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1、医药行业专题研究报告：中美CART产业链比较研究一、美国：CAR-T 疗法横空出世，肿瘤治疗迎来变革CAR-T 行业几经波折，近年迎来发展曙光CAR-T 细胞（Chimeric Antigen Receptor-T cell，嵌合抗原受体 T 细胞）是经过基因工程技术改造的 T 细胞，其可以通过特异性地识别肿瘤细胞的表面抗原，杀伤肿瘤细胞。 随着近年来肿瘤免疫学研究的日益深入，肿瘤的免疫治疗取得了巨大的进步，CAR-T 疗 法作为新型肿瘤细胞免疫疗法的代表，对淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤展现出极佳的治疗效果。CAR-T 细胞疗法的工艺流程主要包含以下 4 个步骤：1）T 细胞的分离与富集；2）利用
2、 病毒在 T 细胞上表达特异性的嵌合抗原受体；3）CAR-T 细胞的体外扩增；4）检测合 格的 CAR-T 细胞产品回输到病人体内。从结构而言，嵌合抗原受体（CAR）包含三个 部分，分别为：1）胞外结构域（识别抗原）；2）跨膜结构域；3）胞内结构域（抗原信 号细胞内传导）。CAR-T 疗法历史悠久，近年来展示出不凡的血液癌治疗效果。CAR-T 最早可以追溯到1989 年，Gross G、Waks 与 Eshhar Z 教授首次提出了嵌合抗原受体（CAR）的概念， 20 世纪 90 年代随着转基因技术的成熟，在 T 细胞表面表达特定的嵌合抗原受体成为可 能，CAR-T 细胞的可操作性极大提升。此
3、后的 20 年，CAR-T 细胞疗法历经多次迭代， 临床治疗效果愈发改善。值得一提的是，2012 年患有 B 细胞淋巴瘤的儿童 Emily 在经 过 Carl June 团队研发的靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗后，迄今已实现 9 年的无癌生 存，达到了医学上的痊愈。CAR 代际变化清晰。嵌合抗原受体（CAR）是 CAR-T 的核心部件，整体来看可以分为 五代：1）第一代 CAR 在 T 细胞内仅包含一个 CD3结构域，负责细胞内的信号传导，但该类 CAR-T 细胞具有寿命短、细胞毒性低等缺陷，因此临床患者受益有限；2）第二代、第三代 CAR 在 T 细胞内分别多了一个、二个共刺激结构
4、域（CD，costimulatory domains），CAR-T 的肿瘤杀伤功能被进一步加强；3）第四代 CAR 在胞内含有共刺激结构域的基础上，还能够通过促进下游细胞因子基因 的表达来进行肿瘤细胞杀伤；4）第五代 CAR 在胞内同时包含多个结构域，能够同时实现细胞内信号传导、共刺激激 活与细胞因子分泌。血液瘤治疗效果提升显著，真实世界数据亮眼。对于成人复发性淋巴瘤患者，CAR-T 细胞疗法能够使 40%-54%的患者达到完全 缓解（CR，complete responses），而接受其他治疗方法的完全缓解率（CR%）仅 7%， CAR-T 细胞疗法的出现使血液肿瘤病人的治疗效果得到了极大提
5、升。整体而言，无论是客观缓解率还是副作用，真实世界数据均优于曾经用以产品申报上市的临床试验数据，这表明 CAR-T 药物在真实世界疾病治疗的过程中，疗效与安全性是值得信赖的。CAR-T 疗法向淋巴瘤二线治疗挺进。由于耐药或者复发，40%的大 B 细胞淋巴瘤患者需要进行二线治疗。近期 Yescarta 作为二线疗法，治疗复发/难治性 大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）患者的三期临床（ZUMA-7）数据显示，与标准治疗（SOC） 相比，Yescarta能够显著改善病人预后，未来LBCL患者的二线治疗模式或依此被改变。CAR-T 实现商业化，产品与支付体系有机协同CAR-T 产业迎来收获期，产品密集上市
