 3、DAGDAG的调节；的调节；G G蛋白的效应器蛋白的效应器:P P7272（表（表8-28-2）腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(Adenylate Adenylat
34、e cyclasecyclase,ACAC;cAMPcAMPasease)：分子：分子质量为质量为1.51.510105 5 DaDa的的1212次跨膜次跨膜蛋白。在蛋白。在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，的存在下，催化催化ATPATP生成生成cAMPcAMP;catalytic domaincatalytic domain二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使1,4,5-1,4,5-肌醇三磷酸肌醇三磷酸(IPIP3 3)some signal moleculessome signal molecules参与PKC的激活、突触传递、分泌活动等；CaCa2+2+激活蛋白激
35、酶C（PKC）DAGDAG开启内质网钙离子通道IPIP3 3激活蛋白激酶G（PKG）cGMPcGMP激活蛋白激酶A（PKA）cAMPcAMP细胞内常见第二信使及其主要效应二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使(一一).).cAMPcAMP信号信号途径途径 cAMPcAMP信号途径的组成信号途径的组成:受体：刺激型受体（受体：刺激型受体（stimulatorystimulatory receptor,Rreceptor,Rs s）和抑）和抑制型受体（制型受体（inhibitoryinhibitory receptor,Rreceptor,Ri i）；）；G G蛋白：蛋白：G Gs s、
36、G Gi i和和G Gq q;腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（cAMPcAMPasease）：跨膜）：跨膜1212次。在次。在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，催化的存在下，催化ATPATP生成生成cAMPcAMP；第二信使第二信使：cAMPcAMP；蛋白激酶蛋白激酶A A（ProteinProtein Kinase AKinase A，PKAPKA）：由两个催化亚：由两个催化亚基和两个调节亚基组成；起激活磷酸化激酶的作用；基和两个调节亚基组成；起激活磷酸化激酶的作用；环腺苷酸（环腺苷酸（cAMPcAMP）磷酸二酯酶）磷酸二酯酶（phosphodiesterasephosphodies
37、terase,PDEPDE）：降解）：降解cAMPcAMP生成生成5 5-AMP-AMP，终止信号。，终止信号。the activation of protein kinase A by cyclic the activation of protein kinase A by cyclic AMPsAMPscAMPcAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDEPDE)：降解：降解cAMPcAMP生成生成5 5-AMP-AMP，终止信号。，终止信号。Degredation of cAMP咖啡因，茶碱咖啡因，茶碱cAMPcAMP磷酸二脂酶磷酸二脂酶(PDEPDE)cAMPcAMPasease激素激素受体受体
38、 G G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMPcAMP 蛋白激酶蛋白激酶A A cAMPcAMP信号途径信号途径:基因调控蛋白基因调控蛋白基因转录基因转录 磷酸化激酶磷酸化激酶A A 糖原糖原 葡萄糖葡萄糖1.1.特异性受体识别胞外信号分子；特异性受体识别胞外信号分子；2.2.信号跨膜转导；信号跨膜转导；3.3.信号放大；信号放大；4.4.受体失活、脱敏和减量调节；受体失活、脱敏和减量调节；SIGNAL MAGNIFICATION受体蛋白受体蛋白胞外信号分子胞外信号分子靶蛋白靶蛋白胞内信号蛋白胞内信号蛋白细胞骨细胞骨架蛋白架蛋白基因调基因调控蛋白控蛋白新陈代新陈代谢酶谢酶改变细胞形状或运动改
39、变细胞形状或运动改变新陈代谢改变新陈代谢改变基因表达改变基因表达信号放大信号放大细胞信号途径的组成步骤：细胞信号途径的组成步骤：肝细胞质膜肝细胞质膜胞外胞外基质基质酶的活化酶的活化腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶激活型激活型G G蛋白复合物蛋白复合物激活性激素受体激活性激素受体抑制性激素受体抑制性激素受体抑制型抑制型G G蛋白复合物蛋白复合物酶的抑制酶的抑制腺苷腺苷前列腺素前列腺素E E1 1抑制性配体抑制性配体激活性配体激活性配体促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素肾上腺素the structure and activation of G proteinsthe struct
40、ure and activation of G proteins(二二).).cAMPcAMP信号信号途径途径1 1.cAMPcAMP调节细胞中的糖原分解调节细胞中的糖原分解cAMPcAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白磷酸化激酶磷酸化激酶蛋白激酶蛋白激酶A A磷脂酶磷脂酶糖原合成酶糖原合成酶磷酸酶磷酸酶血流血流磷酸化酶磷酸化酶磷酸酶磷酸酶磷酸酶磷酸酶肾上腺素肾上腺素胰高血糖素胰高血糖素cAMPcAMP和和PKAPKA所介导的胰高血糖所介导的胰高血糖素素,肾上腺素对糖原的分解代谢肾上腺素对糖原的分解代谢cAMPcAMP和和PKAPKA所介导的胰高血糖所介导的胰高血糖素素,肾上腺素对基因转录的
41、激活肾上腺素对基因转录的激活(二二).).cAMPcAMP信号信号途径途径2 2.cAMPcAMP对真核细胞基因表达的对真核细胞基因表达的调控调控活化的活化的PKAPKAcAMPcAMP信号通路对信号通路对基因转录的激活基因转录的激活胞质胞质无活性的无活性的PKAPKA活化的活化的G G蛋白蛋白亚亚基基G G蛋白耦联蛋白耦联受体受体信号分子信号分子活化的腺苷酸环化酶活化的腺苷酸环化酶细胞核细胞核CREB-CREB-结合结合蛋白蛋白(CBP)(CBP)活化的活化的PKAPKACREB-CREB-结合元件结合元件活化的磷酸化活化的磷酸化CREBCREB无活性无活性CREBCREB活化的活化的靶靶基
