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1、第第1212章章 活泼亚甲基反应活泼亚甲基反应 本章内容本章内容12.1 羰基化合物的-卤化12.2 酯缩合反应12.3 羟醛缩合反应12.5 烷基化反应12.6 磷和硫叶立德与醛、酮的缩合反应v醛、酮、酸酸及其衍生物的-亚甲基上的氢受到邻位羰基的活化而呈一定的酸性，因此常称为活泼亚甲基化合物活泼亚甲基化合物 v活泼亚甲基化合物烯醇化程度越高，-氢酸性越大，亚甲基越活泼 v醛、酮、羧酸及其衍生物的羰基活化-氢的能力有以下次序：-CHO -COCO2R -COPh -COR -CN -COX -CO2R -CO2H12.1 12.1 羰基化合物的羰基化合物的-卤化卤化v12.1.1 醛和酮的卤化
2、-位含有活泼氢的酮在酸或碱催化下可与卤素作用，发生-氢的卤代反应：v酸催化机理66%对于不对称的酮，-氢被卤素取代的优先次序是CH CH2 CH3，v醛类直接进行卤化，常被氧化成酸。如将醛转化成缩醛后再卤化，然后水解缩醛，也能得到-卤代醛 v碱催化机理v羰基的-碳上只有一个质子，碱催化的反应也可生成单卤代产物 12.1.2 12.1.2 卤仿反应卤仿反应 由于-CX3强拉电子作用，生成的三卤代产物中的羰基很容易受OH-的亲核进攻，OH-加成到羰基碳上，形成四面体过度态（I）；然后，（I）中的三卤甲基作为离去基团离去，生成羧酸（II）和三卤甲基负离子，后者再获取一个质子后生成卤仿。这个反应称为卤
3、仿反应卤仿反应。（I）（II）v当使用次碘酸钠溶液为卤化试剂时，乙醛和甲基酮能够迅速转化成羧酸和碘仿，其中碘仿以黄色沉淀析出，很容易观察到，故碘仿反应被用于乙醛和甲基酮的鉴定 88%53%12.1.3 12.1.3 脂肪酸的卤化脂肪酸的卤化v羧酸的-H酸性比醛、酮小，故而羧酸的-H远比醛和酮的-H难以卤化，而且只限于氯化和溴化。-碘代酸需要间接的方法合成。与羧酸相反，酰氯和酸酐的-H都容易被卤化。脂肪酸在催化量的三氯化磷或三溴化磷存在下可进行氯化或溴化 酰卤的卤化也要通过烯醇式，反应在酸催化下进行。12.2 12.2 酯缩合反应酯缩合反应12.2.1 克莱森缩合反应含有-活性氢的酯在碱性条件下
4、失去一分子醇生成-酮酸酯，这个反应称为酯缩合反应酯缩合反应，或者克莱森（克莱森（ClaisenClaisen）缩合反应）缩合反应。v反应机理1234中间体（4 4）的生成是酯缩合反应的驱动力 v乙酰乙酸乙酯是一个由酮型（5 5）和烯醇型（6 6）互变异构体组成的混合物。在烯醇型异构体（6 6）中存在分子内氢键。5 6醛酮试剂反应形成肟、腙等 氨解形成酰胺 溴发生加成反应 酮酯烯醇12.2.2 12.2.2 迪克曼缩合反应迪克曼缩合反应v分子内的酯缩合称为迪克曼（迪克曼（DieckmannDieckmann）缩合）缩合。这个反应特别适合于合成五元和六元环型-酮酸酯。12.2.3 12.2.3 交
5、叉的酯缩合反应交叉的酯缩合反应两种不同的酯亦可发生缩合反应，称为交叉的酯缩合反应交叉的酯缩合反应 一种酯中没有-H，另一种酯中含有-H时，它们的缩合反应还是相当有用的 79%86%12.2.4 12.2.4 酮与酯的缩合酮与酯的缩合含有-H的酮与酯也可发生交叉缩合反应，生成-酮酸酯或-二酮 62%-71%43%v戊二酮亦可通过丙酮与乙酸酐在三氟化硼催化下制备，产率比较高 85%这个反应的中间过程不是烯醇负离子，而是烯醇式本身 12.3 12.3 羟醛缩合反应羟醛缩合反应12.3.1 醛和酮的自身缩合在碱存在下，醛或酮也可发生类似于酯缩合的反应，称为羟醛缩合羟醛缩合（Aldol condensa
6、tion）反应反应。v羟醛（沸点83oC/20mmHg）在直接蒸馏时，或在少量碘或氯化氢存在下加热，可顺利失水而形成巴豆醛 脱水很容易进行v多数带有-H的醛或酮都可以缩合形成羟醛，易脱水得到，-不饱和醛或酮。v醛基和酮基活化亚甲基的能力比酯基和羧基强，羟醛缩合可以在比较弱的碱作用下发生，如碳酸盐、醋酸盐等，也可以使用少量的强碱如氢氧化钠、醇钠作为缩合剂。12.3.2 12.3.2 交叉羟醛缩合交叉羟醛缩合不含-氢的醛或酮与含有-氢的醛或酮可发生交叉羟醛交叉羟醛缩合反应缩合反应 12.4 12.4 与羟醛缩合相关的反应与羟醛缩合相关的反应v12.4.1 瑞福马斯基反应由-溴代酸酯原位生成的有机锌
