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1、Chapter 6Aliphatic Nucleophilic Substitution饱和碳原子上的亲核取代反应是极重要的和包含很多反应的一类反应，在有机合成中的应用也很广，对其机理也有较为透切的研究。因此讲授机理时通常是第一章。从电荷类型来分，亲核取代反应只能有四种类型：SN2和SN1溶液中的SN2反应亲核试剂是从中心碳原子的背面进攻，反应前后中心碳原子发生构型反转，这是基本常识了。构型反转最早在1895年由拉脱维亚化学家Walden观察到：在两步反应中必然有一步发生构型不变而另一步构型反转。这种反转就称为Walden反转。1923年以后，Phillips H等通过以下一系列转变，确定构型
2、反转发生在亲核取代这一步：因为在其它各步反应中，与中心碳原子直接相连的键都没涉及到：Ingold和 Hughes等进一步明确指出，SN2反应中亲核试剂是从离去基的背后进攻，底物构型是反转的。为什么是从离去基的背后进攻？根据分子规道理论的解释，亲核试剂是电子给体，在亲核进攻时要把电子给予底物中与离去基团相连的碳原子，而C-X键的成键轨道已用于与X成键，已有一对电子，亲核试剂的电子无法进入成键轨道，因此只能去进攻在空间上处于离去基反面那一瓣的反键轨道，随着Nu的进入和离去基的逐渐离去，中心碳原子上的另外三个键逐渐反转，到能量最高的过渡态，Nu、中心碳原子C和离去基X在一条直线上，随后就是构型反转：
3、对这个解释的一个极好的证明是一个气相的反应。在回旋加速器中的高真空气相条件下，如下的底物在用碱夺取一个质子成为碳负离子后，本来应该很容易进行分子内的SN2亲核取代：把甲基用D同位素标记，并且把等量的标记和未标记的反应物放在一起反应，得到4种异构体的等量混合物(都是25%)，由于后两种是只有分子间反应才能得到的，所以推测这些产物都是通过分子间反应得到的(如果有分子内的反应，第一第二种的比例就应大于25%)在这里分子内反应之所以不易进行，是因为Nu、中心碳原子C和离去基X没法在一条直线上。因此，在SN2反应中，Nu、中心碳原子和离去基X在一条直线上是最容易进行的。SN1SN1机理中，反应速率的决定
4、步骤是碳正离子的生成，没有亲核试剂的参加。由于碳正离子的寿命很短，在一般条件下不能用实验方法检验出来。但是二(3,4二甲氧苯基)甲醇的乙酸酯在极性溶剂中用光照射，CO键发生异裂，可以用紫外光谱检测到碳正离子的存在。碳正离子为平面结构或近于平面结构。桥头碳原子不能形成平面结构，因此，桥头上的SN1反应不能或极难进行。1-氯莰烷(1-chlorocamphane)在80乙醇溶液中与30KOH一起回流21h也不能起反应。二苯基氯甲烷在液态 SO2溶液中分别与各种浓度的 F、吡啶和三乙胺反应，虽然试剂的亲核性不同，其反应速率差不多是一样的，说明在决定反应速率的步骤中没有亲核试剂的参加。因为中间体碳正离
5、子为平面结构，亲核试剂从平面两边进攻的几率应相等，即中心碳原子构型反转和保持的机会相等。如中心碳原子是手性碳，经SN1反应应得完全外消旋化的产物。但实验结果比较复杂。反应动力学为一级的亲核取代反应中生成完全外消旋化产物的例子不少，但也有部分构型反转和部分构型保持的例子。22.1.3 SN1与离子对机理SN1反应中研究最多的是溶剂解反应。为了解释溶剂解反应中化学动力学和立体化学之间的不协调，Winstein S提出了离子对机理。底物分子在溶剂中电离，生成的碳正离子和相应的负离子紧密接触，成为紧密离子对(intimate ion pair)，周围是溶剂分子，然后少数溶剂分子进入两个离子之间，把它们
