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1、1关于关于药物物设计基本原理和方法基本原理和方法1第一张，PPT共五十页，创作于2022年6月22化工与制药工程系2v主要内容：主要内容：先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合的优化先导化合的优化第二张，PPT共五十页，创作于2022年6月33化工与制药工程系3一、新一、新药开开发的两的两阶段段v先导化合物的发现先导化合物的发现（Lead Generation）v先导化合物优化先导化合物优化（Lead Optimization）两者相辅相成两者相辅相成 NCElead discoverylead optimization第三张，PPT共五十页，创作于2022年6月44化工与制药工程系4先先导
2、化合物化合物Lead compound v简称先导物（简称先导物（Lead），是指新发现的对某），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。有独特结构的具有一定活性的化合物是现代新药研究的出发点第四张，PPT共五十页，创作于2022年6月55化工与制药工程系5先导化合物先导化合物Lead compound vA chemical structure or series of structures that show activity and selectivity in a pharmacological or biochemically re
3、levant screen.vThe structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.第五张，PPT共五十页，创作于2022年6月66化工与制药工程系6二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改改进和和优化已有化已有药物物1 筛选途径途径2 利用自然界生物利用自然界生物资源源3 合理合理药物物设
4、计4第六张，PPT共五十页，创作于2022年6月77化工与制药工程系7v（1）用药物的副作用开发新药）用药物的副作用开发新药v（2）通过药物代谢研究得到先导物）通过药物代谢研究得到先导物v（3）以现有突破性药物作先导）以现有突破性药物作先导1、改进和优化已有药物、改进和优化已有药物First Strategy:Improvement of existing drugs第七张，PPT共五十页，创作于2022年6月88化工与制药工程系8（1）用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药v药物对机体有多种药理作用用于治疗的称用于治疗的称治疗作用治疗作用其他的作用通常称为其他的作用通常称为毒副作用毒副
5、作用v药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药可从已知药物的毒副作用出发找到新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药第八张，PPT共五十页，创作于2022年6月99化工与制药工程系9v如如:异烟异烟肼(Isoniazid)是抗是抗结核核药物物，临床床发现部分病人服用后出部分病人服用后出现与与结核病人体征不相符的情核病人体征不相符的情绪高高涨，这引起了医学界的注意。引起了医学界的注意。v经研究后研究后发现是由于异烟是由于异烟肼具有抑具有抑制制单胺氧化胺氧化酶的副作用，的副作用，于是以异于是以异烟烟肼为先先导化合物，化合物，发展
6、了展了单胺氧胺氧化化酶抑制抑制剂类抗抑郁抗抑郁药，异丙烟，异丙烟肼是其中一例是其中一例。（1）用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药第九张，PPT共五十页，创作于2022年6月1010化工与制药工程系10异丙嗪的镇静作用异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药）异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）v异丙异丙嗪(Promethazine)是抗是抗过敏敏药，研究其构效，研究其构效关系关系时发现，将支，将支链的异丙基用直的异丙基用直链的丙基替代的丙基替代时，抗抗过敏作用下降，
7、而精神抑制副作用增敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启，由此启发找到了新的先找到了新的先导化合物化合物氯丙丙嗪(Chlorpromazine)第十张，PPT共五十页，创作于2022年6月1111化工与制药工程系11（2）药物代谢研究得到先导物）药物代谢研究得到先导物v药物研究的先导物选择其活化形式选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构避免代谢失活或毒化的结构 v采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物甚至直接得到比原来药物更好的药物第十一张，PPT共五十页，创作于2022年6月1212化工与制药工程系12百浪多息（Prontosil）磺胺类抗菌药（2）药物
8、代谢研究得到先导物）药物代谢研究得到先导物第十二张，PPT共五十页，创作于2022年6月1313化工与制药工程系13（3）以突破性药物作先导）以突破性药物作先导v近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不不仅仅在在医医疗疗效效果果中中，也也在在医医药药市市场场上上取取得得了较大的成功，了较大的成功，v原型药物（Prototype Drug）v随之出现了大量的“Me-too”药物药物A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs,with only mi