6、。2017 年是 CAR-T 产业链实现突破发展的元 年，全球首款靶向 CD19 的 CAR-T 产品 Kymriah 获 FDA 批准上市，此后 3-4 年，多款 CAR-T 产品接连上市。受产品上市持续催化，CAR-T 临床研发管线也愈发繁荣。据 Nature 期刊统计，2019 年全球在研及上市 CAR-T 产品共 568 项，而 2021 年 CAR-T 整体在研管线与上市产品的合计数达到 1164，2 年间年复合增长率高达 43.15%，行业 处于快速发展期。专注血液肿瘤治疗，CD19 等同靶点竞争激烈。从适应症的分布来看，目前获批上市的 五款 CAR-T 产品均专注于血液肿瘤的治疗
7、（靶向 CD19 和 BCMA），从靶点布局来看， CD19、BCMA 和 CD22 为主流靶点，在研管线中跟随者众多，导致靶点高度集中。以 靶向 CD19 的 CAR-T pipeline 为例，2019/2020/2021 年 CD19 相关的 CAR-T 疗法已 分别达到 126/194/222 个。参考 2019 年 PD-1/PD-L1 合计 198 个产品在研，二者面临 的同质化竞争的激烈程度旗鼓相当。值得注意的是，2021 年大多数（80%）CAR-T 管线仍处于临床前及临床 I 期阶段，随着同靶点、同适应症 CAR-T 产品临床研发的持续推进，未来市场竞争或将更加激烈。此外，对
8、比近两年来美国 CAR-T 临床获批情况发现除了同质化竞争， 新冠疫情也在一定程度上阻碍了 CAR-T 疗法的临床开展。上市 CAR-T 产品价格高昂，当前渗透率仍处低位。不同于传统药物，CAR-T 细胞疗法 可能通过一次性治疗带来持续的临床获益，此类更具个性化的治疗方法也意味着支付方 及病患需要支付更为高昂的医疗成本。首款上市的诺华 CAR-T 产品 Kymriah 价格高达 47.5 万美元，吉利德的 Yescarta 在美售价也高达 37.3 万美元。鉴于 当前高昂的诊疗费用，CAR-T 细胞疗法在患者中的渗透率仍处于较低水平，2020 年接 受 Kymriah 治疗的病患数尚不足千人。
9、支付体系持续迭代，CAR-T 可及性有望提升。为降低 CAR-T 用药患者的经济负担， 2018 年，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）决定为使用吉利德 Yescarta 和诺 华 Kymriah 的患者分别提供 40 万美元和 50 万美元的医保支付，在此基础之上患者只 需要承担约 20%的诊疗费用，但整体执行效率不高；2019 年，CMS 发布拟决议，批准 CAR-T 细胞治疗正式进入医保；2021 年，美国 CAR-T 相关报销政策已经落地，针对非 临床试验患者，MS-DRG（Medicare Severity Diagnosis-Related Group）医保支付占 比由 20
10、20 年约 10%提升至 55%。全球其他地区对于 CAR-T 的医保支付方式也不近相同：1）意大利的公共医保采取基于 疗效的分期付款模式；2）英国的公共医保将利用真实世界数据对药价进行评估，并由 相关基金会进行全额报销；3）日本则是采取公共医保与患者共担费用的方式，依患者 自身条件不同，需承担 10%-30%的费用。二、中国：行业发展如火如荼，国内公司崭露头角靶点布局迎头赶上，国内临床开展遥遥领先中国 CAR-T 靶点布局：血液系统肿瘤快速跟进，实体瘤差异化竞争。截至 2017 年底， 在血液系统恶性肿瘤方面，国内已实现对美国靶点的快速跟进，二者相似度较高 。而实体瘤由于缺乏公认的适用于 C
11、AR-T 治疗的靶点，中美选择各异，靶点重合度低于 50%，且中国倾向于针对同一靶点开发更多的适应症（适应症数量/靶点数量 中国 3.2 vs 美国 2.4）。中国 CAR-T 临床试验数量世界第一。从临床管线数量来看，近五年来中国 CAR-T 管线 处于爆发性增长阶段，并已于 2017 年实现了对美国的超越，成为全球第一大研发国家。 从研发阶段分布来看，截至 2020H1，约 90%的管线都处于早期临床阶段，中美研发进 度差距不大。中美 CAR-T 疗效相当，但国内试验数据的说服力稍弱。从临床试验的结果来看，中美 大部分 CAR-T 疗法对血液和淋巴系统恶性肿瘤的响应率均不低于 70%，但均