6、分隔开来，但仍组成一个离子对，称为溶剂分隔离子对（solvent separated ion pair），最后，带不同电荷的离子分别被溶剂包围，成为溶剂化的碳正离子和负离子。紧密离子对重新结合成共价化合物称为内返(internal return)，溶剂化的离子重新结合成共价化合物称为外返(external return)。紧密离子对、溶剂分隔离子对和溶剂化离子都可以同溶剂或亲核试剂结合生成产物。如碳正离子的寿命长，生成溶剂化离子后转变成产物，则为正常的SN1(完全外消旋化)；如碳正离子的寿命短，在紧密离子对或溶剂分隔离子对生成后即转变成产物，则可能得到部分构型反转或部分构型保持的产物。检验紧密
7、离子对、溶剂分隔离子对的一个实验，是研究对氯苯基苄醇的对硝基苯甲酸酯在90含水丙酮中的反应速率，所用原料是旋光的酯，在对硝基苯甲酸部分，羰基上的氧用18O标记。在一定的时间间隔，取样测定回收的酯的旋光性，得到酯的外消旋化速率(krac)；回收的酯中部分18O由羰基氧漂移到醇基氧上；因此，可以求出18O的交换速率(kex)：实验结果是：在100C下，外消旋化和同位素交换都是一级反应，kex/krac=23。即外消旋化的速率比同位素交换的速率慢(这说明C-O键断下来的速率快于外消旋的速率)。另外做了两个实验：(1)在反应混合物中加入用14C 标记的对硝基苯甲酸，(p-O2NC6H414COOH),
8、测定回收的酯中14C的含量，求得14C的交换速率，结果发现交换很慢(这说明C-O键断虽快，但断下来的对硝基苯甲酸负离子与加入的p-O2NC6H414COO不容易交换)；（2）在反应混合物中加入叠氮化钠(NaN3)，发现kex不受影响，而外消旋化被抑制(NaN3中的N3负离子是很强的亲核试剂，而外消旋化只发生在自由的碳负离子)，如果酯电离后生成自由的 p-ClC6H4CH+C6H5和p-O2NC6H4COO离子，它们又重新结合成酯，外消旋化和18O交换的速率应当相等。但现在不相等，是18O交换速率快。如果是自由的碳正离子，离解下来的含18O的羧酸根与外加的(p-O2NC6H414CO2H)的交换
9、应该也是一样快，但现在14C的交换也慢。所有这些都可以用电离后首先形成离子对来解释。酯电离成紧密离子对，紧密离子对重新结合(内返)成酯时发生18 O的交换，而外旋化可能发生在溶剂分隔离子对生成以后，因此，krac小于kex。N3是一个亲核性很强的试剂，它可以从背面进攻紧密离子对或溶剂分隔离子对，能够抑制外消旋化，但不能阻止紧密离子对的内返。酯与外加的14C标记的对硝基苯甲酸之间的同位素交换只能发生在溶剂化的离子生成以后，即由外返交换，速率自然比内返慢。究竟各种离子对阶段有多少返回有多少变成产物？有人对1-氯-1-苯乙烷在三氟乙醇中的溶剂解进行过仔细研究，估计如下：每100个1-氯-1-苯乙烷电
10、离成紧密离子对，有80个内返生成构型保持的的分子，7个内返成构型反转的分子，13个变成溶剂分割离子对：说明即使在紧密离子对阶段也有少量外消旋化。下面的反应中同一底物用不同试剂进行亲核取代，其立体化学的结果不同：这反应的中间体是稳定性较高的叔碳正离子。在第一个反应中，试剂的亲核性中等，反应主要应在完全溶剂化离子对状态下进行，少量构型反转产物是在其他离子对状态下生成的。第二个反应中，由于叠氮离子的亲核性强，进攻的时间提早了，应在紧密离子对或溶剂分隔离子对阶段发生，从反面进攻生成产物的比例增加。在第三个反应中，构型保持产物可能是在溶剂分隔离子对状态下，水分子从正面进攻生成的。SN1+SN2混合机理在
