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1、乙肝疫苗接种 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望中国的乙肝流行病概况中国的乙肝流行病概况o我国是乙肝高流行区我国是乙肝高流行区o乙肝是我国一个严重的公共卫生问题乙肝是我国一个严重的公共卫生问题 o约有约有1.21.2亿人长期携带乙肝病毒亿人长期携带乙肝病毒o乙肝感染率为乙肝感染率为57.657.6，乙肝病毒携带者为，乙肝病毒携带者为9.89.8o有有7373慢性肝病患者、慢性肝病患者、7878肝硬化患者及肝硬化患者及7171肝癌患者与肝癌患者与HBVH
2、BV阳性有关阳性有关o我国每年有我国每年有2828万人死于万人死于HBVHBV感染引起的疾病，占全世界的感染引起的疾病，占全世界的1/31/3王晓军,等.疾病检测.2004;19(8):290-292 陈立章,莫显昆.中国医师杂志 2003;5(8):1141-1143 WHO建议高危人群接种乙肝疫苗建议高危人群接种乙肝疫苗oWHO推荐接种疫苗的高危人群包括：n婴幼儿n有职业危险的人群n血透患者n使用某些血制品的患者如凝血功能异常的患者n与携带者有家庭内接触或性接触者 n乙肝高发区人群n.Hepatitis B.World Health Organization.Department of c
3、ommunicable diseases surveillance and response.2002;2:51-52乙肝的防治策略乙肝的防治策略o乙肝至今没有根治的办法乙肝至今没有根治的办法o接种接种乙肝疫苗乙肝疫苗是预防乙肝的最有效的方法是预防乙肝的最有效的方法庄辉.国外医学流行病学传染病学分册.2004;31(3):133-135 Hepatitis B.World Health Organization.Department of communicable diseases surveillance and response.2002;2:47 乙肝疫苗的免疫原性的评估 o抗乙肝表面抗
4、原抗体（抗抗乙肝表面抗原抗体（抗HBs）血清转换：血清转换）血清转换：血清转换或血清阳转是指抗或血清阳转是指抗HBs从低于检测水平上升至检测水从低于检测水平上升至检测水平以上；血清保护是指以放射免疫法测定；平以上；血清保护是指以放射免疫法测定；o抗体几何均数滴度（）抗体几何均数滴度（）血清中抗血清中抗HBs抗体的浓度超过抗体的浓度超过10mIU/ml，达到这一，达到这一抗体浓度，可保护机体免于临床型感染。抗体浓度，可保护机体免于临床型感染。乙肝疫苗免疫应答的类型o高应答：抗HBs从达到100mIU/mlo低应答：抗HBs 1099mIU/MLo无应答：抗HBs40岁的成人中获岁的成人中获得的保
5、护率为得的保护率为84，60岁以上者中则获得的抗体保岁以上者中则获得的抗体保护率仅为护率仅为75；o其他影响免疫原性及抗体滴度的因素其他影响免疫原性及抗体滴度的因素n吸烟吸烟n肥胖（体重指数）肥胖（体重指数）n性别（男性）性别（男性）n造成免疫低下的基础疾病造成免疫低下的基础疾病影响免疫应答的因素对例接受免疫接种者的免疫原性分析 Factors Associated With Lacking Antibody to Hepatitis B Surface Antigen in Health Care Workers Following Vaccination REF：Wood RC,MacDo
6、nald KL,White KE,et al.Risk factors for lack of detectable antibody following hepatitis B vaccination of Minnesota health care workers.JAMA.1993 Dec 22-29;270(24):2935-9.影响人群对乙肝疫苗免疫应答的因素影响人群对乙肝疫苗免疫应答的因素Wood RC,et al.JAMA.1993 Dec 22-29;270(24):2935-9 o研究目的：评价接种不同剂量乙肝疫苗的疗效和影响抗-HBs产生的因素o入选人群：595例医疗工作者
