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1、 胺碘酮应用指南解读胺碘酮应用指南解读益仁堂健康在线益仁堂健康在线1.简史简史(1)胺碘酮胺碘酮(amiodarone AM)于于1962年在年在Belgium(Labqz 1nc)合成合成,为含碘苯呋喃衍生物为含碘苯呋喃衍生物(2)60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛 (Vasteseager Metal Acta Cardiol,Belg.1967:22:483-500)(3)70年代年代Rosenbaum把它作为把它作为III类类AAD引入抗心律失常治疗引入抗心律失常治疗(4)1985年美国年美国FDA通过用于危及生命的通过用于危及生命的VT/VF，也用于，也用于
2、AF (Rosenbaum M Bet al:Am J Cardiol1976:38:934-941)2.为何现在要制订应用指南为何现在要制订应用指南(1)90年代后年代后AM使用全球性增长使用全球性增长 到到1998年占了总的抗心律失常药物处方的年占了总的抗心律失常药物处方的 其中欧洲占其中欧洲占 北美占北美占 拉丁美洲占拉丁美洲占 亚洲国家占的比例较小亚洲国家占的比例较小(2)AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速(3)其有效性和安全性有了循证医学证据其有效性和安全性有了循证医学证据 因此有必要规范它的使用方法、指征因此有必要规范它的使用方法、
3、指征 (Connol ST Circulation 1999:100:2025-2034)3.药动学特征药动学特征(1)(1)脂溶性，口服吸收不完全，个体差异大，生物利用度脂溶性，口服吸收不完全，个体差异大，生物利用度 3565(2)分布容积大，平均分布容积大，平均60升升/kg，不给负荷量，达到稳态血，不给负荷量，达到稳态血 浓度需浓度需265天天(3)为起效快，必需给负荷量为起效快，必需给负荷量 口服起效口服起效23天，通常天，通常13周周(7-10克克/10-14天天)，静，静 注起作用注起作用12h(4)治疗血浓度治疗血浓度1 g/ml，当，当3.5 g/ml，抗心律失，抗心律失 常作
4、用大，但副作用也大常作用大，但副作用也大药动学特征药动学特征(2)(5)肝内代谢，去乙基生成肝内代谢，去乙基生成DEA，AM和和DEA广泛积聚于肝、肺、广泛积聚于肝、肺、脂肪、皮肤等组织脂肪、皮肤等组织 AM:DEA3:2 心肌内积蓄为血浓度的心肌内积蓄为血浓度的10-50倍倍(6)经胆汁排出，肾脏排出忽略不计，经胆汁排出，肾脏排出忽略不计，AM、DEA 96与血浆与血浆 蛋白结合，血透不能排出蛋白结合，血透不能排出(7)消除半衰期头消除半衰期头50约约310天，其余的天，其余的50排出的半衰期排出的半衰期 26107天天(平均平均53天天)(8)AM可经胎盘循环可经胎盘循环(10-50%)，
5、也能在乳汁内分泌，也能在乳汁内分泌4.AM急性电生理作用急性电生理作用(1)(1)阻滞阻滞INa，降低，降低Vmax(2)阻滞阻滞ICa-L，抑制慢反应细胞活性，抑制慢反应细胞活性 降低降低SAN、AVN自律性，减慢自律性，减慢AVN传导传导 (3)阻滞阻滞-受体活性受体活性(4)基本不影响基本不影响Em、APDAM急性电生理作用急性电生理作用(2)(1)抑制抑制INa、IC50 M 阻滞钠通道失活态，使用依赖阻滞钠通道失活态，使用依赖 膜电位下降，膜电位下降，INa阻滞加强；过极化，阻滞加强；过极化，INa阻滞减弱阻滞减弱 (2)抑制抑制ICa-L，IC50 10.38 M 失活态阻滞，使用