11、亲核取代反应中，含伯烷基的化合物一般为SN2机理，含叔烷基的化合物一般为SNl机理，仲烷基化合物的反应机理还难以有比较明确的说法。一种观点认为SN2和SN1是两种极限情况，它们之间的区域是离子对机理，但另一种意见认为没有中间区域，取代反应可能是一部分为SN2机理，另一部分为SN1机理。在少数反应中生成2050的构型保持产物，这类现象可以用离子对说明，不过也有另外的看法。2-辛醇对溴苯磺酸酯的亲核取代反应的实验结果为后面一个反应中构型完全反转可以很容易地解释为SN2；前一个反应中有部分的构型保持，当然一种解释可以是某种离子对阶段的外消旋，但不认可离子对机理的人可以解释为连续的两个SN2：先由溶剂
12、作亲核试剂进行第一次SN2，然后水再作亲核试剂进行第二次SN2，这样的结果就是构型保持的。22.2 邻基参与底物分子中离去基邻位有亲核性的基团时，常常观察到亲核取代反应的动力学和立体化学都受到强烈影响，原因是邻位的亲核基团介入了反应，这种现象称为邻基参与。22.2.1 含杂原子取代基顺-和反-2-乙酰氧基环己醇对甲苯磺酸酯在乙酸中溶剂解都得到反-1,2-环己二醇的二乙酸酯，但反式异构体溶剂解的速率为顺式的670倍：由此推测：在反式异构体的取代反应中，2位上的乙酰氧基参与了取代过程，即从背面进攻1-位碳，取代对甲苯磺酸基，生成环状中间体（相当于分子内的SN2），然后迅速与乙酸进行第二次SN2反应
13、，生成构型保持的环己二醇二乙酸酯：而顺式异构体中的乙酸氧基由于在对甲苯磺酸基的同一边，不能参与取代过程，因此为正常的分子间的取代反应，生成1-位碳构型反转产物。邻基参与是分子内反应，因此反式异构体的溶剂解速率比顺式快，这种现象称为邻助作用（anchimeric assistance）。反式异构体如在无水乙醇中加热，可以得到环状化合物：如果用光学纯的原料与乙酸反应，由于环状中间体结构对称，乙酸进攻碳原子1或2的概率相等，因此，生成外消旋化的二乙酸酯。如先将 2位上乙酰氧基中的羰基氧用18O标记，将生成的二乙酸酯水解，得到的二醇中仍含有原料中12的18O，也说明生成了环状中间体。伯醇的磺酸酯与乙酸
14、的反应为SN2，取代基的电子效应对反应速率影响不大。但比较以下一系列化合物的反应速率，可以发现4-甲氧基丁醇对溴苯磺酸酯的反应速率特别快由此可见，4-位上的甲氧基对反应起了促进作用，合理的推论是4-位上的甲氧基参与了反应。为了证明4-位上的甲氧基参与了反应，人们用4-甲氧基-1-戊醇对溴苯磺酸酯和5-甲氧基-2-戊醇对溴苯磺酸酯与乙酸反应，两个原料生成同样两种产物的混合物，说明两种原料是通过同一种环状过渡态：从上述的数据可以看出，如果能形成5、6元环，反应中心附近的杂原子取代基是会发生邻基参与而使反应加速。下面的例子说明有没有邻基参与与离去基团的离去能力有关。反-1,2-环戊二醇对甲苯磺酸酯在
15、溶剂解时反位的羟基有邻基参与作用，但对硝基苯磺酸酯没有，因为对硝基时离去基团的离去能力很强。Ar=p-CH3C6H4SO3 Ar=p-NO2C6H4SO3 其实外加的亲核试剂与邻基是在竞争的。如果邻基的进攻发生得比外加试剂的进攻要快，那就发生了邻基参与；如果邻基的亲核性很弱，它的进攻发生得比外加试剂的要慢，那就不会发生邻基参与。例如5-氯-2-己醇的对甲苯磺酸酯在乙酸中的溶剂解是正常的SN2，说明氯的亲核性不足以与乙酸竞争；但将乙酸换成亲核性极弱的三氟乙酸，就能观察到邻基参与了，说明氯在竞争中强于三氟乙酸了。因此有邻基参与的反应应该比没有邻基参与的要快。比较重要的邻基参与基团有：COO-,CO