7、o研究设计：o评价指标：接种3剂后的6个月内的血清学检查低剂量组：426例接种10g的乙肝疫苗，0、1、6月高剂量组：169例接种20g的乙肝疫苗，0、1、6月接种接种不同剂量不同剂量乙肝疫苗乙肝疫苗对对免疫应答的免疫应答的影响影响接种失败的相对危险度（）35 45 55 65 25 30 35 40 45 吸烟 年龄（岁）体重指数（BMI）老年人、肥胖、吸烟等人群对疫苗的应答减弱（P0.05）在这类人群中接种高剂量乙肝疫苗，免疫应答的成功率远远高于低剂量疫苗（P0.001）Wood RC,et al.JAMA.1993 Dec 22-29;270(24):2935-9 接种高剂量乙肝疫苗更易
8、产生免疫应答接种高剂量乙肝疫苗更易产生免疫应答Wood RC,et al.JAMA.1993 Dec 22-29;270(24):2935-9 o研究结论：n影响对乙肝疫苗免疫应答的因素包括：年龄、吸烟、体重指数等n接种高剂量乙肝疫苗能提高该类人群的免疫应答水平特殊人群接种乙肝疫苗的要求特殊人群接种乙肝疫苗的要求o由于免疫系统受损，一些人群易感染HBV和或转为携带者，如：n长期受血者n血液透析者nHIV阳性者n器官移植及癌症等使用免疫抑制剂患者n合并慢性肝病的患者o这部分特殊人群对接种的应答率低于免疫正常者。长期受血者感染乙肝的途径长期受血者感染乙肝的途径o目前通过对志愿献血员进行筛查，并在生
9、产血制品时应用病毒灭活程序后，因输血或血制品而感染乙肝者已较罕见 o由于无症状感染者的暂时病毒血症或抗原水平太低以至于未能被发现，或由于现有的纯化手段尚不足以清除血浆中的所有病原体。因此，仍会导致受血者感染乙肝乙肝疫苗在血友病患者中的应用乙肝疫苗在血友病患者中的应用o研究目的：评价重组酵母乙肝疫苗在血友病患者中的疗效o入选患者：41例血友病患者o研究设计：所有患者接种20g重组酵母乙肝疫苗3剂（0、1、6月）o评价指标：每剂接种后的血清转换、GMTMannucci PM,et al.Am J Hematol.1988 Dec;29(4):211-4.Assad S,et al.Vaccine.
10、2000;18:57-67血清转换：抗-HBs滴度10IU/LGMT：抗-HBs几何平均滴度乙肝疫苗在血友病患者中的应用乙肝疫苗在血友病患者中的应用抗-HBs阳性的患者比例（）o研究结果：n接种3剂后，98的患者体内产生抗-HBs滴度10IU/L，GMT为1096IU/L Mannucci PM,et al.Am J Hematol.1988 Dec;29(4):211-4.Assad S,et al.Vaccine.2000;18:57-67高剂量乙肝疫苗可有效保护血友病患者高剂量乙肝疫苗可有效保护血友病患者o研究结论：n血友病患者接种高剂量（20g）重组酵母乙肝疫苗，可产生有效保护n血友病
11、患者接种重组酵母乙肝疫苗后的血清阳转的患者比例、抗-Hbs滴度与血源性乙肝疫苗相当Mannucci PM,et al.Am J Hematol.1988 Dec;29(4):211-4.Assad S,et al.Vaccine.2000;18:57-67乙肝疫苗在地中海贫血患者中的应用乙肝疫苗在地中海贫血患者中的应用o研究目的：评价重组酵母乙肝疫苗在地中海贫血患者患者中的疗效o入选患者：41例依靠输血治疗的地中海贫血患者2例球形红细胞增多症患者o研究设计：所有患者接种20g酵母重组乙肝疫苗3剂（0、1、2月或0、1、6月）o评价指标：每剂接种后1个月的血清转换、抗-HBs滴度Giammanc
12、o G,et al.Postgrad Med J.1987;63 Suppl 2:151-4.Assad S,et al.Vaccine.2000;18:57-67 乙肝疫苗在地中海贫血患者中的应用乙肝疫苗在地中海贫血患者中的应用o研究结果：接种3剂后血清转换达86，平均抗-HBs滴度为1800IU/L每剂接种后1个月血清转换（）血清转换：抗-HBs滴度10IU/LGiammanco G,et al.Postgrad Med J.1987;63 Suppl 2:151-4.Assad S,et al.Vaccine.2000;18:57-67 地中海患者接种高剂量乙肝疫苗可产生有效地中海患者接