9、nor pharmacological differences.第十三张，PPT共五十页，创作于2022年6月1414化工与制药工程系14“Me-too”药物药物v特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当其药效和同类的突破性的药物相当v以现有的药物为先导物进行研究避开避开“专利专利”药物的产权保护的新药研究药物的产权保护的新药研究 v比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高是新药研究的一条重要途径,是由仿制向创制转轨的捷径。第十四张，PPT共五十页，创作于2022年6月1515化工与制药工程系15Me-too drugH2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药第十五张
10、，PPT共五十页，创作于2022年6月1616化工与制药工程系16二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改改进和和优化已有化已有药物物1 筛选途径途径2 利用自然界生物利用自然界生物资源源3 合理合理药物物设计4第十六张，PPT共五十页，创作于2022年6月1717化工与制药工程系172、筛选、筛选v广泛筛选广泛筛选 Extensive screeningv随机筛选随机筛选 Random Screeningv中间体筛选中间体筛选The screening of synthesis intermediatesv高通量筛选高通量筛选Hi
11、gh-throughput screeningv虚拟筛选虚拟筛选 Virtual screeningSecond Strategy:Systematic Screening第十七张，PPT共五十页，创作于2022年6月1818化工与制药工程系18Virtual screeningv用用计算机算机筛选的方法称的方法称为虚虚拟筛选，或称，或称in silico筛选，成成为in silico-in vitro-in vivo模式模式。v用一系列用一系列“基于知基于知识的的滤片片”对虚虚拟库“筛选”，以，以“浓缩”出能出能够满足足预定定标准的化合物。准的化合物。v这些些滤片包括片包括类药性性(drug
12、 like)，药代代动力学性力学性质，毒性，知，毒性，知识产权问题以及以及与受体的互与受体的互补性或与配体的相似性等，是通性或与配体的相似性等，是通过数据数据库搜搜寻和和计算化学算化学实现的。的。第十八张，PPT共五十页，创作于2022年6月1919化工与制药工程系19类药性性vLipinski归纳的的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了，概括了类药的最低的最低标准准:分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值不超过5。第十九张，PPT共五十页，创作于2022年6月2020化工与制药工程系20ADMET vAD
13、MET(药物的吸收药物的吸收,分配分配,代谢代谢,排泄和毒性排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。分重要的方法。vA：吸收：吸收 Absorption vD：分配：分配 Distribution vM：代谢：代谢 MetabolismvE：排泄：排泄 Excretion vT：毒性毒性 Toxcity 第二十张，PPT共五十页，创作于2022年6月2121化工与制药工程系21二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改改进和和优化已有化已有药物物1 筛选途径途径2
14、利用自然界生物利用自然界生物资源源3 合理合理药物物设计4第二十一张，PPT共五十页，创作于2022年6月2222化工与制药工程系223、利用自然界生物资源、利用自然界生物资源天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物v天然生物活性物质来源广泛 植物植物 动物动物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物矿物Third Strategy:Exploitation of biological information第二十二张，PPT共五十页，创作于2022年6月2323化工与制药工程系23v目前临床应用的不少药物是直接从植物中提目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。取到的。可直接作
15、为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。v天然生物活性物质的特点天然生物活性物质的特点 新新颖的的结构构类型（分子多型（分子多样性）性）独特的独特的药理活性理活性 资源有限及地域性差异源有限及地域性差异 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多数大多数结构复构复杂，作用，作用强度不同度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物第二十三张，PPT共五十页，创作于2022年6月2424化工与制药工程系24南美洲古柯南美洲古柯普鲁卡因（普鲁卡因（Procaine）天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物第二十四张，PPT共五十页，创作于2022年