6、依赖失活态阻滞，使用依赖 (3)对对Ito、Ik1基本不受影响基本不受影响 延长延长QT不明显，不诱发不明显，不诱发TdP (4)AM 10 M 抑制抑制Iks Balser JR etal Circ.Res.1991:69:519-529 Kodama I.Cardiovas.Res，1997:35:13-29.AM急性电生理作用急性电生理作用(3)正常心肌与肥厚心肌急性电生理作用还有差别正常心肌与肥厚心肌急性电生理作用还有差别对正常心肌静注对正常心肌静注AM，表现，表现ICa-L阻滞阻滞INa对肥厚心肌静注对肥厚心肌静注AM，表现，表现INa阻滞阻滞ICa-L5.AM慢性电生理作用慢性电生
7、理作用(1)(1)AM慢性口服突出表现慢性口服突出表现APD延长延长 对对A、V、浦氏纤维、浦氏纤维、SAN、AVN的不应期都有延长的不应期都有延长 (2)AM的慢性电生理作用主要抑制的慢性电生理作用主要抑制Ik 急性作用抑制急性作用抑制IkrIks 慢性作用抑制慢性作用抑制IksIkr Kodama I et al Cardiovas Res 1997:35:13-29 Kamiya k et al Circulation 2001:103:1317-1324AM慢性电生理作用慢性电生理作用(2)AM 100mg/kg/d 4周周 (1)Ik 电流密度电流密度 25 (2)Iks 电流密度电
8、流密度 (3)Ito 电流密度电流密度 因此慢性因此慢性AM作用突出表现作用突出表现APD延长延长 基线状态基线状态 Iks阻滞剂阻滞剂 (chromanol)(pajouh M.et al.Heart Rhythm 2005:2:731738)Kamiya k etal.Circulation 1995:92:3736.AM慢性作用机制慢性作用机制(1)降低细胞内降低细胞内T3水平水平 抑制抑制T3、T4进入细胞进入细胞 抑制抑制T4转成转成T3 抑制抑制T3与核糖体结合与核糖体结合(2)T3参与膜钾通道的基因表达参与膜钾通道的基因表达(如如Ikur 即即Kv1.5)(3)AM干扰了钾通道的
9、功能干扰了钾通道的功能Iks在室壁复极离散中作用在室壁复极离散中作用1.动作电位动作电位23相复极主要依赖于相复极主要依赖于Ikr和和Iks2.Ikr 在三层心肌均质性表达，但在三层心肌均质性表达，但M细胞量多，细胞量多，QT间期长度间期长度 主要取决于主要取决于M细胞的细胞的APD3.Iks在三层心肌非均质性表达，在三层心肌非均质性表达，M细胞表达小，细胞表达小，epi细胞表细胞表 达大，因此正常复极离散来自达大，因此正常复极离散来自Iks表达的差别表达的差别4.HF或肥厚心肌或肥厚心肌M心肌心肌Ikr，APD延长，复极离散加大，延长，复极离散加大，如加用如加用Ikr阻滞剂，使复极离散更加大
10、，如加用阻滞剂，使复极离散更加大，如加用Iks阻滞剂，阻滞剂，则延长则延长epi细胞细胞APD，使复极离散缩小，使复极离散缩小 基线基线 Iks阻滞阻滞 正常心肌正常心肌心衰心肌心衰心肌 正常心肌应用正常心肌应用Iks阻滞剂阻滞剂APD延长，复极离散不增加延长，复极离散不增加 心衰心肌复极离散加大，应用心衰心肌复极离散加大，应用Iks阻滞剂，复极离散缩小阻滞剂，复极离散缩小Iks阻滞剂应用意义阻滞剂应用意义心衰心肌跨壁复极离散加大来自心衰心肌跨壁复极离散加大来自M细胞细胞APD延长延长Iks阻滞延长阻滞延长epi细胞细胞APD大于大于M细胞，使跨壁复极离散缩小细胞，使跨壁复极离散缩小 基线状态