16、OR,COAr,OCOR,OH,O-,NH2,NHR,NR2,NHCOR,SH,SR,S-,I,Br,Cl.邻基参与在合成上有时可以作为调节立体构型的一种方法。例如，利用邻基参与可以将S型氨基酸转变为R型氨基酸：苯基上面列出的邻基参与基团都是一些杂原子基团，对于苯基能否有邻基参与作用曾有争议，因此进行过充分的研究。将2-苯基乙醇对甲苯磺酸酯分子中1-位亚甲基上的两个氢用氘标记，然后与三氟乙酸反应，得到的产物是两种异构体的等量混合物，说明苯基参与了取代过程：也可以用核磁共振证明中间体的结构。例如在超强酸中NMR可以证明两个亚甲基是相等的：在2-苯基乙醇对甲苯磺酸酯的2-位碳用同位素标记，然后在不
17、同溶剂中进行溶剂解，如果有重排就是有苯基参与，苯基参与与纯SN2机理的比例可以算出来的，实验证明k/ks的比值与溶剂的亲核性有关，EtOH(0.3%),MeCO2H(5.5%),10%H2O+90%HCO2H(40%),HCO2H(45%),CF3CO2H(100%).L-threo-3-苯基-2-丁醇对甲苯磺酸酯与乙酸反应，生成构型保持产物。由于中间体有对称面，因此产物为外消旋体：22.2.3 碳碳双键碳碳双键有没有邻基参与？从下面的实验可以看出是有的，因为有双键的反应速度是无双键的1011倍，而且构型也保持：在核磁共振中也得到一些证据，由降冰片二烯生成的碳正离子相当稳定，而且2,3位质子与
18、5,6位的化学位移不同。22.2.4 键单键有没有邻基协助？人们已经设计了很多实验来验证。旋光的exo-降冰片对溴苯磺酸酯(exo-bornyl brosylate)在乙酸中溶剂解，生成消旋的exo-降冰片乙酸酯；endo-降冰片对溴苯磺酸酯的乙酸解也生成exo-降冰片乙酸酯，但exo-异构体的速率为endo-异构体的350倍：Winstein S(1949)提出，endo-异构体的乙酸解是正常的取代反应，因为其反应速率与环己醇的对溴苯磺酸酯相近，exo-异构体的速率快是由于C(1)和C(6)之间的-键的参与，中间产物为非经典碳正离子：6-位碳原子上还有两个氢，是五配位，l,6-，6,2-之间
19、的键是3原子2电子键。乙酸进攻C(1)或C(2)，生成溶剂解产物：由于4,5,6三个碳原子和 C(1)-C(2)键的中点所在的平面为碳正离子的对称面，乙酸进攻C(1)或C(2)的概率相等，因此产物为外消旋体。但是Brown H起初不认可这种非经典碳正，他认为 反应的中间体可以是两种正常碳正离子的平衡混合物，而这两种碳正可以通过重排得到：几十年来化学家设计了各种各样的实验方法来检验这两种观点究竟哪一种最合理，经历了激烈的争论，一段时间里曾认为Brown的观点与实验结果更符合。但是在SbF5-SO2，FSO3H-SbF5-SO2等超强酸中，-150C下，进行碳正离子的1H NMR,13C NMR，
20、激光 Raman光谱,X射线电子光谱(X-ray electron spectroscopy)研究，在77K甚至5K下碳正离子在固态下的13C NMR谱研究，得到的结果都不能说明正常的碳正离子的存在，从头计算(ab nitio calculations)的结果也指出非经典碳正离子相当于能量的低谷。现在非经典离子的存在已经被多数化学家接受，虽然还有持不同意见的人。亲核取代反应的活性 化合物的结构对其亲核取代反应的影响 结构对反应活性（reactivity）的影响与反应机理有关，以下分别讨论结构对SN2和SN1反应的影响。22.3.1.1 SN2对 RCH2X型化合物18个系列的亲核取代的速率数据