16、6月2525化工与制药工程系25结构修构修饰，优化得到半合成的化得到半合成的多西紫杉醇多西紫杉醇（Taxotere）天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物从从红豆杉豆杉树皮中分皮中分离出的抗癌离出的抗癌药紫杉醇紫杉醇第二十五张，PPT共五十页，创作于2022年6月2626化工与制药工程系26天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物1929年，英国医生年，英国医生Fleming发现青霉素，青霉素，从此揭开了青霉素研从此揭开了青霉素研究的序幕。究的序幕。第二十六张，PPT共五十页，创作于2022年6月2727化工与制药工程系27天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作
17、为先导物海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧剧毒物毒物质质，有望成有望成为新型心血管新型心血管药物和抗癌化物和抗癌化疗药物物。第二十七张，PPT共五十页，创作于2022年6月2828化工与制药工程系28二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改改进和和优化已有化已有药物物1 筛选途径途径2 利用自然界生物利用自然界生物资源源3 合理合理药物物设计4第二十八张，PPT共五十页，创作于2022年6月2929化工与制药工程系294、合理药物设计合理药物设计 Fourth Strategy:Planned r
18、esearch and rational approaches 以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计。制为基础进行药物设计。v基于机理的药物设计基于机理的药物设计 Mechanism-based drug designv基于结构的药物设计基于结构的药物设计 Structure-based drug design第二十九张，PPT共五十页，创作于2022年6月3030化工与制药工程系30vH1受体拮抗受体拮抗剂类的抗的抗过敏敏药vH2受体拮抗受体拮抗剂类抗抗溃疡药物物，如西咪替丁（如西咪替丁（Cimetidine），），用于用于溃疡
19、病的治病的治疗。西咪替丁（西咪替丁（Cimetidine）Mechanism-based drug design组胺组胺西咪替丁西咪替丁第三十张，PPT共五十页，创作于2022年6月3131化工与制药工程系31Structure-based drug design血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂ACEI羧基阳离子对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯基与巯基与Zn2+结结合合酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键第三十一张，PPT共五十页，创作于2022年6月3232化工与制药工程系
20、32v传统药物化学的主要方法传统药物化学的主要方法:1 1、烷基链或环结构改造、烷基链或环结构改造2 2、生物电子等排、生物电子等排3 3、前药、前药4 4、软药、软药5 5、硬药、硬药6 6、孪药、孪药三、先导化合物的优化三、先导化合物的优化Lead Optimization第三十二张，PPT共五十页，创作于2022年6月3333化工与制药工程系331 1、烷基链或环结构改造、烷基链或环结构改造Alterations of Compound with Alkyl or Ring v同系物同系物v引入烯键引入烯键v环结构的改变环结构的改变v官能团的改变官能团的改变第三十三张，PPT共五十页，创
21、作于2022年6月3434化工与制药工程系342、生物电子等排 Bioisosterisv电子等排体元素周期表中同族元素最外层元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化的电子数目相等，它们的理化性质亦相似性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子离子或分子v“生物电子等排体生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相又能产生相似的生物活性的相同价键的基团同价键的基团有时这也被称作非经典的电子有时这也被称作非经典的电子等排体等排体 第三十四张，PPT共五十页，创作于2022年6月3535化工与制药工程系
22、35药物设计中常用的生物电子等排体药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类生物电子等排体的分类可相互替代的等排体可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体一价原子和基团类电子等排体F，H -NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H -OH,-SH -Cl，-Br,-CF3，CN-i-Pr -t-Bu二价原子和基团类电子等排体二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2-CO，-CS，-CNH，-CC-三价原子和基团类电子等排体三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=四价原子类电子等排体四价原子类电子等排体环内等排体环内
23、等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-CH=-N=等价体环类等价体环类其他其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR第三十五张，PPT共五十页，创作于2022年6月3636化工与制药工程系36生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：v第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的相似的药理活性药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。物。me-too drug第三十六张，PPT共五十页，创作于2022年6月3737化工与制药工程系37v第二，用生物电子