11、基线状态 Iks阻滞剂阻滞剂 (chromanol)（pajouh M.et al.Heart Rhythm 2005:2:731-738）7.胺碘酮应用胺碘酮应用(1)心律失常治疗的核心心律失常治疗的核心 AF VT/VF(SCD)二者治疗都需用胺碘酮二者治疗都需用胺碘酮(2)AM转复转复AF 转复转复48h内内AF 先给静脉负荷先给静脉负荷150300mg静注，静注，20mg/kg 24h静滴静滴 600mg/d一周，一周，400mg/d一周，一周，200mg/d维持窦律维持窦律 有效转复律可达有效转复律可达5595 超过超过48h AF转复转复 600mg/d一周，一周，400mg/d一
12、周，一周，200mg/d 维持维持 华发令抗凝，华发令抗凝，不能转复者电复律不能转复者电复律(3)HF与与AF的关系的关系(ESC 2006 会议会议)HF AF 二者恶性循环二者恶性循环 HF病人维持窦律，病人维持窦律，CV死亡率死亡率25 HF病人伴病人伴AF占占1530，NYHA I级级 AF占占10，级级 AF占占50 HF病人病人AF死亡率上升倍死亡率上升倍 维持窦律推荐维持窦律推荐AM或或Dofetilide(ACC/AHA/ESC 2006)(4)ACC/AHA/ESC(2006)指南推荐在指南推荐在AF中的应用中的应用 7天天AF复律、维持窦律，复律、维持窦律，IIa A WP
13、W+AF室率控制室率控制(静脉静脉)IIa C HF+AF室率控制室率控制(静脉静脉)IIb C HF+AF室率控制室率控制(口服口服)IIb C(5)ACC/AHA/ESC 2006指南维持窦律用药指南维持窦律用药(6)RAS抑制剂加用胺碘酮对孤立性抑制剂加用胺碘酮对孤立性AF的防治价值的防治价值 单用胺碘酮一年内单用胺碘酮一年内AF复发率复发率41 Losartan加胺碘酮一年内加胺碘酮一年内AF复发率复发率19(p=0.006)perindopril加胺碘酮一年内加胺碘酮一年内AF复发率复发率24(p=0.04)低剂量胺碘酮加用低剂量胺碘酮加用ARB、ACEI比单用低剂量胺碘酮比单用低剂
14、量胺碘酮 在预防孤立性在预防孤立性AF复发上有效得多复发上有效得多 (Eur Heart J 2006;27:1841-1846)(7)ACC/AHA/ESC 2006 年年 VA、SCD 指南推荐用药指南推荐用药 持续性持续性VT(ACS)普酰胺普酰胺 IIa B 胺碘酮胺碘酮 IIa C 利多卡因利多卡因 IIb C 维拉帕米维拉帕米 C 反复单行性反复单行性VT或或NSVT(各种原因引起各种原因引起)胺碘酮胺碘酮 IIa C 普酰胺普酰胺 IIa C -阻滞剂阻滞剂 IIa C 多形性多形性VT(PVT)持续性持续性PVT 电击电击 I A 缺血引起缺血引起，反复发作，反复发作 静注静注
15、BB I A 反复发作反复发作PVT，无复极异常，无复极异常 AM I C ACS AMI引起引起 利多卡因利多卡因 IIb C 尖端扭转性尖端扭转性VT(TdP)停用影响停用影响QT药物，纠正电解质药物，纠正电解质 I、A AVB或或SB者起搏治疗者起搏治疗 I、A 长长QT者，静注者，静注Mg SO4 IIa、B (正常正常QT者无效者无效)长间歇依赖者，起搏长间歇依赖者，起搏 IIa C 非先天性非先天性LQTS，异丙肾，异丙肾 IIa B 补补K+，使血，使血K+IIa B LQT3 静注利多卡因静注利多卡因 IIb C 无间断无间断VT(INCESSANT VT)AMI引起，静注普酰
16、胺或胺碘酮引起，静注普酰胺或胺碘酮 再灌注，再灌注，-阻滞剂阻滞剂 I C 频发、单行性者，静注胺碘酮或普酰胺频发、单行性者，静注胺碘酮或普酰胺 IIa B VT风暴式发作，静注胺碘酮或胺碘酮风暴式发作，静注胺碘酮或胺碘酮BB IIb C(8)SCD一级预防用药，对总死亡的影响一级预防用药，对总死亡的影响(根据抗心律失常试验根据抗心律失常试验)引自引自ESC出版心脏病学出版心脏病学 2006 (9)AMI中中AM的应用的应用AMI中中 VF/无脉搏无脉搏VT，耐电击，静注，耐电击，静注AM300mg或或mg/kg，10min(bolus)，随即再电击，随即再电击 IIa BAMI中持续单形性中