12、对实体瘤 效果欠佳。从试验设计的角度而言，中国试验的样本含量偏小，且使用的 CAR-T 细胞 剂量比较分散（中位值107/kg），说明国内不同试验 CAR-T 细胞制备和效价测试存在 一定程度的差异。资本助力叠加政策扶持，CAR-T 疗法前景可期百亿资本加速国内 CAR-T 疗法产业化进程。相较于美国工业界贡献了 80%的细胞治疗 领域管线，国内 CAR-T 行业尚处于发展初期，资本介入有助于产业化。2020 年中国 CAR-T 企业披露的融资金额约 104 亿元，占医药生物领域投融资金额的 5%。从细胞治 疗的研发主体来看，2018-2019 年，国内细胞治疗大多仍由学术界驱动，直到 202
13、1 年 国内细胞治疗管线研发主体首次由学术界转向工业界。细胞基因治疗技术更迭迅速，监管政策滞后于技术发展，国内行业政策经历了从前期自 由探索到现阶段规范有序发展的过程：第一阶段（1993-2015 年）：自由发展期。此阶段仅出台了相关临床试验的伦理、质控规定，细胞治疗行政管理政策进一步放宽，由审批制改为备案制，促进了国内医院细胞 治疗临床试验兴起。第二阶段（2016 年）：冷静调整期。魏则西因网络信息误导而接受了无监管细胞治疗后去世引起轩然大波，直接促使政府叫停全部细胞治疗，行业发展暂缓，但国内临床研究仍在持续。第三阶段（2017 年至今）：有序发展期。2017 年 Kymariah 和 Ye
14、scarta 的商业化也促进了国内政策向 CAR-T 治疗倾斜：细胞治疗技术指导原则发布，确定了不同研发阶段 （药学研究、非临床评价及临床研究）一般性要求之后，国家陆续出台了一系列包含基因治疗产品、体细胞治疗产品、免疫细胞治疗产品、溶瘤病毒产品等细分领域技术原则， 行业进入规范化、体系化发展阶段。“弈凯达”上市标志中国开启 CAR-T 商业化元年，国内 CAR-T 企业 3+X 竞争格局雏 形已现。在资本和政策叠加催化下，国内 CAR-T 企业通过“合作引进+自主研发”逐渐 崭露头角：复星凯特于 2017 年引进 Yescarta 技术授权并在国内率先实现商业化落地； 传奇生物自主研发的西达基
15、奥仑塞，成为首个申请美国上市的中国 CAR-T，彰显实力； 药明巨诺引进美国 Juno 技术合作开发的瑞基仑塞已申请国内 NDA。除外上述三家头部 企业，还有合源生物、科济药业等众多公司追赶，但研发进度几乎都处于临床早期，与 头部存在发展断层，未来差异化竞争或是潜在机遇。国内临床数据优异，CAR-T 疗法值得期待。从适应症来看，国内针对血液瘤 CAR-T 的缓解率在 75%以上，与美国疗效相当，其中多发性骨髓瘤缓解率相对 B 淋巴细胞瘤更高（85%以上），而实体瘤则效果较差（50%以下）。从具体产品来看，药明巨诺的瑞基伦塞则在安全性上更具优势：细胞因子释放综合征发生率处于较低水平（50%以下）
16、。三、中美 CAR-T 行业：痛点相近，产业配套和差异化竞争至关重要安全和有效是核心关注点，产业化配套逐步完善CAR-T 毒性来源有三点：1） 脱靶效应：即嵌合抗原受体（CAR）分子所特异性识别的肿瘤靶点在正常组织中表 达，从而导致了 CAR-T 细胞对非肿瘤靶细胞产生杀伤；2） 细胞因子风暴：患者输入 CAR-T 细胞后，体内的细胞因子水平几乎都会显著提升， 但因细胞因子风暴大多可以控制，整体而言 CAR-T 疗法临床收益远大于风险；3） 神经毒性：CAR-T 细胞治疗引起的神经毒性称为 CAR-T 细胞相关的脑病综合征 （CRES），其发生机制尚不明确，先前CELL期刊的研究表明，部分非
17、B 细胞 （脑细胞）表面存在 CD19 的表达或是引起神经毒性的原因之一。当前针对 CAR-T 细胞疗法安全性的进一步优化，更多的仍处于实验室研究阶段，不过 随着未来肿瘤特异性靶点的持续发现，以及 CAR-T 细胞治疗产品的迭代，细胞治疗的安全性问题有望得到更好的解决。国内产业配套设施逐步完善，CAR-T 行业发展根基夯实。从历史发展进程来看，全球范 围内 CAR-T 行业取得急速发展是在 2017 年 Kymriah 等里程碑产品获 FDA 批准上市 后，细胞基因治疗持续取得突破性进展，成为最具发展潜力的前沿医药领域之一。囿于 CAR-T 复杂的技术机制、高门槛的开发工艺以及产业化经验的缺乏