21、进行的统计分析说明:R的位阻是决定反应速率的主要因素。R3C-X型化合物不起SN2反应。离去基团在桥头碳原子上的化合物，不发生 SN2反应，(1)与乙醇钠一起加热，(2)与 Nal在丙酮溶液中加热都不起反应。如：-碳原子上的烯基或苯基使SN2反应的速率加快。例如，烯丙基氯在丙酮溶液中与碘化钠的反应速率为氯乙烷的33倍。分子轨道模型的解释是：在过渡状态中，-碳原子上的p轨道与双键碳原子上的*(反键轨道)重叠使其能量降低，见图。但是如果有什么因素阻碍了这种共轭，则加速作用就不复存在了，比如在下列两个反应中，第二个反应比第一个反应快8000倍，可能是环状结构阻碍了-碳与苯环共轭：在SN2反应中，取代
22、基的电子效应呈现了较为复杂的情况。22.3.1.1 SN1SN1机理的中间体是碳正离子，能使碳正离子稳定性提高的因素都有利于SNl反应的进行。与苯环双键共轭能提高碳正离子的稳定性。三苯氯甲烷在液体SO2溶液中能电离成三苯甲基碳正离子和氯离子，SO2的亲核性极弱，与碳正离子不起反应：苯环上给电子的取代基如：Me2N，MeO和Me使三苯甲基正离子的稳定性提高；而吸电子的取代基如：Cl，NO2则使三苯甲基正离子的稳定性降低。二苯甲基碳正离子、苄基型碳正离子和烯丙型碳正离子与SbF6-离子生成的盐都可以在超强酸中得到。有的烯丙型碳正离子可以在浓硫酸溶液中生成，例如：能使碳正离子稳定的因素也就能使SN1
23、反应加速.例如，环丙甲基型碳正离子的稳定性比较高，甚至高于苄基碳正，三环丙基甲醇在96%的硫酸中能生成碳正：环丙烷环中的C-C键是由两个碳原子的sp3轨道成某个角度重叠形成的。在环丙甲基碳正离子中，环上的轨道可以与碳上的p轨道重叠，使碳正离子的稳定性提高。-碳原子有含O、N、S等杂原子的取代基也使碳正离子的稳定性提高，因为有p-p共轭：氯甲醚的水解活性很大。MeOCH2+SbF6-可以在超强酸中制得，ROCH2X,RSCH2X,R2NCH2X等化合物在SN1反应中的活性都大于R3CX。正电荷在桥头碳上的碳正离子虽然不能达到平面构型，但仍可以在超强酸中生成。例如：大环有利于碳正离子达到自然角度，
24、也有利于SNl反应的进行。例如：下面两个化合物的溶剂解反应，前一个很慢，后一个很快：酰基碳正离子的稳定性与叔丁基碳正离子相近，但由于共振效应，正电荷分散到氧上，亲电能力不强，RCOX的反应一般是先加成后消除。乙烯基碳正离子的稳定性很低，只在离去基团离去倾向极强时才发生溶剂解。例如：苯正离子极不稳定，仅在重氮盐分解时生成，它的活性非常大，甚至能与放出的N2重新结合：一些化合物在SNl反应中的活性次序为：亲核试剂的影响SN1反应决速步中没有亲核试剂参加，试剂的亲核性对反应速率没有影响，但能决定反应的产物。例如，叔丁基溴在55C下，在 80含水乙醇中或在0.01molL-1 NaOH溶液中水解的速率
25、都是1.01 X10-2；对甲苯磺酸苄酯在甲醇中溶剂解，产物为甲基辛基醚，在反应混合物中加入溴化钠，反应速率不变。但产物为苄基溴，因为Br-的亲核性比MeOH强，优先与生成的苄基碳正离子结合。SN2反应的过渡状态有亲核试剂参加，试剂的亲核性对反应有重要影响。亲核指数在甲醇溶液中25C下测定碘甲烷与各种亲核试剂的SN2反应的速率常数 knu并与碘甲烷与甲醇反应的速率常数比较，可以算出亲核试剂的亲核指数(nucleophilic constant)。MeOHNO3 F MeCO2 ClMe2SNH3N3 PhO n0.01.52.74.34.45.35.55.85.8Br MeO HO Et3NC
26、N I NO2 PhS n5.86.36.56.76.77.47.89.9用相似的方法得到的SN2亲核性次序(质子溶剂)为：RSArSI CN OH N3 Br ArO Cl 吡啶 AcO H2O亲核性和碱性一种一种试剂作作为亲核核试剂是指供是指供电子子给碳原子，碳原子，亲核性表示它核性表示它对反反应速率的影响，是速率的影响，是动力学力学问题；而作；而作为碱是提供碱是提供电子子给质子，子，碱性表示它碱性表示它对平衡位置的影响，是平衡位置的影响，是热力学力学问题。因此，一个试剂的碱性强，它的亲核性不一定同样强。例如，N3,PhO和Br的亲核指数都是，而它们的共轭酸的pKa却分别为 和。不过进攻原