24、等排体替代后，可能产生拮抗拮抗的作用的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物v第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低毒性可能会比原药低。v第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药改善原药的药代动力学性质。的药代动力学性质。生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：第三十七张，PPT共五十页，创作于2022年6月3838化工与制药工程系383 3、前药、前药（Prodrug）v药物分子物分子进入人体要面入人体要面临的其中一关就是肝的其中一关就是肝脏，因因为要在要在这里被代里被代谢转化。或者化。或者说“解毒解毒”，被，被“解毒
25、解毒”的的药物分子多半就没有了物分子多半就没有了药理活性，理活性，这个效个效应也被称也被称为“首首过效效应”。v药物分子就像冲物分子就像冲锋的士兵，的士兵，虽然斗志高昂，可是然斗志高昂，可是能冲能冲过肝肝脏的防的防线，多半也都，多半也都损兵折将。兵折将。v怎么怎么办？“潜伏潜伏”起来！起来！第三十八张，PPT共五十页，创作于2022年6月3939化工与制药工程系39前药的概念前药的概念v前药（前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。挥药理作用的化合物。载体连
26、接前药（carrier-linked prodrug）生物前体（bioprecursor）v制备前药的一般方法制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛第三十九张，PPT共五十页，创作于2022年6月4040化工与制药工程系40生物前体（生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化）的还原性生物活化第四十张，PPT共五十页，创作于2022年6月4141化工与制药工程系41载体连接前药载体连接前药第四十一张，PPT共五十页，创作于2022年6月4242化工
27、与制药工程系42载体连接前药载体连接前药将将药物分子和一个叫物分子和一个叫“二二氢吡吡啶”的的载体体连在一在一块，经过伪装的分子脂溶性很好，能装的分子脂溶性很好，能够闯入血入血脑屏障屏障进入大入大脑 第四十二张，PPT共五十页，创作于2022年6月4343化工与制药工程系43利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性v 提高提高药物的物的选择性性v 增加增加药物的物的稳定性定性v 延延长药物作用物作用时间v 改善改善药物的吸收，提高生物利用度物的吸收，提高生物利用度v 改善改善药物的溶解性物的溶解性v 降低降低药物的毒副作用物的毒副作用前药设计目的及作用：前药设计
28、目的及作用：第四十三张，PPT共五十页，创作于2022年6月4444化工与制药工程系444、软药（Soft-drug）v“硬药”（hard drug）在历史上曾有人试图设计一类在体内不受在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生物的产生 v“软药软药”（soft drug）容易代谢失活的药物容易代谢失活的药物使药物在完成治疗作用后，按预先规定的使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外迅速排出体外v软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用软药设计的
29、方法可减少药物蓄积的副作用第四十四张，PPT共五十页，创作于2022年6月4545化工与制药工程系45阿曲库铵（阿曲库铵（Atracuriun）v在生理在生理pH和体温下，由于季氮原子的和体温下，由于季氮原子的位上的位上的强吸吸电子作用，可子作用，可进行行Hoffmann消除消除v链上的双上的双酯的可被血的可被血浆中的中的酯酶水解水解 v避免肌肉松弛避免肌肉松弛药的蓄的蓄积中毒中毒 第四十五张，PPT共五十页，创作于2022年6月4646化工与制药工程系46孪药 Twin Drug v孪药（twin drug）是指将两个相同或不同的先是指将两个相同或不同的先导化合物或化合物或药物物经共价共价键
30、连接，接，缀合成的新分子，在体内代合成的新分子，在体内代谢生成以上两种生成以上两种药物而物而产生生协同作用，增同作用，增强活性或活性或产生新的生新的药理活性，或者提高作用的理活性，或者提高作用的选择性。性。v拼合原理拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式第四十六张，PPT共五十页，创作于2022年6月4747化工与制药工程系47v一是将两个作用一是将两个作用类型相同的型相同的药物，物，或同一或同一药物的两个分子，拼合在一物的两个分子，拼合在一起起，以，以产生更生更强的作用，或降低毒的作用，或降低毒副作用，或改善副作用，或改善药代代动
31、力学性力学性质等等等。等。v孪药设计方法主要有两种:贝诺酯贝诺酯（Benorilate）第四十七张，PPT共五十页，创作于2022年6月4848化工与制药工程系48v二是将两个不同二是将两个不同药理作用的理作用的药物拼合在一起，形成物拼合在一起，形成孪药，以，以产生新的或生新的或联合的作用。合的作用。v孪药设计方法主要有两种:第四十八张，PPT共五十页，创作于2022年6月4949化工与制药工程系49小结小结v Lead compound v Bioisosteris v Prodrug v Soft-drug vTwin Drug 第四十九张，PPT共五十页，创作于2022年6月5050化工与制药工程系感感谢谢大大家家观观看看第五十张，PPT共五十页，创作于2022年6月