42、因基因转录转译cAMP activate protein cAMP activate protein kinase Akinase A,which phos-which phos-phorylate CREBphorylate CREB(CRE CRE binding proteinbinding protein)protein and initiate protein and initiate gene transcription.gene transcription.CRE is cAMP response CRE is cAMP response element in DNA with
43、a element in DNA with a motif 5motif 5 TGACGTCA3TGACGTCA3 二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使(二二).).cGMPcGMP信号信号途径途径 NONO：NONO作用于邻近细胞；作用于邻近细胞；NONO在血管内皮细胞和神经细胞中生成，由一在血管内皮细胞和神经细胞中生成，由一氧化氮合酶（氧化氮合酶（NOSNOS）催化，以）催化，以NADPHNADPH为电子供体为电子供体,L L精氨酸为底物，生成精氨酸为底物，生成NONO和和L L瓜氨酸瓜氨酸；NONO的作用机理的作用机理:乙酰胆碱乙酰胆碱 血管内皮细胞血管内皮细胞 CaCa2+
44、2+浓度升浓度升高高 一氧化氮合酶一氧化氮合酶 NO NO 平滑肌细胞平滑肌细胞 鸟苷酸鸟苷酸环化酶环化酶 cGMP cGMP 血管平滑肌细胞的血管平滑肌细胞的CaCa2+2+离子浓离子浓度下降度下降 平滑肌舒张平滑肌舒张 血管扩张、血流通畅血管扩张、血流通畅;The action of Nitric oxide on blood The action of Nitric oxide on blood vesselsvessels血管血管内皮细胞内皮细胞平滑肌细胞平滑肌细胞G G蛋白耦蛋白耦联受体联受体乙酰胆碱与血管乙酰胆碱与血管内皮细胞结合引内皮细胞结合引起起NONO的产生，的产生，NONO
45、跨膜进入相邻的跨膜进入相邻的平滑肌细胞，激平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶活鸟苷酸环化酶,最终导致血管平最终导致血管平滑肌细胞松弛。滑肌细胞松弛。鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶精氨酸精氨酸NONO合合酶酶乙酰胆碱乙酰胆碱瓜氨酸瓜氨酸c-GMPc-GMP肌肉松弛肌肉松弛(血管扩张血管扩张)蛋白激酶蛋白激酶G G活化活化内皮细胞中内皮细胞中NONO合酶被合酶被CaCa2+2+离离子激活后可利用精氨酸生成子激活后可利用精氨酸生成NONO。NONO能跨膜扩散到邻近能跨膜扩散到邻近的平滑肌细胞，并将鸟苷酸的平滑肌细胞，并将鸟苷酸环化酶激活，该酶催化环化酶激活，该酶催化GTPGTP生成生成cGMPcGMP。cGMP
46、cGMP可引起肌可引起肌细胞松弛和血管舒张反应。细胞松弛和血管舒张反应。NONO对血管的效应可以很好地对血管的效应可以很好地解释硝化甘油的作用，早在解释硝化甘油的作用，早在100100年前就使用硝化甘油处年前就使用硝化甘油处理心绞痛的病人（这种绞痛理心绞痛的病人（这种绞痛是由血液不适当地流向心肌是由血液不适当地流向心肌引起的）。硝化甘油在体内引起的）。硝化甘油在体内转化成转化成NONO，它可以使血管松，它可以使血管松弛。减轻心脏的工作压力，弛。减轻心脏的工作压力，减少心肌对氧的需要。减少心肌对氧的需要。精氨酸精氨酸平滑肌细胞平滑肌细胞cGMPcGMPaseaseNO合成酶合成酶内皮细胞内皮细胞
47、腔腔松弛松弛Regulation of contractility of Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO arterial smooth muscle by NO and cGMPand cGMPORobert F.FurchgottRobert F.FurchgottBornBorn:4 June 1916 4 June 1916,CharlestonCharleston,SC SC,USAUSADiedDied:19 May 2009 19 May 2009,SeattleSeattle,WA WA,U
48、SA USAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award:SUNY Health SUNY Health Science CenterScience Center,BrooklynBrooklyn,NY NY,USA USALouis J.IgnarroLouis J.IgnarroBornBorn:31 May 1941 31 May 1941,BrooklynBrooklyn,NY NY,USA USAAffiliation at the Affiliation at the time of
49、 the awardtime of the award:University of University of California School California School of Medicineof Medicine,Los Los AngelesAngeles,CA CA,USA USAFerid MuradFerid MuradBornBorn:14 September 14 September 19361936,Whiting Whiting,IN IN,USAUSAAffiliation at the Affiliation at the time of the award
50、time of the award:University of Texas University of Texas Medical School at Medical School at HoustonHouston,Houston Houston,TXTX,USA USAThe Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize in Physiology or Medicine or Medicine 19981998 to them:to them:“for their discoveries for their discoveries concernin