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1、20XX 年初级药师考试第四章重要考点总结(一)胶囊剂1.胶囊剂的特点与分类(1)特点(2)分类2.硬胶囊剂的制备(1)空胶囊的主要成囊材料与附加剂(2)空胶囊的规格(3)物料的处理与填充3.软胶囊剂的制备(1)影响软胶囊成型的因素(2)软胶囊的制备方法4.肠溶胶囊的制备肠溶胶囊的制备方法5.质量检查及举例(1)质量检查项目及限度要求(2)胶囊剂的处方分析、制备工艺及操作要点(二)丸剂1.滴丸剂(1)特点(2)常用基质、冷凝剂(3)制备工艺2.小丸(1)特点(2)制备方法【考题预测】胶囊剂 12 分，滴丸剂 12 分，小丸 1 分。一、胶囊剂(一)胶囊剂的概念和特点【掌握】胶囊剂(capsul
2、es)系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊壳中的固体制剂。构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳的材料(以下简称囊材)都是明胶、甘油、水以及其他的药用材料，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。胶囊剂具有如下一些特点：能掩盖药物不良嗅味、提高药物稳定性：因药物装在胶囊壳中与外界隔离，避开了水分、空气、光线的影响，对具不良嗅味、不稳定的药物有一定程度上的遮蔽、保护与稳定作用。药物的生物利用度较高：胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填装于囊壳中，不受压力等因素的影响，所以在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度将高于丸剂、片剂等剂型。可弥补其他固体剂型的不足：含油量高的药物或液态
3、药物难以制成丸剂、片剂等，但可制成软胶囊剂。可延缓药物的释放和定位释药：可将药物按需要制成缓释颗粒装入胶囊中，达到缓释延效作用，双氯酚酸钠缓释胶囊即属此种类型;制成肠溶胶囊剂即可将药物定位释放于小肠以供吸收，亦可制成直肠给药或阴道给药的胶囊剂，使定位在这些腔道释药;对在结肠段吸收较好的蛋白类、多肽类药物，可制成结肠靶向胶囊剂。由于明胶是胶囊剂的最主要囊材，所以，若填充的药物是水溶液或稀乙醇溶液，会使囊壁溶化;若填充风化性药物，可使囊壁软化;若填充吸湿性很强的药物，可使囊壁脆裂。因此，具有这些性质的药物一般不宜制成胶囊剂，当然，采取相应措施改善后，也可能制成胶囊剂。由于胶囊壳溶化后，局部药量很大
4、，因此易溶性的刺激性药物也不宜制成胶囊剂。【经典真题】最佳选择题最宜制成胶囊剂的药物为A.风化性的药物B.具苦昧及臭味药物C.吸湿性药物D.易溶性药物E.药物的水溶液【YAOQ 正确答案】B(二)胶囊剂的分类【了解】依据胶囊剂的溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊，主要供口服用。硬胶囊：系采用适宜的制剂技术，将药物或加适宜辅料制成粉末、颗粒、小片或小丸等充填于空心胶囊中。软胶囊：系将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜的赋形剂中制备成溶液、混悬液。乳液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中，可用滴制法或压制法制备。软质囊材
5、是由胶囊用明胶、甘油或其他适宜的药用材料单独或混合制成。缓释胶囊：系指在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的胶囊剂。缓释胶囊应符合缓释制剂的有关要求并应进行释放度检查。控释胶囊：系指在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速释放药物的胶囊剂。控释胶囊应符合控释制剂的有关要求并应进行释放度检查。肠溶胶囊：系指硬胶囊或软胶囊经药用高分子材料处理或其他适宜方法加工而成;可用适宜的肠溶材料制备而得，也可用经肠溶材料包衣的颗粒或小丸填充胶囊而制成。肠溶胶囊不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。(三)胶囊剂的制备【掌握】1.硬胶囊剂的制备 硬胶囊剂的制备一般分为空胶囊的制备和填充物料的制备