7、化合物与醛或酮进行加成，形成-羟基酸酯的溴锌化物，经酸化得到-羟基酸酯（类似于格氏反应），这个反应被称为瑞福马斯基瑞福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应）反应。12.4.2 12.4.2 贝金反应贝金反应v贝金（贝金（PerkinPerkin）反应）反应是芳香醛与乙酸酐或取代的乙酸酐在相应的羧酸钠盐或钾盐存在下缩合，生成，-不饱和羧酸的反应。合成治疗吸血虫病药物呋喃丙胺 香豆素 12.4.3 12.4.3 达森反应达森反应-卤代羧酸酯在强碱作用下能够与醛或酮反应生成，-环氧羧酸酯，这个反应被称为达森（达森（DarzenDarzen）反应）反应 90%，-环氧羧酸酯经酯水
8、解后得到的游离酸不稳定，受热容易失去二氧化碳生成烯醇，互变异构后转变为醛或酮，-环氧羧酸酯经酯水解后得到的游离酸不稳定，受热容易失去二氧化碳生成烯醇，互变异构后转变为醛或酮 12.4.4 12.4.4 迈克尔反应迈克尔反应v由活泼亚甲基化合物形成的碳负离子与，-不饱和羰基化合物或腈进行1，4-共轭加成，称为迈克尔迈克尔（MichaelMichael）反应）反应 一些取代基对双键的活化能力的大小次序为：-CHO -COR -CO2R -CN NO2。77%v将迈克尔反应与分子内的羟醛缩合反应组合在一起，称为罗宾罗宾逊（逊（RobinsonRobinson）并环）并环 12.5 12.5 烷基化反
9、应烷基化反应v12.5.1 酮的烷基化在强碱作用下，一元酮所形成的碳负离子或烯醇负离子是强的亲核试剂，能够与卤代烷发生亲核取代，生成烷基化产物 v不对称的酮含有两个不同的活泼亚甲基，形成两种可能的烯醇负离子（包括热力学控制和动力学控制的烯醇负离子）的混合物 动力学控制产物 热力学控制产物12.5.2 12.5.2 乙酰乙酸乙酯的烷基化乙酰乙酸乙酯的烷基化v由乙酰乙酸乙酯形成碳负离子（或烯醇负离子）与卤代烷发生亲核取代反应，可在活泼亚甲基上引入一个烷基 v使用的卤代烷主要为伯卤代烷，仲卤代烷常常伴随消除反应，而叔卤代烷主要发生消除生成烯烃。在弱碱性条件下，叔卤代烷也可以反应 v由乙酰乙酸乙酯为原
10、料合成甲基酮的一种重要方法，称为乙酰乙酰乙酸乙酯合成法乙酸乙酯合成法 v乙酰乙酸乙酯及其烷基化产物有两种可能的水解产物，即成酮水解（生成酮）和成酸水解（生成酸）。在冷的稀碱溶液中水解，一般发生成酮水解.但在浓碱溶液中加热，则一般发生成酸水解.v合成CH3COCHRR型的酮 v12.5.3 丙二酸酯的烷基化80%99%12.6 12.6 磷和硫叶立德与醛、酮的缩合反应磷和硫叶立德与醛、酮的缩合反应v12.6.1 维悌希反应由卤代烷与三苯基膦形成的烷基三苯基辚盐在强碱（如苯基锂、丁基锂等）作用下失去一分子卤化氢，形成的碳负离子称为磷叶立德（Ylide）磷叶立德 v磷叶立德的键具有很强的类似盐的极性
11、，可与醛或酮发生亲核加成，生成烯烃 由醛酮合成烯烃的重要方法，称为维悌希（维悌希（WittigWittig）反应反应，磷叶立德也被称为维悌希试剂维悌希试剂。反应机理维悌希反应维悌希反应所形成的C=C双键的位置总是相当于原来羰基C=O双键的位置，而不会生成其他双键位置不同的异构体；此外，原料分子中的酯基、烯键、炔键等不受影响 v12.6.2 维悌希-霍纳尔反应用亚磷酸酯代替三苯基膦制备的磷酰基稳定的碳负离子，要比相应的磷叶立德稳定，对空气和水不很敏感，同时亲核性比磷叶立德更强，能在温和条件下与多种类型的醛或酮反应生成烯烃，称为维悌希维悌希-霍纳尔（霍纳尔（Wittig HornerWittig Horner）反应）反应 膦酸酯v12.6.3 硫叶立德与醛、酮的缩合 由二甲硫醚或二甲基亚砜与碘甲烷反应生成的离子型晶体化合物称为锍盐，其甲基具有一定的酸性，用强碱夺去一个质子，可形成类似于磷叶立德的离子型化合物，叫做硫叶立德硫叶立德。锍盐 二甲基硫叶立德锍盐 二甲亚砜叶立德 与磷叶立德相似，硫叶立德也能够对醛或酮进行亲核加成，然后发生分子内亲核取代反应，生成环氧化合物。