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1、-1-附件4儿童噬血细胞综合征诊疗规范儿童噬血细胞综合征诊疗规范(2019版)一、概述噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH），又称噬血细胞综合征，是一组由于细胞因子风暴引起的淋巴细胞、巨噬细胞增生和活化，伴随吞噬血细胞现象的一类综合征。依据病因又分为原发性HLH（primary HLH,pHLH）和继发性HLH（secondary HLH,sHLH）两种类型。pHLH为常染色体或X连锁隐性遗传，伴有相关基因异常；sHLH可继发于各种病毒（如EBV）、细菌、寄生虫所引起的感染、风湿免疫性疾病、代谢性疾病及肿瘤等。二、适用范围满足
2、2004年国际组织细胞协会制定的诊断标准的HLH患儿。三、诊断（一）临床表现1.发热：最常见，间断或持续发热，体温常38.5，热型不定，可呈波动性或迁延性，也可自行消退。2.肝、脾、淋巴结肿大：往往显著并呈进行性发展，脾肿大更有临床意义，部分患者伴有黄疸。3.皮疹：多样，可为全身斑丘疹、红斑、水肿、麻疹样-2-皮疹、脂膜炎等。4.中枢神经系统受累：多见于pHLH、EBV-HLH等，有报道73家族性HLH（Familial HLH,FHL）在确诊时有CNS受累，临床主要表现为抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、颅神经损伤及智力障碍等。5.贫血、出血：出血包括皮肤黏膜、穿刺部位以及消化道、肺、中枢
3、等内脏出血。贫血则由出血以及细胞因子抑制骨髓造血所致。6.呼吸系统：可表现为咳嗽、气促、呼吸困难，听诊可闻及湿啰音，严重时可出现浆膜腔积液。（二）实验室检查1.血常规：可有一系至三系减低，以血小板减少和贫血最多见。2.骨髓象：早期噬血细胞并不常见，与临床表现的严重程度不相平行，仅表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，晚期噬血现象阳性率高。骨髓内未发现噬血细胞不能排除HLH，应密切结合临床。3.肝功能：可表现有低白蛋白血症，血清转氨酶不同程度升高或胆红素升高，与肝脏受累程度一致。4.凝血功能：在疾病活动期，常有凝血功能异常，低纤维蛋白原血症，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间
4、（PT）延长。5.脂类代谢：病程早期即可出现高甘油三酯血症，此外-3-可有低密度脂蛋白增高和高密度脂蛋白减低。6.细胞因子浓度：动态监测细胞因子水平可以判断疾病严重程度及活动情况。可溶性CD25（sCD25）即可溶性IL-2受体链明显升高是诊断HLH的重要标准之一，考虑到各实验室间的误差也可将sCD25均数2SD视为有诊断意义。其他细胞因子如IFN-、IL-10或IL-6等也可明显升高。7.铁蛋白：多数患者铁蛋白明显升高，该项检查与疾病的转归密切相关，可作为检测临床疗效的指标。8.细胞毒功能学检查：包括 NK 细胞功能、CD107a、穿孔素、颗粒酶、Munc13-4 等，持续性 NK 细胞功能
5、明显下降，和（或）流式细胞学检查 NK/CTL 细胞表面上述蛋白表达水平下降，应注意 FHLH 的可能性。9.腹部B超：可明确肝、脾、腹腔淋巴结肿大情况，同时探查有无脏器实质异常及各种占位性病变，在助诊HLH的基础上进一步完善病因诊断。10.胸部CT：肺部受累的患儿可表现为间质性肺炎，重者也可有斑片状或大片影等肺实质受累改变及胸腔积液等表现。11.头部MRI：中枢神经系统各个部位均可受累，早期多表现为脑沟回增深、增宽等软脑膜受累征象，主要为淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，此外还可见脑室扩张等各种脑萎缩样改变；也可有脑白质脱髓鞘及坏死等表现。12.脑脊液（CSF）检查：如病人病情允许，HLH患儿均应