6、、填充、封口等工艺过程，现简介如下：(1)空胶囊的制备 空胶囊的组成：明胶是空胶囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的(由酸水解制得的明胶称为 A 型明胶，等电点 pH79;由碱水解制得的明胶称为 B 型明胶，等电点pH4.75.2)，以骨骼为原料制得的骨明胶，质地坚硬，性脆且透明度差;以猪皮为原料制得的猪皮明胶，富有可塑性，透明度很好。为兼顾囊壳的强度和塑性，采用骨、皮混合胶较为理想(明胶代用品有淀粉胶囊、甲基纤维素胶囊、羟丙基甲基纤维素胶囊等，但均未广泛使用);为增加韧性与可塑性，一般加入增塑剂如甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等;为减小流动性、增加胶冻力，可加入增稠剂
7、琼脂等;对光敏感药物，可加遮光剂二氧化钛(2%3%);为美观和便于识别，可加食用色素等着色剂;为防止霉变，可加防腐剂尼泊金等。当然，不是任一种空胶囊都必须有以上组分，而应根据具体情况而加以选择。空胶囊制备工艺：空胶囊系由囊体和囊帽组成，其主要制备流程如下：溶胶蘸胶(制坯)干燥拔壳切割整理，一般由自动化生产线完成，生产环境洁净度应达 l0000 级，温度 l025，相对湿度 35%45%。为了便于识别，空胶囊壳上还可用食用油墨印字。【联想记忆】加入附加剂较多的剂型有哪些?加入防腐剂的剂型有哪些?加入增塑剂的剂型包括哪些?空胶囊的规格与质量：空胶囊的质量与规格均有明确规定，空胶囊共有 8 种规格，
8、但常用的为 05 号，随着号数由小到大，容积由大到小(见表)。(2)填充物料的制备、填充与封口 物料的处理与填充：若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充，但多数药物由于流动性差等方面的原因，均需加一定的稀释剂、润滑剂等辅料才能形成满足填充(或临床用药)的要求。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC 等改善物料的流动性或避免分层。也可加入辅料制成颗粒后进行填充。胶囊剂填充机型号颇多，但可归为四种类型(见图)：a 型是由螺旋钻压进物料;b 型是用柱塞上下往复压进物料;c 型是自由流人物料;d 型在填充管内，先将药物压成单位量药粉块，再
9、填充于胶囊中。从填充原理看，a、b 型填充机对物料要求不高，只要物料不易分层即可;c 型填充机要求物料具有良好的流动性，常需制粒才能达到;d 型适于流动性差但混合均匀的物料，如针状结晶药物、易吸湿药物等。胶囊规格的选择与套合、封口：应根据药物的填充量选择空胶囊的规格，首先应按药物规定剂量所占容积来选择最小空胶囊，可以凭经验试装后决定，但一般宜先测定待填充物料的堆密度，然后根据应装剂量计算该物料容积，以决定应选胶囊的号数。填充后，即可套合胶囊帽，目前多使用锁口式胶囊，密闭性良好，不必封口;若使用非锁口式胶囊(平口套合)，则须封口。封口材料常用不同浓度的明胶液，如明胶 20%、水 40%、乙醇 4
10、0%的混合液等，在囊体和囊帽套合处封上一条胶液，烘干，即得。2.软胶囊剂的制备【掌握】(1)影响软胶囊成型的因素 由于软胶囊是软质囊材包裹液态物料，所以了解各种影响成型的因素，有利于处方设计与工艺条件控制。囊壁组成的影响：囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊剂的特点，也是剂型成立的基础，它由明胶、增塑剂、水三者所构成，其重量比例通常是，干明胶：干增塑剂：水=1：(0.40.6)：1。若增塑剂用量过低(或过高)，则囊壁会过硬(或过软);由于在软胶囊的制备中以及在放置过程中仅仅是水分的损失，因此，明胶与增塑剂的比例对软胶囊剂的制备及质量有着十分重要的影响。常用的增塑剂有甘油、山梨醇或二者的混合物。【经典真
