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1、抗糖尿病药重点、难点重点：胰岛素及口服降血糖药的作用与应用。难点：糖尿病不同类型的选药。糖尿病糖尿病糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要症状的代谢内分泌疾病；发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；分类型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)糖尿病治疗方法及展望型糖尿病 普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)普通胰岛素结
2、构改造(猪胰岛素 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细胞系、非胰岛细胞等）型糖尿病控制饮食药物治疗常用药物种类磺酰脲类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）空腹血糖正常值：正常指数为3.9-6.1mmol/L(毫摩尔)，血糖指数应小于6.2餐后两小时低于7.8第一节第一节 胰岛素胰岛素胰岛素的结构分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。l 糖代谢糖代谢：降血糖：降血糖 胰胰岛岛素素使使血血糖糖利用增加利用增加来
3、源减少来源减少l促进细胞膜对葡萄糖的转运，增加外周促进细胞膜对葡萄糖的转运，增加外周 组织对糖的摄取。组织对糖的摄取。l诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等，诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等，加速葡萄糖的酵解和氧化。加速葡萄糖的酵解和氧化。l促进糖原的合成和贮存，同时又抑制糖促进糖原的合成和贮存，同时又抑制糖原分解和异生。原分解和异生。脂肪代谢促进合成，抑制分解糖尿病：酮体增多蛋白质代谢促进合成，抑制分解促进钾进入细胞内作用机制作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kD的-亚单位两个90kD 的-亚单位-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。三三.体
4、内过程体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（）；加入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射四四.临床应用临床应用重症糖尿病(IDDM,型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病五五.不良反应不良反应低血糖反应：血糖
5、mmol/L(50mg%)致死及早发现，轻者可口服糖水;严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致反应性高血糖：低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖胰岛素耐受性局部反应：脂肪萎缩胰岛素耐受性胰岛素耐受性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulin resistance,INR)定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低急性型：血中拮抗物质增多，胰岛素与受体结合率下降诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性：每日需用胰岛
6、素200u以上，且无并发症抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）第二节第二节 口服降糖药口服降糖药磺酰脲类磺酰脲类 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特本脲、格列吡嗪、格列齐特双胍类双胍类 甲福明、苯乙福明甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇波糖、米格列醇InsulinInsulin增敏药增敏药 罗格列酮、环格列酮、吡罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮格列酮、恩格列酮一、一、磺酰脲类甲苯磺丁脲(tolbu
7、tamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齐特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)药理作用机制药理作用机制降血糖:对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用促进胰岛细胞分泌胰岛素降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）(二二)体内过程体内过程口服易吸收血浆蛋白结合率很高t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出(三三)临床应用临床应用糖尿病胰
8、岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症(四四)不良反应不良反应胃肠道反应中枢神经系统症状粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖二二.双胍类（二甲双胍）药理作用使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素临床应用轻症糖尿病，肥胖病人对正常血糖无影响对胰岛功能丧失的仍有作用不良反应乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（70年后弃用）三三.-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂该类药物包括：该类药物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格阿卡波糖、伏格列
9、波糖、米格列醇等。列醇等。药理作用药理作用:不增加胰岛素分泌，其降血糖机制不增加胰岛素分泌，其降血糖机制主要是通过抑制小肠中各种主要是通过抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶，阻葡萄糖苷酶，阻止止1 1，4-4-糖苷键水解。糖苷键水解。不良反应不良反应:主要为胃肠道反应主要为胃肠道反应。临床应用临床应用:由于降血糖作用较弱，主要用于轻、由于降血糖作用较弱，主要用于轻、中度中度II 型糖尿病患者，尤其适用于老年患者。型糖尿病患者，尤其适用于老年患者。四四.Insulin增敏剂增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮
10、）临床应用产生胰岛素抵抗的糖尿病病人型糖尿病不良反应嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染曲格列酮明显肝毒性瑞格列奈瑞格列奈l 刺刺激激胰胰岛岛分分泌泌胰胰岛岛素素而而发发挥挥作作用用。降降血血糖糖作作用为格列本脲的用为格列本脲的3 3 5 5倍。倍。l 口服吸收迅速，肝内代谢，口服吸收迅速，肝内代谢，t t1/21/2为为1 1 h h。l 瑞格列奈是新型的非磺酰脲类口服降糖药。瑞格列奈是新型的非磺酰脲类口服降糖药。l 用于用于II型糖尿病患者。型糖尿病患者。口服降血糖药口服降血糖药其他类其他类思考题1胰岛素增敏剂的药理作用和用途有哪些？2胰岛素用途有哪些？Thanks