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1、Chromosomal Abnormalities(染色体畸变)Cytogenetics(细细胞胞遗遗传传学学)is the field of study involving examination of the genetic material of the cells.The genetic material(DNA)is contained in chromosomes.Each organism has a characteristic number and arrangement of chromosomes.Introduction A karyotype（核核型型）is a ph
2、otograph of the chromosomes at metaphase,when they are most easily seen.In a karyotype,the chromosomes are arranged by pairs:alterations in chromosome size(structure)or number are seen here.Normal Human KaryotypeA normal human cell contains 46 chromosomes:22 pairs of autosomes（常染色体）,and two sex chro
3、mosomes.Chromosomal AbnormalitiesChromosomal abnormalities can be of two types.(1)Structural(结结构构)abnormalities are caused by breaks in the chromosome being incorrectly repaired.“Ends”of broken chromosomes are very unstable in a cell.(2)Numerical(数数目目)abnormalities are caused by gain or loss of chro
4、mosomes.Common Structural Abnormalities(1)Deletions(缺失)：loss of genetic material(2)Inversions(倒位):no change in the amount of genetic materialCommon Structural Abnormalities(3)Duplications(重复):gain of genetic material(4)Translocation(易位):no change in the amount of genetic material(if balanced)(一)Dele
5、tions 顶端缺失(Terminal Deletions)：指缺失的区段位于染色体某臂的外端。中间缺失(Interstitial Deletions)：指缺失的区段位于染色体某臂的中间。(1)(1)无着丝粒断片：最初发生缺失的细胞在分裂时可见落后染无着丝粒断片：最初发生缺失的细胞在分裂时可见落后染色体色体无着丝粒断片，无着丝粒断片，(2)(2)顶端缺失顶端缺失 有丝分裂出现因有丝分裂出现因断裂断裂融合融合双着丝粒染色体双着丝粒染色体后期染色后期染色体体桥桥。减数分裂联会时，有未配对的游离区段。减数分裂联会时，有未配对的游离区段。(3)(3)中间缺失中间缺失 减数分裂染色体联会时形成减数分裂染
6、色体联会时形成缺失环缺失环。注意：较小的缺失往往并不表现出明显的细胞学特征；缺失纯注意：较小的缺失往往并不表现出明显的细胞学特征；缺失纯合体减数分裂过程也无明显的细胞学特征。合体减数分裂过程也无明显的细胞学特征。缺失的细胞学鉴定细胞学鉴定缺失的细胞学特征细胞学特征断裂(breakage)融合(fusion)桥(bridge)顶端缺失的形成顶端缺失的形成(断裂断裂)复制复制姊妹染色单体顶端断姊妹染色单体顶端断头连接头连接(融合融合)有丝分裂后期桥有丝分裂后期桥(桥桥)新的断裂新的断裂玉米缺失杂合体玉米缺失杂合体粗线期缺失环粗线期缺失环果蝇唾腺染色体的缺失环缺失环(1)(1)缺失的后果缺失的后果
7、打破了基因的连锁平衡，破坏了基因间的互作关系，基因所打破了基因的连锁平衡，破坏了基因间的互作关系，基因所控制的生物功能或性状可能丧失或异常。控制的生物功能或性状可能丧失或异常。(2)(2)缺失的危害程度缺失的危害程度 取决于缺失区段的大小、缺失区段所含基因的多少、缺失基取决于缺失区段的大小、缺失区段所含基因的多少、缺失基因的重要程度、染色体倍性水平。因的重要程度、染色体倍性水平。缺失纯合体缺失纯合体致死或半致死致死或半致死 缺失杂合体缺失杂合体缺失区段较长时，生活力差、配子缺失区段较长时，生活力差、配子(尤其是花尤其是花粉粉)败育或育性降低；缺失区段较小时，可能会造成假显性败育或育性降低；缺失
8、区段较小时，可能会造成假显性现象或其它异常现象现象或其它异常现象(猫叫综合症猫叫综合症)。缺失的遗传学效应遗传学效应缺失杂合体的假显性现象Micro Deletions（教材下册教材下册p8）Some genetic syndromes are caused by very small deletions in the chromosome in human.These syndromes have been useful in locating genes involved in specific processes.“Cri du Chat”(cry of the cat)is cause
9、d by a small deletion at the tip of chromosome 5 in human.1 in 50000 newborns5p5p Syndrome Syndrome(Cat Cry syndrome)CharacteristicsCharacteristicso oRound,moon-shaped faceRound,moon-shaped faceo o“Cry of the cat”“Cry of the cat”o oVarying Varying degrees degrees of of mental mental retardationretar