11、题】最佳选择题软胶囊囊壁由干明胶、干增塑剂、水三者构成，其重量比例通常是A.1：(0.20.4)：1B.1：(0.20.4)：2C.1：(0.40.6)：1D.1：(0.40.6)：2E.1：(0.40.6)：3【YAOQ 正确答案】C 所包药物与附加剂的影响：由于软质囊材以明胶为主，因此对蛋白质性质无影响的药物和附加剂均可填充，如各种油类和液体药物、药物溶液、混悬液和固体物。但应注意：液体药物若含水 5%以上或为水溶性、挥发性、小分子有机物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材软化或溶解;醛可使明胶变性，因此，均不宜制成软胶囊。液态药物 pH 以2.57.5 为宜，否则易使明胶水解或变性，导致泄漏
12、或影响崩解和溶出，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。所包药物为混悬液时对胶囊大小的影响：目前，软胶囊剂多为固体药物粉末混悬在油性或非油性(PEG400 等)液体介质中包制而成，圆形和卵形者可包制 5.57.8ml。为便于成型，一般要求尽可能小一些。为求得适宜的软胶囊大小，可用“基质吸附率”(baseadsorption)来计算，即 1g 固体药物制成(填充软胶囊用)的混悬液时所需液体基质的克数，可按下式计算之：基质吸附率=基质重量/固体重量。根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量的混悬液所需模具的大小。显然固体药物粉末的形态、大小、密度、含水量等，均会
13、对基质吸附率有影响，从而影响软胶囊的大小。(2)软胶囊的制备方法：常用滴制法和压制法制备软胶囊。滴制法：滴制法由具双层喷头的滴丸机(见图)完成。以明胶为主的软质囊材(一般称为胶液)与被包药液，分别在双层喷头的外层与内层以不同速度喷出，使定量的胶液将定量的药液包裹后，滴入与胶液不相混溶的冷却液中，由于表面张力作用使之形成球形，并逐渐冷却、凝固成软胶囊，如常见的鱼肝油胶丸等。滴制中，胶液、药液的温度、喷头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量，应通过实验考查筛选适宜的工艺技术条件。压制法：压制法是将胶液制成厚薄均匀的胶片，再将药液置于两个胶片之间，用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种
14、方法，目前生产上主要采用旋转模压法，旋转模压法制囊机及模压过程参见图 43(模具的形状可为椭圆形、球形或其他形状)。3.肠溶胶囊剂的制备【掌握】肠溶胶囊的制备有两种方法，一种是根据明胶性质，与甲醛作用，生成甲醛明胶，使明胶无游离氨基存在，失去与酸结合能力，只能在肠液中溶解，但此种处理法受甲醛浓度、处理时间、成品贮存时间等因素影响较大，使其肠溶性极不稳定。另一类方法是在明胶壳表面包被肠溶衣料，如用 PVP 作底衣层，然后用蜂蜡等作外层包衣;也可用丙烯酸号、CAP 等溶液包衣等，其肠溶性较为稳定。(四)胶囊剂的质量检查及举例1.质量检查 胶囊剂的质量应符合中国药典2010 年版二部附录 I“制剂通
15、则”项下对胶囊剂的要求：(1)外观胶囊外观应整洁，不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂现象，并应无异臭。(2)装量差异胶囊剂装量差异限度，应符合下列规定。检查法：凡规定检查含量均匀度的胶囊剂，可不进行装量差异的检查。(3)崩解时限 对于硬胶囊或软胶囊，除另有规定外，取供试品 6 粒，按中国药典2010 年版二部附录 XA 进行崩解时限检查(如胶囊漂浮于液面，可加挡板)。硬胶囊应在 30分钟内全部崩解，软胶囊应在 1 小时内全部崩解。软胶囊剂可改在人工胃液中进行检查。如有 1 粒不能完全崩解，应另取 6 粒复试，均应符合规定。对于肠溶胶囊，除另有规定外，取供试品 6 粒，按中国药典2010 年版二部