18、，细胞治疗领 域 CDMO 的重要性日益凸显。近年来，立足于细胞基因治疗的国内 CRO/CDMO 企业迅速崛起，随着下游产业链的逐步完善，国内 CAR-T 行业有望迎来新的发展浪潮。通用型 CAR-T 为未来方向，实体瘤治疗有待突破通用型 CAR-T 是未来主要发展方向。目前上市的几款 CAR-T 细胞产品仍属于自体疗 法，即用来表达嵌合抗原受体（CAR）的 T 细胞是从患者身上抽取的，其局限性也较为 明显：1）患者体内 T 细胞质量参差不齐；2）CAR-T 细胞的制备周期较长；3）产品制 备成本较高。全球范围内，通用型 CAR-T 是目前解决上述问题的主要探索方向。通用型 CAR-T 包含
19、两个大类，通用 CAR 设计与通用 T 细胞：1）前者是基于特殊设计的 CAR，使 CAR-T 细胞可以在不需进一步基因改造的前提下，靶向多种肿瘤抗原；2）后者是利用 CRISPR 基因编辑等手段，对异体来源的 CAR-T 细胞进行基因编辑，在杀伤特定肿瘤细胞的同 时消除免疫排斥反应。2018 年 ， 美国科学家开发出一种分离的 、 通用 、 可编程式 （split,universal,andprogrammable，SUPRA）CAR 系统用于 T 细胞治疗，该系统的 CAR 由两部分组成，一部分是在 T 细胞上表达通用的“受体”（zipCAR），另一部分是 单独的“肿瘤细胞”受体（zipF
20、v），该系统能够针对不同的肿瘤抗原分配不同的特异性 受体（不同的 zipFv），并且这些不同的“肿瘤细胞”受体（zipFv）均能随即激活通用 “受体”（zipCAR），并让 T 细胞对肿瘤细胞产生特异性杀伤。现货型（off-the-shelf）CAR-T 细胞的最大特点是，T 细胞并非来源于病患本身，而是从 健康供体人群中抽取，因此这些 T 细胞的活性更为均一，也便于提前生产 CAR-T 产品， 用于及时治疗不同的患者。利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术可以对异体来源的CART 细胞进行编辑，敲除了 T 细胞表面的 TCR 与 HLA 后，免疫排斥反应（患者免疫系统 供给输入的 CAR-
21、T 细胞）和移植物抗宿主病（输入的 CAR-T 细胞攻击患者的健康组 织）均将极大减弱，通用型 CAR-T 的安全性问题得以解决。自动化设备或能提升效率，降低生产成本。目前的 CAR-T 疗法仍属于极为个体化的肿 瘤治疗方式，批量化制备产品难度较大，单批次的产品检测放行对质控也提出了较高的要求。全流程自动化、封闭式的工艺系统对于 CAR-T 细胞的生产至关重要。实体瘤的细胞治疗仍待攻坚克难。2020 年，全球新发癌症病例与死亡病例 TOP7 均为实体瘤，其中乳腺癌当年度新 增人数超过 260 万，成为全球第一大癌种。此外，肺癌依旧是导致死亡病例最多的癌种， 2020 年全球因肺癌死亡的人数超过
22、 179 万。正如上文所述，CAR-T 细胞在治疗 B 细胞 相关恶性肿瘤方面展现出显著的效果，但对于其他癌种，尤其是针对实体瘤目前疗效有 限，而全球约 90%的癌症病例都是实体瘤，未满足的临床需求巨大。2000-2017 年，靶向血液瘤与实体瘤的细胞治疗试验呈现同步发展的态势，而随着 CAR-T 细胞治疗产品在 2017 年获批上市，两者的临床试验分布也出现了 一定程度的分化，2019 年靶向实体瘤的细胞试验数约只有靶向血液瘤的 60%。与血液瘤相比，CAR-T 治疗实体瘤面临着一系列独特的挑战，包括：1）缺乏高表达的、 实体瘤独有的抗原靶点；2）高度的免疫抑制环境；3）实体瘤的代谢产物会抑制 CART 细胞的活性。站在临床的角度上，CAR-T 细胞治疗实体瘤需要克服三个难点：1）CAR-T 细胞如何进 入实体瘤；2）进入实体瘤的 CAR-T 细胞能否特异性识别并杀伤肿瘤细胞；3）CAR-T 细胞如何抵御肿瘤微环境的免疫抑制，降低自身耗竭。随着越来越多的公司深入挖掘实 体瘤特异性靶点（如科济医药靶向 Claudin18.2 治疗胃癌），以及 CAR 的持续迭代， CAR-T 在实体瘤治疗领域有望取得新的突破。报告链接：医药行业专题研究报告：中美CART产业链比较研究