10、dationo oLow set earsLow set earsCri du chat syndrome(二)Duplication的细胞学特征a b c d e f g e f g a b c d e fv 重复的遗传学效应重复对基因平衡的影响：扰乱了生物体本身基因固有的平重复对基因平衡的影响：扰乱了生物体本身基因固有的平衡体系，影响了个体的生活力。衡体系，影响了个体的生活力。有害程度：取决于重复区段基因数量的多少及其重要性，有害程度：取决于重复区段基因数量的多少及其重要性，与缺失相比，有害性相对较小，但若重复区段过长，往往与缺失相比，有害性相对较小，但若重复区段过长，往往使个体致死。使个
11、体致死。对育性的影响：重复杂合体一般败育，重复纯合体会产生对育性的影响：重复杂合体一般败育，重复纯合体会产生“剂量效应剂量效应(dosage effect)dosage effect)”。果蝇复眼的小眼组成数目的剂量效应剂量效应Duplication may be caused by unequal crossover in meiosis.（三）Inversion(1)臂内倒位(Paracentric inversion)：指倒位发生在染色体的某一臂内，又称为一侧倒位。(2)臂间倒位(Pericentic inversion)：指倒位发生在两臂之间（含着丝粒），又称为两侧倒位。Inversi
12、on Loop Inversions do not change the genetic content of a cell,however they have consequences for meiotic products(gametes)Top:diagram of inversion loopBottom:EM micrograph of inversion loop during meiosis in a mouse cellInversion Loop（倒位环）Chromosomes with inverted regions can form“inversion loops”w
13、hen pairing occurs during meiosis.Paracentric Inversion Crossover A crossover involving a paracentric inversion(when the centromere is not in the inverted region)produces altered chromosomes.One product has no centromere(acentric),one has two centromeres(dicentric).Pericentric Inversion Crossover A
14、crossover involving a pericentric inversion(when the centromere is in the inverted region)produces altered chromosomes.One product has gained genetic material(a duplication),one has lost genetic material(a deletion).Dicentric Chromosomes are UnstableDicentric chromosomes can be formed from crossover
15、s involving inversions,or in mitotic cells by“healing”of broken ends.Dicentrics undergo a cyclic“breakage-fusion-bridge”during repeated cell divisions.v 倒位的细胞学鉴定细胞学特征 同源染色体联会时：倒位区段过长倒过来，其余游离 倒位区段较短正常部分配对，其余不配对 倒位区段适中形成倒位环注意:区分倒位环倒位环与缺失缺失、重复环重复环的结构差异,倒位纯合体无明显细胞学特征v 倒位的遗传效应遗传效应（1 1）对对基基因因关关系系的的影影响响：倒倒
16、位位改改变变了了基基因因间间的的连连锁锁关关系系；因不能正常配对而降低了连锁基因间的重组率。因不能正常配对而降低了连锁基因间的重组率。有有害害程程度度：取取决决于于倒倒位位区区段段的的长长短短，倒倒位位区区段段过过长长往往往往致死。致死。v 倒位的遗传效应遗传效应（2 2）对对育育性性的的影影响响：倒倒位位杂杂合合体体倒倒位位环环内内发发生生交交换换后后，产产生生的的交交换换型型配配子子(50%)(50%)含含重重复复缺缺失失染染色色单单体体，这这类类配配子子不不育育。所所以以倒倒位位杂杂合合体体部部分分不不育育。倒倒位位纯纯合合的的同同源源染染色体联会完全正常，但会产生色体联会完全正常，但会
17、产生“位置效应位置效应”。倒倒位位杂杂合合体体通通过过自自交交（自自群群繁繁育育），可可能能产产生生倒倒位位纯纯合合体体后后代代，这这些些倒倒位位纯纯合合体体后后代代与与其其原原来来的的物物种种不不能能受受精精，形成生殖隔离，产生新的变种，促进了生物进化形成生殖隔离，产生新的变种，促进了生物进化.自学）(四)Translocation(1)(1)简单易位简单易位(Simple translocation)()(单向单向)：指一个染：指一个染色体上的某一区段转移到了另一非同源染色体上的色体上的某一区段转移到了另一非同源染色体上的现象，故又称为转移。现象，故又称为转移。(2)(2)相互易位相互易位
18、(reciprocal translocation)：指两个非同指两个非同源染色体都被折断，两个断片交换重接到两条被折源染色体都被折断，两个断片交换重接到两条被折断的非同源染色体上的现象。断的非同源染色体上的现象。When a part of one chromosome is relocated to another chromosome,the result is called a translocationIf parts of two chromosomes“trade places”so no genetic material is lost,it is called a recip