6、-4-进行脑脊液检查，如合并中枢受累，CSF中细胞数或蛋白升高，细胞以淋巴细胞升高为主，可有单核细胞，少部分患儿可见噬血细胞。脑脊液异常改变是HLH预后不良的重要因素。13.病原学检查：用于鉴别感染因素导致的HLH，包括EBV、CMV、HSV、HHV-6、HHV-8、腺病毒和微小病毒B19等抗体及DNA的检测，以及支原体、结核、布氏杆菌、黑热病等相关检测。14.HLH相关性基因检查：已发现约20余种基因缺陷与原发性HLH的发病密切相关，可通过基因测序的方法予以精确测定，具体基因包括PRF1,UNCl3D,STX11,STXBP2,RAB27A,LYST,SH2D1A,BIRC4,ITK,AP3
7、B1,MAGT1,CD27等。基因检查发现有突变，应该结合NK活性、CD107a表达等功能试验结合综合判断。15.其他：多数患者LDH明显增高，此外肾脏受累可有血尿、蛋白尿，重者可有氮质血症；脑实质受累时脑电图检测可有异常改变。（三）儿童HLH的诊断标准目前仍参照国际组织细胞协会2004 年制定的诊断标准。（见附表 1）（四）鉴别诊断HLH的诊断并不困难，由于治疗方法不同，鉴别引起HLH的原因非常重要，pHLH主要通过基因学检测与sHLH相区别。sHLH主要包括感染相关HLH、风湿免疫性疾病相关HLH以及肿-5-瘤相关HLH。1.感染相关 HLH：以病毒感染最常见，主要见于疱疹病毒中的 EBV
8、 感染，其他病毒如 CMV、其它疱疹病毒、流感病毒等，其他病原，如结核杆菌、布氏杆菌、支原体、杜氏利什曼原虫等均可导致 HLH 发生。感染相关 HLH 主要靠病原学诊断以鉴别。2.继发于风湿免疫性疾病的 HLH：又称巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome,MAS）。最常见于全身型幼年特发性关节炎，也常见于其他风湿免疫性疾病，该类疾病与其他 HLH 的主要区别是有风湿免疫性疾病的相关表现，如发热伴皮疹、关节炎、自身抗体滴度升高等。3.肿瘤相关 HLH：多继发于血液系统恶性肿瘤，在儿童常见继发于淋巴瘤（尤其是间变性大细胞淋巴瘤或 NK/T 细胞淋巴瘤）、白
9、血病（多见于 T 细胞型）。朗格罕细胞组织细胞增生症患儿也可并发 HLH。病理诊断是鉴别的关键。四、治疗（一）早期治疗HLH 病情凶险，进展迅速。不及时治疗其生存时间很少超过 2 个月，所以早期、恰当和有效的治疗非常重要。疑诊HLH，需尽快（2448 小时内）完成所有 HLH 确诊检查及相关病因学检查，一旦符合诊断标准，应立即开始治疗。（二）分层治疗HLH是一类综合征，可由多种原因引起，治疗应相对个-6-体化，并非所有患者均严格按照HLH-1994方案完成全部疗程，对一些较轻的HLH患者（包括pHLH）单用激素可能控制病情。治疗过程中应密切观察病情变化，有条件的单位，可以监测细胞因子谱，随时评
10、估，根据临床表现、细胞因子谱变化情况等评估结果及时调整治疗方案。对于难治复发病人在治疗过程中仍需不断查找原发病。1.原发病的治疗：根据引起HLH的不同原发病给予相应治疗。2.化疗：目前以国际组织细胞协会的HLH-1994方案为基础，主要包括足叶乙甙、糖皮质激素和环孢素。（1）诱导治疗（8周）甲泼尼龙（MP）：静脉滴注，10 mg/(kg d)3 d，5mg/(kg d)3 d，2 mg/(kg d)8 d，1 mg/(kg d)2周，0.5 mg/(kg d)2周，0.25 mg/(kg d)1周，继于1周内减停，疗程共8周。VP-16：静脉滴注，100 mg/(m2次)，2次/周1周，1次/
11、周7周。CSA：口服，5 mg/(kg d)，分2次，每12小时1次，自化疗第15天起。血药浓度（谷浓度）不超过200 g/L。鞘注：化疗前（患儿出凝血功能允许的情况下）和化疗2周时（化疗前CSF异常）行腰穿，如2周后中枢神经系统症状加重或CSF异常无改善（包括细胞数和蛋白），开始鞘注治疗，每周1次，共4周，具体剂量见附表2。-7-注：诱导治疗过程中需每12周评估病情及HLH诊断相关指标。（2）维持治疗（940周）：除外pHLH和MAS，第8周评估CR者不需要继续维持治疗，维持治疗的目的是为了需要移植的病人等待造血干细胞移植，诊断MAS的病人可按照相应的疾病进行维持治疗。Dex：口服，10 m