13、种高剂量乙肝疫苗可产生有效保护保护o研究结论：n地中海患者接种高剂量（20g）重组酵母乙肝疫苗，可产生有效保护n地中海患者接种重组酵母乙肝疫苗后的血清阳转的患者比例、抗-Hbs滴度至少与血源性乙肝疫苗相似Giammanco G,et al.Postgrad Med J.1987;63 Suppl 2:151-4.Assad S,et al.Vaccine.2000;18:57-67 血透患者乙肝感染概况血透患者乙肝感染概况o在中国，血透患者的乙肝感染率高达3090o血透患者感染乙肝的渠道多 n长期血管通路增加暴露时间n血透患者共用的血透机及相关设备未进行消毒 n已经感染乙肝的医护人员n受污染的
14、医用器械及辅助用品（如纱布等）曹励欧.等.诊断学理论与实践.2004;3(5):369-370 MMWR Recomm Rep.2001 Apr 27;50(RR-5):1-43.血透患者按常规接种，保护率低下血透患者按常规接种，保护率低下o血透患者的免疫能力低下，按常规程序接种疫苗后血透患者的免疫能力低下，按常规程序接种疫苗后,仅仅5050-60-60的患者产生保护性抗体的患者产生保护性抗体 曹励欧.等.诊断学理论与实践.2004;3(5):369-370 王静艳.肾移植杂志.1998;7(2):179-181 血清保护率（）两组均接受10ug乙肝疫苗，接种时间为0、1、6月比较透析患者接种
15、不同剂量和次数的乙肝疫苗比较透析患者接种不同剂量和次数的乙肝疫苗el-Reshaid K,et al.Vaccine.1994;12(3):223-34o研究目的：比较不同接种程序对透析患者的影响及长期疗效o入选患者：48例透析患者o研究设计：o评价指标：每剂接种后1个月和2年后的血清转换第1组：24例患者接种40g重组酵母乙肝疫苗，0、1、6月第2组：24例患者接种40g重组酵母乙肝疫苗，0、1、2、6月R RR：随机分组比较血透患者接种不同剂量和次数的乙肝疫苗比较血透患者接种不同剂量和次数的乙肝疫苗高剂量疫苗，效果更好，保护时间更长接种4剂获得的保护优于3剂el-Reshaid K,et
16、al.Vaccine.1994;12(3):223-34*:P6.0mg%o研究目的：比较两种接种程序对轻、中、重度肾衰患者的疗效o入选患者：117例轻、中、重肾衰患者o研究设计：o评价指标：最后一剂接种后1个月的抗-HBs滴度，血清转换R R75例肾衰患者接种40g乙肝疫苗，0、1、6月42例肾衰患者接种40g乙肝疫苗，0、1、2、6月首剂接种后首剂接种后7 7个月个月比较不同程度肾衰患者接种两种乙肝疫苗程比较不同程度肾衰患者接种两种乙肝疫苗程序的效果序的效果不同程度的肾病患者接种3剂和4剂乙肝疫苗的疗效比较血清阳转（）Agarwal SK,et al.J Assoc Physicians
17、India.1999;47(2):183-5 肾病患者接种乙肝疫苗越早，则获得保护更好肾病患者接种乙肝疫苗越早，则获得保护更好 接种接种4剂的疗效优于剂的疗效优于3剂剂接种越早，对肾衰患者保护越好接种越早，对肾衰患者保护越好 Agarwal SK,et al.J Assoc Physicians India.1999;47(2):183-5 o研究结论：n肾衰患者越早接种乙肝疫苗，疗效越好n肾衰接种40 gg乙肝疫苗的疗效优于乙肝疫苗的疗效优于3 3剂剂HIV阳性患者感染乙肝的机会增加阳性患者感染乙肝的机会增加oHBV的传染性比HIV强100倍oHBV与HIV具有相似的传播方式，因此两者常发生
18、联合感染oHBV与HIV联合感染者更易发展为乙肝慢性携带状态和出现病毒的高复制，从而增加了疾病传播的可能o感染HBV的HIV患者预后较差，他们的存活率降低50 影响影响HIV阳性患者对乙肝疫苗应答的因素阳性患者对乙肝疫苗应答的因素o对乙肝疫苗的应答率受HIV患者体内CD4细胞的数量和病毒载量影响，因此，接受抗病毒治疗的HIV患者接种乙肝疫苗可提高免疫应答率o由于HIV阳性受试者的免疫应答比健康受试者差，因此为获得和维持保护性抗体水平增加接种剂量或次数是安全的 Fonseca MO,et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.比较标准剂量和加倍剂量的乙肝疫苗在比较标准剂量和
