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1、联合化疗的合理应用联合化疗的合理应用reasonable application of combined chemotherapy联合用药的原则联合用药的原则生化原理 根据药物作用于不同生化过程根据药物作用于不同生化过程 ，通过不同途径，通过不同途径对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同阶段加以阻对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同阶段加以阻断或抑制，从而达到协同效果断或抑制，从而达到协同效果.药代动力学 根据药物代谢动力学特点合并应用以达到提高根据药物代谢动力学特点合并应用以达到提高疗效、降低毒性的目的。疗效、降低毒性的目的。细胞周期增殖动力学细胞周期增殖动力学采用序贯或同步应用采用序贯或同步应用CC
2、SNCCSN和和CCNSNCCNSN药物分药物分别打击细胞周期不同阶段别打击细胞周期不同阶段给药次序研究给药次序研究VCR MTX VCR可减低MTX从细胞外流，使细胞内MTX浓度升高，积聚于胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用CF 5-Fu CF在体内转变为CH2-FH4，与TS及dUMP形成的三联复合物，从而加强了5-FU作用IFO DDP减少IFO的毒性传统药物方案BCNU CTX（急性白血病）DDP 5-FuDDP可导致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强5-Fu的作用MTX 5-Fu序贯性抑制DNA合成MTX CF对抗MTX的毒性传统药物方案5-Fu M
3、MCMTX Ara-C（急性白血病）MTX 4h ASP（MOAP方案治疗ALL）Ara-C ADM/MIT传统药物方案Rydell R,et al.Arch Otolaryngol Head Neck Surg.1990,116(10):1172-6.Higashihara J,et al.Gynecol Oncol.1993 Feb;48(2):171-9.Akutsu M,et al.Leukemia.2002 Sep;16(9):1808-17.Aguayo A,et al.Cancer.1999 Oct 1;86(7):1203-9.Fountzilas G,et al.Leukem
4、ia.1990 May;4(5):321-4.紫杉类联合方案PTX DDP/CBP/PTX DDP/CBP/奈达铂奈达铂PTX 5-FUPTX 5-FUADM/EPI PTX/TXTADM/EPI PTX/TXT 避免影响避免影响ADMADM的代谢从而的代谢从而降低毒性降低毒性Boisdron-Celle M,et al.Bull Cancer.2000 Aug;87 Spec No:30-3.Pentheroudakis G,et al.Med Oncol.2006，23(2):147-60.Tanaka R,et al.Cancer Chemother Pharmacol.2005,56(
5、3):279-85.Kano Y,et al.Br J Cancer.1996 Sep;74(5):704-10.Dombernowsky P,et al.Semin Oncol.1997,24(5 Suppl 17):S17-15-S17-8.Danesi R,et al.Clin Pharmacokinet.1999,37(3):195-211.Zoli W,et al.Breast Cancer Res.2005;7(5):R681-9.Itoh K,et al.Clin Cancer Res.2000 Oct;6(10):4082-90.Zeng S,et al.Clin Cancer
6、 Res.2000 Sep;6(9):3766-73.Akutsu M,et al.Eur J Cancer.1995 Dec;31A(13-14):2341-6.长春碱类联合方案NVB 5-fu/UFT，机制可能与机制可能与NVB可诱导可诱导TS（胸苷酸合酶）抑制有关。（胸苷酸合酶）抑制有关。NVB 24h GEMVLB DDP,可增加细胞内可增加细胞内DDP的积聚，从而增加细胞毒作用的积聚，从而增加细胞毒作用Matsumoto S,et al.Int J Oncol.2004，25(5):1311-8.Zhang M,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2
7、004 Feb 1;58(2):353-60.Cemazar M,et al.J Pharmacol Exp Ther.2002 Jul;302(1):337-43.健择联合方案GEM 4h DDP 增加细胞内增加细胞内DDP积聚，增加细胞毒作用。也与抑制积聚，增加细胞毒作用。也与抑制DNA合成，合成，S期的阻滞有关。期的阻滞有关。EPI GEM 会增加对会增加对DNA 的损伤从而产生协同作用。的损伤从而产生协同作用。Topotecan GEM 可能与诱导减少可能与诱导减少Akt磷酸化磷酸化 和增加脱氧胞苷激酶和增加脱氧胞苷激酶dCK表达有关。表达有关。GEM PTX/TXT 但不能同时给药，