27、子相同的一系列试剂，它们的亲核性的大小次序与碱性大小是平行的，如MeO PhO AcO NO3，进攻原子在周期表中位于同一周期，亲核性的次序也与碱性平行。例如，一些试剂的亲核性次序为:NH2RO OHR2NHArONH3吡啶FH2OClO4；R3CR2NROF。试剂如果是带负电荷的离子，它的亲核性一定比其共轭酸强。例如，OH H2O，NH2 NH3，RO ROH，RS RSH。例如下列三个亲核试剂与苄氯进行亲核取代，变换苯环上的取代基，它们的碱性与亲核性是一致的。它们的亲核性与碱性成线性关系。溶剂对亲核性的影响卤离子的亲核指数分别为：F,2.7;Cl,4.4;Br,5.8;I；而它们的共轭酸的
28、pKa分别为:HF,3.45;HCl,5.7;HBr。即亲核性次序正好与碱性相反。主要原因是：在溶液中它们被溶剂分子包围，特别是在质子溶剂中更能生成氢键。例如：F和Cl体积小电荷集中，包围的溶剂分子更多，Br和I体积大，电荷分散，包围的溶剂分子较少；在亲核进攻中必须先破坏溶剂层,才能达到过渡状态,所需能量反映到活化能中,使活化能升高,反应速率变慢,特别是在质子溶剂中,由于能生成氢键,差别就更显著。因此，亲核性次序为 IBr ClF。DMF溶液中包围负离子的溶剂分子少，亲核性次序为ClBrI.但溶剂化并不是影响亲核性的唯一因素，亲核原子的电负性大，可极化性（Polarizability）小，也使
29、它不容易提供电子，亲核性减小。从这两个因素考虑次序应为I Br ClF。因此，亲核性是多种因素的综合表现。对于中性分子溶剂化并不重要，但碱性更强的Et3N(n=6.7)，其亲核性却比碱性较弱的Et3P(n=8.7)小，而P的电负性较小，可极化性较大，说明进攻原子的电负性和可极化性也是影响亲核性的必须考虑的因素。利用回旋加速器可以在气相中研究SN2反应,在没有溶剂干扰的条件下,一些试剂的亲核性次序为OHFMeOMeSClCNBr(与MeCl的反应)。在气相中还可以研究加入水分子对反应速率的影响。例如：离子缔合在溶液中正负离子常缔合成离子对或更大的聚集体。离子越自由,其亲核性越强。例如,在丙酮溶液
30、中测定SN2反应的速率,试剂为LiX时相对速率为：Cl,1;Br,5.7;I。如用离子缔合程度较小的n-Bu4N+X作试剂，相对速率为Cl,68;Br,18;I。在苯溶液中用卤代烷使丁基丙二酸乙酯钠(n-BuC(CO2Et)2Na+)烷基化，如加入能与Na+络合的乙二醇二甲醚，使碳负离子更自由，反应速率大幅度提高。在溴乙烷与PhCOCHEtM+的反应中不同金属离子的速率次序为K+Na+Li+，可能是由于钾盐的缔合程度较小。试剂的体积t-BuO的碱性比OH和EtO强，但亲核性却比它们弱，可能是由于它的体积大，阻碍了它与底物中心碳原子的接近。离去基团在SN2反应中亲核试剂的进攻和离去基团的脱离是协
31、同进行的，它们互相影响。因此，亲核性没有绝对的大小次序。经验规律是根据软硬酸碱的原理，亲核试剂和离去基团都是硬性的或都是软性的，反应速率较快；一个是硬性的，另一个是软性的，速率较慢。不过离去基团的影响没有以上的几种因素大。22，33离去基团的影响 在亲核取代反应中离去基团X被亲核试剂Y取代，X的离去倾向的变化对SN2和SN1反应速率都有影响：在SN1反应中离去基团的离去是决定反应速率的步骤，而在SN2反应中，离去基团是在亲核试剂的协助下离去，因此，离去倾向的变化对SN1反应速率影响更大。例如，溴代烷用80的含水乙醇水解，将溴换成离去倾向更大的OTs，反应速率的变化为含叔丁基的底物反应速率的变化