19、加倍剂量的乙肝疫苗在HIV阳性患者中的疗效阳性患者中的疗效o研究目的：评价HIV阳性患者接种加倍剂量乙肝疫苗的疗效o入选患者：220例HIV阳性患者o研究设计：o结果评价：血清转换Fonseca MO,et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.220例HIV患者110例HIV患者接20g乙肝疫苗，0、1、6月110例HIV患者接4040g乙肝疫苗，0、1、6月比较标准剂量和加倍剂量的乙肝疫苗在比较标准剂量和加倍剂量的乙肝疫苗在HIV阳性患者中的疗效阳性患者中的疗效o标准剂量和加倍剂量组患者的血清转换分别为 34%和47（P=0.07）oCD4细胞计数350个细胞/mm3
20、和病毒载量10,000拷贝/l的患者接种加倍剂量的乙肝疫苗的血清学应答率高于接种标准剂量患者oCD4细胞计数低、病毒载量多的患者对不同剂量乙肝疫苗的应答率没有明显差异病毒载量10,000拷贝/mlCD4细胞计数350个细胞/mm3*Fonseca MO,et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.接受抗病毒治疗后的HIV患者接种不同剂量乙肝疫苗的比较血清转换（）*接种时间为接种时间为0、1、6月月*:p=0.01*:p=0.008经过抗病毒治疗的经过抗病毒治疗的HIV阳性患者接种乙肝疫阳性患者接种乙肝疫苗更有效苗更有效o研究结论：nCD4细胞计数350个细胞/mm3和病毒
21、载量10,000拷贝/l的HIV阳性患者接种加倍剂量的乙肝疫苗的血清学应答率高于标准剂量Fonseca MO,et al.Vaccine.2005;23(22):2902-8.器官移植及癌症等应用免疫抑制剂患者免疫器官移植及癌症等应用免疫抑制剂患者免疫应答低下应答低下o器官移植和癌症患者 通常情况会存在免疫抑制通常情况会存在免疫抑制 对疫苗的免疫反应较弱对疫苗的免疫反应较弱o由于应用免疫抑制剂，该类患者接种乙肝疫苗后应答率很低，如肝移植患者，在肝移植前抗-HBs应答率为16%；移植后为6.7%Chalasani N,et al;Liver transplant and surgery 1998
22、;4(2):128-132高剂量乙肝疫苗，提高免疫应答率高剂量乙肝疫苗，提高免疫应答率o在接受骨髓移植的地中海贫血患者按0、1和6个月程序接种20g乙肝疫苗后，获得的血清保护率达到100%o接受肝移植后的患者于0、1和6个月接种40g乙肝疫苗后，82%患者产生了保护性抗体，可以保证HBV相关疾病肝移植后停用HBV免疫球蛋白（HBIG）进行预防达18个月。在这些患者中，疫苗接种可以避免终生注射HBIG Li Volti S,et al;Bone marrow transplantation 1997;19:157-160Sanchez-Fueyo A,et al;Hepatology 2000;
23、31(2):496-501合并慢性肝病的患者感染乙肝的危害合并慢性肝病的患者感染乙肝的危害o患其它肝病，如酒性肝病、脂肪肝、乙肝外的其他肝炎病毒感染者等感染乙肝的危险性较高，这些患者如重叠感染HBV,可加重肝脏损害，甚至出现病情恶化。因此，有其他肝病的患者应接种乙肝疫苗 丙肝患者感染乙肝的危害丙肝患者感染乙肝的危害o据报告HBV/HCV同时感染增加暴发性肝衰竭的危险性o据估计慢性乙肝患者中10-15%有HCV感染。这些患者中HCV是肝脏病变的主要原因，但肝脏病变通常比单独HBV感染时重oHBV和HCV双重感染的患者发生肝细胞癌的比例高于单纯感染任何一种病毒的患者Koziol DE,Hender
24、son DK,Curr Opin infect Dis;1993;6,506乙肝疫苗在慢性丙肝患者的使用乙肝疫苗在慢性丙肝患者的使用o研究目的：评价乙肝疫苗在慢性丙肝患者中的安全性、免疫原性及治疗效果o入选患者：56例慢性丙肝患者，35例健康人o研究设计：o结果评价：试验前和每剂接种后1个月的血清学指标Lee SD,et al.J Med Virol.1999;59(4):463-8.I组：26例慢性丙肝患者II组：35例健康人III组：30例慢性丙肝患者接种20g乙肝疫苗，0、1、6月随机分组乙肝疫苗在慢性丙肝患者中的应用乙肝疫苗在慢性丙肝患者中的应用 首剂接种4个月后I组患者的血清保护率与