8、可产生拮抗作用。但不能同时给药，可产生拮抗作用。ADM-PTX 24h GEM ，而，而ADM-PTX 48h GEM ，使细胞停滞，使细胞停滞到到G1-S期，易受到药物杀伤。期，易受到药物杀伤。Van Moorsel CJ,et al.Eur J Cancer.2000 Dec;36(18):2420-9.Voigt W,et al.Clin Cancer Res.2000 May;6(5):2087-93.Padron JM,et al.Anticancer Drugs.1999 Jun;10(5):445-52.Zoli W,et al.Clin Cancer Res.2004 Feb
9、15;10(4):1500-7.Giovannetti E,et al.Br J Cancer.2005,92(4):681-9.Robinson BW,et al.Semin Oncol.2004,31(2 Suppl 5):2-12.Zoli W,et al.Int J Cancer.1999 Jan 29;80(3):413-6.CPT-11联合方案CPT-11 NVB，可产生相加作用，而序贯应用均会发生拮抗作用。CPT-11 Raltitrexed可产生协同作用，相反则拮抗。CPT-11 PTX均可产生可产生相加作用，而同时应用会发生拮抗作用。CPT-11 VP-16，CPT-11可以
10、增加细胞内TOPO-2 表达，使TOPO-2抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强。Gauvin A,et al.Anticancer Res.2002 Mar-Apr;22(2A):905-12.Jackman AL,et al.Eur J Cancer.1999 Mar;35 Suppl 1:S3-8.Kano Y,et al.Cancer Chemother Pharmacol.1998;42(2):91-8.雷替曲塞联合方案雷替曲噻雷替曲噻 5-FU雷替曲噻雷替曲噻 24h LFV 5-FU，可产生显著的协同作用可产生显著的协同作用MTX 雷替曲噻，雷替曲噻，雷替曲噻雷替曲噻 DDP可协同
11、作用，相反则拮抗可协同作用，相反则拮抗喜树碱类喜树碱类 雷替曲噻雷替曲噻Kano Y,et al.Oncol Res.2000;12(3):137-48.Caponigro F,et al.Clin Cancer Res.1999 Dec;5(12):3948-55.Kano Y,et al.Jpn J Cancer Res.2001 Jan;92(1):74-82.Kano Y,et al.Jpn J Cancer Res.2000 Apr;91(4):424-32.Jackman AL，et al.Eur J Cancer.1999 Mar;35 Suppl 1:S3-8.培美曲塞联合方案
12、培美曲塞 PTX但不能同时给药。与调控细胞周期，诱导凋亡，增强dCK 的表达有关。培美曲塞 GEM产生协同的细胞毒作用和增强细胞凋亡，增强脱氧胞苷激酶表达。Kano Y，et al.Cancer Chemother Pharmacol.2004，54(6):505-13.Giovannetti E.Clin Cancer Res.2004,10(9):2936-43.Tesei A.Clin Cancer Res.2002 Jan;8(1):233-9.Tonkinson JL,et al.Cancer Res.1999 Aug 1;59(15):3671-6.异环磷酰胺联合方案PTX IFO
13、 叠加或协同作用。IFO DDP可产生最大的抗肿瘤作用，而IFO DDP，则产生拮抗作用。Vanhoefer U,et al.Semin Oncol.2000 Feb;27(1 Suppl 1):8-13.托泊替康(TOPO-I)联合方案托泊替康 美法仑托泊替康 BCNU托泊替康 DDPCheng MF,et al.Oncol Res.1994;6(6):269-79.VP-16(TOPO-II)联合方案VP-16 PTX可产生协同作用，而二者同时应用则产生拮抗作用。VP-16 DDP，且口服给药比静脉给药更佳Perez EA,et al.Cancer Chemother Pharmacol.
14、1998;41(6):448-52 Carney DN,et al.Cancer.1991 Jan 1;67(1 Suppl):299-302.TOPO-I和II联合方案Dox T具有潜在的协同细胞毒作用，但临床研究中发现，其联合细胞毒作用非常有限。T VP-16/ADM，可产生协同细胞毒作用，但疗效无显著差异。XK469 VP-16，topoII-抑制剂可上调topoII-，并增强topoII-的细胞毒作用。Penson RT,et al.Gynecol Oncol.2004 Jun;93(3):702-7.Cheng MF,et al.Oncol Res.1994;6(6):269-79.Lopez R,et al.Eur J Cancer.1994;30A(11):1670-4.Mensah-Osman EJ,et al.Mol Cancer Ther.2002 Dec;1(14):1321-6.相同的给药顺序在不同疾病或不同细胞株中的作用也不尽相同，可表现为协同作用和叠加作用，也可表现为拮抗作用，因此仍存在个体化的问题。目前，时辰药理学研究发现机体对药物的耐受性或疗效随日周期节律的改变而波动，但时辰化疗在临床上的应用尚缺乏可操作性。多数研究仍停留在临床前研究阶段，有待于进一步开展临床研究。存在的问题