19、rocal(or balanced)translocationv 相互易位的相互易位的细胞学鉴定细胞学鉴定(1)(1)相互易位杂合体相互易位杂合体 同源染色体联会时同源染色体联会时粗线期粗线期呈呈十字形十字形配对配对终变期终变期呈呈四体环四体环（十字形配对结构发生交叉端化后所形成的大环（十字形配对结构发生交叉端化后所形成的大环结构，用结构，用4 4表示表示)或四体链（十字形配对结构发生交叉端化后所或四体链（十字形配对结构发生交叉端化后所形成的链状结构用形成的链状结构用C C4 4表示表示)中期中期I I呈呈8 8字字形或圆环形形或圆环形（十字形配对结构的交替式分离和相邻式（十字形配对结构的交替
20、式分离和相邻式分离）分离）交替式分离交替式分离:产生产生不育配子不育配子。相邻式分离：产生。相邻式分离：产生可育配子可育配子(2)(2)相互易位纯合体：同源染色体联会一切正常相互易位纯合体：同源染色体联会一切正常。Balanced Translocations Pair“Oddly”during MeiosisThe translocated portion of the chromosome pairs with its normal homologue in meiotic tetradsAltered segregation affects the gametes:this can be
21、 a cause of reduced fertilityDepending on the segregation pattern in a single meiotic division,all of the gametes may have normal DNA content(but half have the translocation),or all of the gametes may be defective(have duplication and deletion)Balanced Translocations can Yield Altered Genetic Conten
22、t in Gametes易位杂合体的联会和分离果蝇巨染色体易位图v易位的遗传学效应（1 1）降低了连锁基因间的重组率）降低了连锁基因间的重组率易位改变了基因间易位改变了基因间的连锁关系，抑制了正常连锁群的重组；联会的紧密程的连锁关系，抑制了正常连锁群的重组；联会的紧密程度降低。度降低。（2 2）易位杂合体半不育）易位杂合体半不育出现假连锁现象出现假连锁现象因易位改变了基因间的连锁关系，因易位改变了基因间的连锁关系，使本应独立遗传的基因出现连锁使本应独立遗传的基因出现连锁假连锁。假连锁。1960年，年，Nowell 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(CML)核型：有核型：有“标记性染色体标记性染
23、色体”vPh染色体染色体血液学特征血液学特征 vPh染色体染色体19601960年年，首首先先在在美美国国费费城城的的CML患患者者骨骨髓髓和和外外周周血血淋淋巴巴细细胞胞中中，发发现现一一个个很很小小的的异异常常的的近近端端着着丝丝粒粒染染色色体体，小小于于G组组染染色色体体(21、22、Y)T(9;22)(22pter22q11:9q349qter)1973年，年，Rowley 采用显带技术证实采用显带技术证实采用显带技术证实采用显带技术证实Ph染色体染色体der(22)(9;22)(q34;q11.2)理论意义：首次证实了一种染色体畸变与一种特理论意义：首次证实了一种染色体畸变与一种特异
24、性肿瘤的关系，为异性肿瘤的关系，为Boveri提出的提出的“肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论”提供了实验证据提供了实验证据,是肿瘤遗传学研究的里程碑。是肿瘤遗传学研究的里程碑。vPhPh染色体发现的意义：染色体发现的意义：临床意义：临床意义：诊断依据，诊断依据，大约大约95%95%的的CMLCML患者的细胞中有患者的细胞中有PhPh染色体染色体 鉴别诊断依据鉴别诊断依据 预后诊断依据预后诊断依据Philadelphia Chromosome and CancerBesides meiotic problems,translocations can produce more specific con
25、cernsIn this 9:22 translocation,a specific pair of genes become fusedThe fused gene product(protein)is involved in causing a certain cancer(CML or Chronic Myelogenous Leukemia)The fused protein is called“BCR-ABL”(假连锁假连锁)Newer molecular genetic techniques(such as PCR)are able to detect specific known abnormalities分子水平分子水平：“BCR-ABL”(BCR-ABL”(称称“假连锁假连锁”，融合基因融合基因)经经过过转转录录、翻翻译译产产生生一一个个融融合合蛋蛋白白，叫叫P210P210，P210P210具具有有增增强强酪酪氨氨酸酸激激酶酶的的活活性性，改改变变了了细细胞胞多多种种蛋蛋白白质质酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化水水平平和和细细胞胞微微丝丝机机动动蛋蛋白白的的功功能能，从从而而扰扰乱乱了了细细胞胞内内正正常常的的信信号号传传导导途途径径，使使细细胞胞失失去去了了对对周周围环境的反应性围环境的反应性,并抑制细胞凋亡的产生。并抑制细胞凋亡的产生。