25、健康人相似 接种3剂后I组患者的ALT 水平明显降低血清保护率（）时间（月）健康人HCV患者Lee SD,et al.J Med Virol.1999;59(4):463-8.慢性丙肝患者接种乙肝疫苗安全、有效慢性丙肝患者接种乙肝疫苗安全、有效Rosman AS,et al.Am J Med.1997;103(3):217-22 o研究结论：n慢性丙肝患者接种乙肝疫苗是安全的n慢性丙肝患者接种乙肝疫苗产生的保护与健康人相似n接种后，慢性丙肝患者体内ALT水平显著降低酗酒患者接种加倍剂量与次数乙肝疫苗的疗效酗酒患者接种加倍剂量与次数乙肝疫苗的疗效o研究目的：比较高剂量和标准剂量的乙肝疫苗对酗酒患
26、者的疗效o入选患者：110例酗酒患者o研究设计：o评价指标：首剂接种后12个月的抗-HBs滴度Rosman AS,et al.Am J Med.1997;103(3):217-22 标准剂量组：接种重组酵母乙肝疫苗20g，0、1、6月高剂量组：接种重组酵母乙肝疫苗4040g g，0、1、2、6月随机分组酗酒患者接种加倍剂量与次数乙肝疫苗的疗效酗酒患者接种加倍剂量与次数乙肝疫苗的疗效血清转换（）*:p0.005*Rosman AS,et al.Am J Med.1997;103(3):217-22 评价100例酗酒者接种不同剂量的乙肝疫苗的效果比较 高剂量组患者的血清转换高于标准剂量组（P 0.
27、005）标准剂量组和高剂量组患者的抗-HBs滴度分别为39.4 lU/L 和76.4 IU/L（P 0.01）推荐酗酒患者接种加倍剂量与次数的乙肝疫苗推荐酗酒患者接种加倍剂量与次数的乙肝疫苗o研究结论：n多剂（4剂）接种高剂量（40g）重组酵母乙肝疫苗能提高酗酒或有酗酒史患者的血清学应答n该剂量同时推荐用于血透患者Rosman AS,et al.Am J Med.1997;103(3):217-22 医务人员和其它有职业危险性的人群接种乙医务人员和其它有职业危险性的人群接种乙肝疫苗的必要性肝疫苗的必要性 o据估计显示，疫苗接种仅覆盖了全球范围20-60%的医务工作者。仅在欧洲，这一人群中每年有
28、：n16,500人感染乙型肝炎n990人成为慢性携带者n250人患急性肝炎，其中95%将死于肝硬化或肝癌 Van Damme P,Viral hepatitis and liver disease;1997;710-712实验室和外科医务人员感染乙肝的机会最多实验室和外科医务人员感染乙肝的机会最多o医务工作者中血清标志物阳性率有很大的不同，其中实验室工作者和外科医生特别容易感染乙肝葡萄牙医院各科室工作人员HBV标志物阳性率 HBV标志物阳性率（%）Marinho RT,et al;Journal of clinical gastroenterology 1999;18(4):317-322医务
29、人员接种疫苗可有效预防乙肝医务人员接种疫苗可有效预防乙肝o目前的疫苗接种率每年可以预防7500人感染乙肝，但如果所有一线和相关医务工作者中95%行疫苗接种，则这一数字将增至20,500人o在美国1985-1995年间，疫苗接种可以有效地使这一人群乙肝相对危险性由9%降至0.8%Van Damme P,Viral hepatitis and liver disease;1997;710-712CDD Surveillance Report，2000）总结o乙肝疫苗仍是新生儿以外人群预防乙肝的最佳方法乙肝疫苗仍是新生儿以外人群预防乙肝的最佳方法o有职业危险的人群与血透、输血依赖者等高危人群应该有职业危险的人群与血透、输血依赖者等高危人群应该注射乙肝疫苗注射乙肝疫苗o研究显示对于存在影响乙肝疫苗应答率危险因素的人群研究显示对于存在影响乙肝疫苗应答率危险因素的人群应加大疫苗接种剂量或者采取加强免疫的策略应加大疫苗接种剂量或者采取加强免疫的策略o今后还需加强对于中国特殊人群接种乙肝疫苗的研究今后还需加强对于中国特殊人群接种乙肝疫苗的研究