17、持续单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压，不伴心绞痛、肺水肿、低血压 (SBP2000mg/d者，低血压多见者，低血压多见 通常静脉用药维持通常静脉用药维持34天，不能口服者也有维持天，不能口服者也有维持23周周 药液浓度药液浓度2mg/ml(5%葡萄糖液葡萄糖液)者宜选用大静脉，者宜选用大静脉，以免发生静脉炎以免发生静脉炎(发生率发生率1周者周者 改口服改口服400mg/d 二周后二周后200mg/d 720mg/d1周者周者 改口服改口服600mg/d 二周后二周后200mg/d 口服生物利用度口服生物利用度35-65、静脉生物利用度、静脉生物利用度70 因此静脉负荷比口服负荷有效因此静
18、脉负荷比口服负荷有效 长期口服长期口服AM者，有心律失常复发，也可静脉再负荷者，有心律失常复发，也可静脉再负荷 (监测监测QT 不延长者提示心肌内积蓄量不足不延长者提示心肌内积蓄量不足)(4)什么情况需静注什么情况需静注AM?血液动力学稳定血液动力学稳定VT 无脉搏无脉搏VT，与，与DC电击配合应用电击配合应用 VF复苏，与复苏，与DC配合应用配合应用 48h内内AF复律，与复律，与DC配合配合 AF室率控制，在其他药物无效时室率控制，在其他药物无效时 原因不明宽原因不明宽QRS波心速波心速9.胺碘酮的不良反应胺碘酮的不良反应(1)AM应用绝对禁忌症应用绝对禁忌症 甲亢甲亢 肝硬化或其他严重肝
19、脏疾病肝硬化或其他严重肝脏疾病 弥漫性肺纤维化弥漫性肺纤维化 以前应用过有严重不良反应以前应用过有严重不良反应(2)AM不良反应不良反应 促心律失常危险性很低，但心外副作用很多促心律失常危险性很低，但心外副作用很多 5年累计发生率可达年累计发生率可达75，但需停药者占，但需停药者占1837 不良反应与维持量和累计剂量有关不良反应与维持量和累计剂量有关 心外副作用几乎涉及各脏器，但肾脏除外心外副作用几乎涉及各脏器，但肾脏除外 最常见要求停药的副作用为肺和胃肠道症状最常见要求停药的副作用为肺和胃肠道症状 多数不良反应在减量或停药后而可逆多数不良反应在减量或停药后而可逆(3)不良反应肺毒性不良反应肺
20、毒性(1)最严重的毒性反应，最严重的毒性反应，300mg/d，年发生率，年发生率1%表现咳嗽、气短、发热肺间质纤维浸润，肺弥散功能表现咳嗽、气短、发热肺间质纤维浸润，肺弥散功能 停药，有的病例可用皮质醇，停药，有的病例可用皮质醇，573例例AM治疗者，最短见治疗者，最短见 于服药后于服药后6天，天，33例见于服药后例见于服药后60个月内个月内(5 年内发生年内发生 )，3 例死亡，多数病例可逆例死亡，多数病例可逆 原因不清，可能过敏反应和大面积的磷脂沉着原因不清，可能过敏反应和大面积的磷脂沉着 可怕的是不认识，早期认识，及时停药，预后良好可怕的是不认识，早期认识，及时停药，预后良好 老年人、慢
21、性肺部疾患，大的维持量老年人、慢性肺部疾患，大的维持量(400mg/d)是诱发是诱发 因素因素(4)不良反应甲状腺毒性不良反应甲状腺毒性(2)最常见，长期服药者最常见，长期服药者10，甲减比甲亢多，甲减比甲亢多24倍倍 治疗第一年甲减治疗第一年甲减6、甲亢、甲亢 AM治疗正常甲功反应：抑制外周治疗正常甲功反应：抑制外周T4转成转成T3，因此，因此 T4、rT3、TSH轻度升高，轻度升高，T3轻度下降轻度下降 甲减反应，甲减反应，TSH明显上升，明显上升，T3显著下降，停用显著下降，停用AM，甲功，甲功 不恢复，保持甲减状态，此为可能自身免疫性甲状腺炎，不恢复，保持甲减状态，此为可能自身免疫性甲