16、附录 XA 进行崩解时限检查(如胶囊漂浮于液面，可加挡板)：先在盐酸溶液(91000)中检查 2 小时，每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象;继将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管各加入挡板，改在人工肠液中进行检查，l 小时内应全部崩解。如有 1 粒不能完全崩解，应另取 6 粒复试，均应符合规定。凡规定检查溶出度或释放度的胶囊剂，可不进行崩解时限的检查。【联想记忆】颗粒剂胶囊剂栓剂片剂丸剂溶化性崩解时限融变时限崩解时限溶散时限二、滴丸剂(一)概念与特点【掌握】滴丸剂系指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而
17、制成的制剂，主要供口服用。滴制法：从滴丸剂组成、制法看，它具有如下一些特点：设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高;工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性;基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化，如芸香油滴丸含油可达 83.5%;用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点，如灰黄霉素滴丸有效剂量是 l00 目细粉的 l/4、微粉(粒径5p.m 以下)的 1/2;发展了耳、眼科用药新剂型，五官科制剂多为液态或半固态剂型，作用时间不持久，作成滴丸可起到延效作用。(二)常用基质【掌握】滴丸剂所用的基质一般具备
18、类似凝胶的不等温溶胶凝胶互变性，分为两大类：1.水溶性基质 常用的有聚乙二醇类(如聚乙二醇 6000、聚乙二醇 4000 等)、泊洛沙姆、明胶等。2.脂溶性基质 常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油等。(三)制备方法【掌握】1.工艺流程与设备 滴制法是指将药物均匀分散在熔融的基质中，再滴入不相混溶的冷凝液里，冷凝收缩成丸的方法。一般工艺流程如下：滴丸剂的冷凝液必须安全无害，且与主药不发生作用，常用的冷凝液有：液状石蜡、植物油、甲基硅油和水等，应根据基质的性质选用。还应根据滴丸与冷凝液相对密度差异，可选用不同的滴制设备，如图所示，甲用于滴丸密度小于冷凝液者，乙则相反。工业上可用有 20 个
19、滴头的滴丸机，其生产能力类似 33 冲压片机。【联想记忆】栓剂滴丸膜剂润滑剂冷凝剂脱模剂2.制备要点 保证滴丸圆整成形、丸重差异合格的制备关键是：选择适宜基质，确定合适的滴管内外口径，滴制过程中保持恒温，滴制液静液压恒定，及时冷凝等。滴丸剂亦规定了重量差异与溶散时限检查，检查方法与中药丸剂略有差异，溶散时限的要求是：普通滴丸应在 30分钟内全部溶散，包衣滴丸应在 1 小时内全部溶散。三、小丸【熟悉】小丸系指将药物与适宜的辅料均匀混合，选用适宜的黏合剂或润湿剂以适当方法制成的球状或类球状固体制剂。小丸粒径应为 0.53.5mm。与通常所述的丸剂相比，其主要特点在于：由于在胃肠道的分布面积较大，吸收较快，可以制成速释小丸制剂;可以对小丸进行包衣处理或加入适当的阻滞材料，制成缓释微丸。其制备方法较多，目前主要采用沸腾制粒法、喷雾制粒法、包衣锅法、挤出滚圆法、离心抛射法、液中制粒法等方法制备小丸。为了达到缓释、控释的目的，小丸的发展较为迅速，例如，将苯丙胺制成小丸并进行适当的包衣处理后，装人硬胶囊壳中，口服 30 分钟即可达到血中高峰浓度，持续药效可达 11 小时。另外，将通常的中药丸剂制成小丸，可以明显的缩小其体积，改善其外观，提高其生物利用度，增加其服用的方便性，因此是中药丸剂型改革的一条有效的途径。