32、特别大，说明反应机理(SN1)与其他几种化合物(SN2)不同。含1-苯乙基的底物(PhCH(Et)-X)在75C下，80含水乙醇中溶剂解的相对速率为离去基团带着一对电子离开，它的离去倾向与它的吸引电子能力有关，一般与它们的共轭酸的酸性强弱次序相平行。以氧原子与碳相连的离去基团的离去倾向基本上与它们的共轭酸的强弱次序平行。卤素的离去倾向次序为IBrCI F，与HX酸性强弱次序平行。但氟代烃溶剂解的速率特别慢，可能与C-F键的键能特别大有关。一些常见的离去基团的离去倾向次序为：-N2+的离去顷向特别大，醇是常用的合成原料，羟基可以转变为其他的官能团。醇一般应在酸性溶液中，羟基接受质子变为水分子的形
33、式离去。OR基接受质子后变成O+(H)R，也是一个更好的离去基团。醇也可以先转变为磺酸酯，把羟基转变为离去倾向更大的RSO3基，然后再进行亲核取代。合成工作中常用的磺酸酯为对甲苯磺酸酯和甲磺酸酯(简写作ROMs)。三氟甲磺酸基(OSO2CF3，OTf)的离去倾向特别大，常用于反应机理研究中。溶剂的影响有机反应大多在均匀的液相(homogeneous liquid phase)中进行，常常要使用溶剂。溶剂在反应中往往起着关键性的作用。溶剂使固态的反应物溶解，使其分子脱离晶格的约束，自由运动，互相碰撞而发生反应。有的反应，如SN1型反应，在气相中很难发生，而在溶液中却容易进行。溶剂从多个方面对反应
34、物发生影响，因此，反应在不同溶剂中进行时，其速率差别很大。常用的溶剂 有机反应中常用的溶剂有两种类型：(1)质子溶剂(proti solvents)其中含有能给予质子的官能团，如水、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸、三氟乙酸等。它们能与负离子，特别是HO，RO，F等负电荷比较集中的负离子生成氢键。负离子作为亲核试剂是电子给予体，氢键的生成束缚了它们的p-电子对，使其亲核性降低。(2)非质子极性溶剂(aprotic solvents)其中不含有能生成氢键的质子。又可分为两类：介电常数较小的，如已烷、二氯甲烷、苯、乙醚、氯仿等，称为非极性溶剂(nonpolar solvents)。许多离子化合物不溶于非极
35、性溶剂。由于非极性溶剂的溶剂化能力弱，能溶解的离子化合物在溶液中容易形成离子对，甚至聚集成更大的簇。由于正离子的束缚，负离子的亲核性大幅度降低。非质子极性溶剂(polar aprotic solvents)介电常数比较大，溶剂化能力强，这一类溶剂有:吡啶、丙酮、六甲基磷酸胺(HMPA)，硝基甲烷、N,N-二甲基甲酸胺、乙睛、二甲亚矾等。许多金属盐能溶于非质子极性溶剂中，特别是DMF，DMSO等溶剂对Na+，K+等金属离子的络合能力强，对负离子络合能力弱，使负离子相对自由，亲核性增强。二甲氧基乙烷(dimethoxyethane,DME)的介电常数与乙醚相近，但由于其特殊的立体结构能与Na+离子
36、络合，用作溶剂，能使某些反应的速率加快。22.3.4.2 溶剂对SN1反应的影响 SN1反应中决定反应速率的步骤是化合物分子的电离，溶剂的电离能力(ionizing Power)对SN1反应速率起着关键性的作用。由于影响电离能力的除介电常数外还有别的因素，因此，SN1反应中溶剂电离能力的大小是由某一特定反应在不同溶剂中的相对速率得到的。其次序为CF3CO2HHCO2HH2OAcOHMeOHEtOHDMSOMeCNDMF吡啶MeCOMeAcOEtTHFEt2O22.3.4.3 溶剂对SN2反应的影响 溶剂对SN2反应的影响与反应的电荷类型有关。例如：将质子溶剂改变成非质子极性溶剂(DMF)，反应