22、状腺炎，甲状腺素合成障碍甲状腺素合成障碍 甲减反应，不能停用甲减反应，不能停用AM者，应用甲状腺素替代者，应用甲状腺素替代(5)甲亢反应，甲亢反应，T3升高，沿海地区少见升高，沿海地区少见 比甲减少见，见于比甲减少见，见于AM治疗治疗35年年 治疗比甲减难，发现就停药治疗比甲减难，发现就停药 症状改善要在停药后很长时间症状改善要在停药后很长时间 丙基硫氧嘧啶可应用，但症状不易控制丙基硫氧嘧啶可应用，但症状不易控制 个别需甲状腺切除个别需甲状腺切除(6)不良反应肝毒性不良反应肝毒性(3)转氨酶转氨酶(AST)升高，年发生率升高，年发生率 很少有自觉症状，每很少有自觉症状，每6个月查一次肝功能个月
23、查一次肝功能 AST高出正常高出正常3倍应停药，除非有危及生命的倍应停药，除非有危及生命的 心律失常心律失常 并发肝硬化极少见，但致死性并发肝硬化极少见，但致死性(7)不良反应神经毒性不良反应神经毒性(4)表现：共济失调、感觉异常、震颤，外周表现：共济失调、感觉异常、震颤，外周N 疾病所致疾病所致 剂量降低时减轻剂量降低时减轻 年发生率年发生率 视神经病变，视神经炎可致失明，期间关系还不清楚，视神经病变，视神经炎可致失明，期间关系还不清楚，应停药应停药(8)不良反应皮肤毒性不良反应皮肤毒性(5)日光过敏性皮炎常见，应免日晒日光过敏性皮炎常见，应免日晒 皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围皮肤兰染着色
24、，尤其面部、眼周围(9)心脏不良反应心脏不良反应 TdP：有报告在极度：有报告在极度QT间期延长时，间期延长时，TdP发生率发生率0.5%EMIAT和和CAMIAT试验，试验，TdP的发生率分别的发生率分别0、1 AM服用过程中发生服用过程中发生TdP，要检查诱因，要检查诱因 心衰者都能接受心衰者都能接受AM治疗，仅有个别报告静注抑制左治疗，仅有个别报告静注抑制左 室收缩功能室收缩功能(2%)引起严重心动过缓，需起搏治疗不多，但心动过缓要引起严重心动过缓，需起搏治疗不多，但心动过缓要 求停药占求停药占 AM可引起除颤阈值升高可引起除颤阈值升高 可见可见AM的心脏不良反应比其他的心脏不良反应比其
25、他AAD小小10.服用服用AM前常规检查指标前常规检查指标 肝功能检查肝功能检查 甲状腺功能甲状腺功能 X线胸片、肺功能线胸片、肺功能 ECG 服用第一年服用第一年3个月一次，第二年后半年一次复查个月一次，第二年后半年一次复查11 AM与药物相互作用与药物相互作用AM抑制经抑制经P450途径代谢的药物，包括途径代谢的药物，包括 抑制抑制CYP 2C9，降低，降低Warfarin代谢代谢 抑制抑制CYP2D6，降低，降低BBs代谢代谢 抑制抑制CYP3A4，降低，降低Cyclosporine和和CCBs代谢代谢 抑制地高辛肾脏排出，抑制抑制地高辛肾脏排出，抑制P糖蛋白膜转移系统糖蛋白膜转移系统
26、因此服用因此服用AM要注意干扰其他药物的代谢，要注意干扰其他药物的代谢，warfarin、Digoxin及其他抗心律失常药及其他抗心律失常药(BB、CCB)减量减量1/2-1/3应用应用12.总结总结(1)AM 在抗心律失常治疗上的有效性和安全性，是目前应用在抗心律失常治疗上的有效性和安全性，是目前应用 最广的最广的AAD(2)AM的应用定位于的应用定位于MI、LVH、LVSD、HF、室内传导障碍、室内传导障碍 伴发伴发AF、SVT、NSVT、VF等的治疗等的治疗(3)AM的特点：基本无负性肌力作用，可用于的特点：基本无负性肌力作用，可用于HF，虽有虽有QT延长，但复极离散缩小，基本不诱发延长，但复极离散缩小，基本不诱发TdP，不影响室内传导，用于宽不影响室内传导，用于宽QRS者者 -受体阻滞剂，受体阻滞剂，ACEI、ARB可加强可加强AM的疗效的疗效(4)心外副作用较多，应定期随访心外副作用较多，应定期随访