12、g/(m2d)3 d，每2周1次，第9周起。VP-16：静脉滴注，100 mg/(m2次)，每2周1次，第10周起。CSA：继续口服，血药浓度（谷浓度）不超过200 g/L。注：维持治疗中需要每4周评估HLH诊断相关指标，对于继发HLH（除外MAS），病情完全缓解可停止HLH相关化疗。但如停药后出现HLH复发，则应及时控制病情后尽早开展造血干细胞移植治疗。3.支持治疗：及时处理出血、感染和多脏器功能衰竭等并发症是降低死亡率的重要因素。4.造血干细胞移植：对于pHLH、反复复发或者经一线和二线治疗效果不佳的难治性HLH患儿应尽早接受造血干细胞移植。五、疾病状态的定义（一）临床反应（Clinica
13、l response）满足以下5个条件，用于诱导治疗期，判断是否按该方案继续进行化疗。-8-1.无发热；2.脾脏缩小；3.血小板100109/L；4.纤维蛋白原正常；5.铁蛋白下降25%。（二）疾病无活动或完全缓解（Non-active disease orresolution）用于判断8周诱导治疗后是否需要维持治疗。1.无发热；2.无脾肿大（部分病人可单独存在中度脾肿大）；3.没有血细胞减低（血红蛋白90 g/L，血小板100109/L，中性粒细胞1109/L）；4.甘油三酯正常；5.铁蛋白500g/L；6.脑脊液正常（对于病初脑脊液不正常的患儿）；7.可溶性CD25正常。（三）疾病活动（A
14、ctive disease）治疗后未达到上述疾病无活动条件的病人。（四）疾病再激活（Reactivation of disease）已达到完全缓解，又出现以下8条中的3条及以上的病人。1.发热；2.脾肿大；-9-3.血小板100109/L；4.甘油三酯3 mmol/L；5.纤维蛋白原1.5 g/L；6.骨髓发现噬血现象；7.铁蛋白500g/L；8.可溶性CD252400 U/L注：如果出现新的CNS症状（除外其他疾病）便可诊断再激活。六、随访（一）停药后 1 年内每 3 个月左右行 1 次血常规、生化、凝血、sCD25、铁蛋白、EBV 检测（对于 EBV-HLH）、细胞毒功能（病初异常者复查）
15、、颈部和腹部 B 超检查，有中枢受累患儿每 6 个月复查头颅 MRI。（二）停药 1 年以后每年行1次血常规、生化检查和EBV检测（对于EBV-HLH），并行常规儿童体格检查。出现复发症状随时复诊。七、转诊条件（一）从上级医院转诊到下级或基层医院1.HLH诊断明确，HLH原发病明确；2.HLH病情相对稳定，临床没有活动性出血及脏器功能衰竭表现；-10-3.治疗方案确定且后续治疗可以在当地医院完成。（二）从基层医院转诊到上级医院1.拟诊HLH但无法明确诊断或病因不明；2.新诊断HLH，当地医院无治疗条件；3.难治HLH病人，一线方案治疗无法控制病情；4.难治复发或原发HLH病人当地无造血干细胞移
16、植条件。附：表1.HLH的诊断标准表2.鞘注剂量表3.儿童噬血细胞综合征诊疗规范（2019 年版）编写审定专家组-11-附表1HLH 的诊断标准分子生物学诊断：以下任一基因的病理性突变临床诊断：以下 8 条满足 5 条及以上PRF1UNC13DSTX11STXBP2Rab27aSH2D1ABIRC4发热38.5脾肿大血细胞减少（外周血至少 2 系细胞减少，Hb90 g/L，新生儿 Hb100 g/L，Plt100109/L，中性粒细胞1109/L）高甘油三酯血症（空腹265 mg/dl或 3 mmol/L）和/或低纤维蛋白原血症（1.5 g/L）噬血现象（骨髓、脾脏、淋巴结或肝脏）NK 细胞活性低铁蛋白500g/LSCD25（可溶性 IL-2R 的链）升高（2400 U/L 或均数2SD）-12-附表2鞘注剂量表年龄（岁）MTX(mg)Dex(mg)16218221043124-13-附3：儿童儿童噬血细胞综合征噬血细胞综合征诊疗规范（诊疗规范（20192019 年版年版）编写审定专家组编写审定专家组（按姓氏笔画排序）组长：王天有成员：王天有、方拥军、方建培、刘玉峰、刘炜、吴润晖、张蕊、汤永民、胡绍燕