37、速率大幅度提高。这是因为质子溶剂使Cl离子溶剂化，还生成氢键，使其亲核性降低，DMF对负离子的溶剂化作用小，在DMF溶液中Cl离子的反应活性提高；DMF对过渡状态仍有溶剂化作用，这使过渡态的能量降低，两个因素都有利于反应的进行。这种类型的取代反应在合成中应用最广。22.4 相转移催化在有机反应中，特别是在亲核取代反应中，常要用无机负离子作试剂与有机化合物反应。为了使无机盐溶解，要用水或醇作溶剂。但这些溶剂使负离子溶剂化，即溶剂分子把离子包围起来。有机化合物要与负离子起反应，必须克服溶剂分子的阻碍，因此，溶剂化使负离子的反应活性降低，与有机化合物起反应的速率减慢。非极性溶剂溶剂化作用小，但又不能
38、使无机盐溶解。解决这个矛盾的一种方法是采用DMF，DMSO等非质子极性溶剂来进行反应。它们的分子中存在着偶极：偶极带正电荷的一端被甲基包围，而带负电荷的一端则裸露在外，它们能够把无机盐中的正离子紧紧包围住，由于甲基的阻碍，它们对负离子的溶剂化作用很小.在这类溶剂中，负离子的反应活性很高。有机化合物和一些无机盐在DMF和DMSO等溶剂中的溶解度又比较大，因此，用它们作溶剂时，亲核取代反应的速率很快。不过这类溶剂成本较高，又不易回收，大量使用有困难。它们的沸点较高，给产物的分离也带来一些困难。另外一种方法是用极性小的有机溶剂，如二氯甲烷来溶解有机化合物，用水来溶解无机盐，这两种溶液形成两相。在水相
39、中加入季铵盐或季鏻盐。季铵盐或季鏻盐中烃基要选择适当，使它们的正离子具有较大的体积。季铵盐或季磷盐中的正离子与无机盐中的负离子生成离子对：R4N+Nu或R4P+Nu，它们能溶解于有机溶剂，这样就可以把负离子Nu从水相转移到有机相。在有机相中，溶剂的极性小，溶剂分子与负离子之间的作用很小。由于正离子的体积大，在离子对中正离子与负离子之间的距离也大，相互作用相对减小。负离子可以看作是裸露的，它们的反应活性大，与有机化合物起反应的速率很快。反应后由有机化合物中脱离下来的负离子可以由季铵或季磷离子带回水相。季铵盐或季鏻盐的用量在反应物的5以下，它们的作用是在两相之间转移负离子，因此叫做相转移催化剂。这
40、种方法称为相转移催化(Phasetransfer catalysis)。相转移催化在有机合成中有广泛用途。例如，1氯辛烷与氰化钢的水溶液一起回流两星期也得不到取代产物，加少量鏻盐(CH3(CH2)33P+(CH2)13CH3Br)后，反应可在短时间内完成，产率很高：冠醚也可用作相转移催化剂。它可以把无机盐中的金属离子包围起来，络合后的盐在有机溶剂中的溶解度增加。它的优点是可以用于有机化合物的溶液和固体无机盐的反应，即液固相转移催化。缺点是成本较高，有一定的毒性。在U形管的底部加入溴化钠的水溶液，将有机溶剂加入两臂A和B中，如在A中加入在水中有一定溶解度的相转移催化剂，如溴化四丙铵，同时在A和B中进行搅拌，一段时间后，可以在B中检验出溴化四丙铵。如在A中加入在水中溶解度很小的溴化四辛基铵，则搅拌后在B中检验不出它的存在，而在下面的反应中，它却是有效的相转移催化剂：说明在后一种情况下，相转移催化剂未进入水相，负离子的交换是在两相的界面间进行的。相转移催化的应用范围很广，并非只限于亲核取代。由于水是最便宜的溶剂，将溶于有机溶剂中的化合物转移到水相中进行反应的催化剂也有报道。习题1.哪个更易被碘取代？2.哪个反应更快？（1）C6H5S(CH2)3Cl or C6H5S(CH2)4Cl在二氧六环水溶液中的溶剂解。（2）在100%乙醇中的溶剂解。3.试提出合理的反应机理：