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1、文件编号:DSD0L001版号:A/0GHL-220型湿法混合制粒机清洗验证方案起草日期审核日期批准日期起草人 审核人 批准人 生效日期业股份药业股份验证方案号取样日期检验编号报告日期检验依据2022版中国药典二部工程检验方法产品名标准检验结果目检目测、鼻嗅无可见残留物及残留气味化学检测吩光光度法与纯化水吸取度全都紫夕胱S法与纯化水吸取度全都微生物检测最终淋洗水鳖法W25CFU/ mlW25CFU/ ml硫酸盐检查法按最终淋洗水取样后加氯化钢试液结论检查人日 期复核人n 期附件3药业股份GHL-220型湿法混合制粒机清洗验证报告偏差处理:文件编号验证日期参与验证人员：组长：陶进贤成员：刘长生、
2、孙影、杨国琴、于荣耀验 证 情 况验证工程验证结果目检棉签擦拭法最终淋洗水测定法硫酸盐检查法最终结论:审核人所在部门签字日 期年 月曰年 月日年 月曰年 月曰年 月曰起草人：批准人：年 月曰年 月曰年 月日药业股份目 录1引言验证小组人员及责任1.1 概述验证目的1.2 相关文件2验证内容2.1 原理执行的清洗程序2.2 确定设备最难清洗部位设备生产的一组产品2.3 取样位置3取样条件4分析方法5承受标准6时间进度7验证周期8结果评价和建议9验证记录空白样张10验证报告空白样张药业股份验证方案审批表方案名称：GHL-220型高效湿法混合制粒机清洗验证方案制定人签字日期姓名职务于桂莉工艺技术员审
3、核会签人批示签字日期部门职务姓名质检部部长孙影生产部部长杨国琴动力设备部部长刘长生化验室主任金渊红药业股份批准人才比示签字日期部门职务姓名领导副总经理陶进贤1引言1.1验证小组人员及责任验证小组人员小组职务姓名所在部门职务组长陶进贤公司领导副总经理组员刘长生动力设备部部长组员杨国琴生产部部长组员孙影质检部部长1. 1.2责任验证小组组长-负责方案起草、方案实施全过程的组织和验证报告。验证小组组员-分别负责方案实施中具体工作。验证工作中各部门责任验证工作领导小组-负责验证方案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告 的审批；负责验证工程合格单的发放。生产部-负责协作设备部与车间完成验证工作
4、。生产车间-负责厂房清洁，协作各部门验证的实施。质检部-负责验证的协调工作，负责组织编写验证方案，以保证本验证方案规定工程的 顺当实施；负责湿法制粒机清洁验证周期确实认；依据验证结果整理验证报告，报验证工作 领导小组批准。动力设备部-负责验证的实施；负责仪器、仪表的校正；负责设备的安装、调试，并作 好相应的记录；负责收集各项验证记录，报验证领导小组；负责起草湿法制粒机系统操作、 维护保养及参与制定设备清洁的标准操作规程；负责GHL-220型湿法混合制粒机的操作、清 洗和维护保养规程。供给部-为验证过程供给物质支持。1.2 概述依据GMP要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洗规
5、程，对设备、药业股份容器、生产场地进展清洁。设备清洁在制药生产中有特别地位，是防止穿插污染的有效措施, 生产设备的清洗是指从设备外表去除可见及不行见物质的过程。这些物质包括活性成分及其 衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质、冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的 异物。为正确评估清洗程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进展清洗验证。本GHL-220型湿法混合制粒机用于制颗粒，为直接接触药品的主要设备，主要接触药 品为（氨咖黄敏胶囊、小儿氨酚黄那敏），针对这两个品种对GHL-220型湿法混合制粒机进展 清洗验证。1.3 验证目的设备清洗验证是承受化学分析和微生物检测方法来检查设备按清洁规程
6、清洁后，设备上 残留的污染物是否符合规定的限度，证明本设备清洁规程的可行性和牢靠性，从而消退了换 品种设备清洗不彻底造残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量。1.4 验证依据及承受文件1.4. 1药品生产质量治理标准（2022年修订）1.4.2 药品生产质量治理标准（2022年修订）附录1.4.3 中国药典2022版一、二部1.4.4 药品生产验证指南1.4.5 GHL-220型湿法混合制粒机标准操作规程1.4.6 GHL-220型湿法混合制粒机清洁标准操作规程2验证内容2. 1原理该验证方法选择最不利清洁情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入 手，计算最大允许残留
7、物浓度限度。然后对冲洗水样及取样棉签样品进展化学检验，对冲洗 溶液样品进展化学检验，将所得结果与可承受限度比拟，假设低于残留物浓度限度，那么可证 明清洗程序的有效性和稳定性。设备按清洗程序清洗后，在将要生产的产品中存在已生产产品活性物质的残留量，原那么 上不能超过活性物质浓度的0。再利用这个值，计算出化学验证所取样品中允许的活性物 质的残留量作为可承受标准限度。2.2 执行的清洗程序：见本设备清洁规程药业股份执行清洁程序确认见附件1。2.3 确定设备最难清洗部位GHL-220型湿法混合制粒机最难清洗部位为搅拌桨、切碎刀局部。2.4 设备生产的一组产品小儿氨酚黄那敏2.5 取样位置对取样位置的说
8、明：目前固体制剂车间生产的两个品种所用的GHL-220湿法混合制粒机， 在此设备中搅拌桨及切刀外表构造最简单，加上其外表在机器运行过程中受到冲击使外表光 滑度差，所以取样位置选择在此。3取样条件3.1 清洗设备及验证取样都必需在30万级的环境下进展。3.2 化学取样：用镜子取棉签在纯化水中潮湿，擦拭湿法制粒搅拌、切碎刀位置，每 个棉签取样面积为25cn)2,共取100cm2。将取样后4个棉签放入100ml纯化水用超声波洗涤2 分钟。洗涤液进展吸取度测定。3.3 洗洁精是否冲洗干净的取样不单独进展，与化学取样共样。4分析方法4.1 化学检验承受紫外分光光度法分析，以纯化水做参比，检验清洗用水的吸
9、取度。4.2 清洗承受紫外分光光度法，用纯化水做参比，检验清洗用水的吸取度。5承受标准5.1 化学取样可承受标准5.1.1 生产完毕后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。5.1.2 最难清洗部位棉签取样，清洗后，每个取样棉签最大允许残留量，即单位为 Ng/cmz,计算方法如下：依据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kgo从残留物浓度限度可推导出设备内外表的 单位面积残留物限度(外表残留物限度)，单位为Ug/cw。计算前需假设残留物均匀分布在设 备内外表上，在下批生产时全部溶解在产品中。设下批产品的生产批量为B (kg),因残留物浓度为10mg/kg 那么残留物总量为Bkg
10、X 10mg/kg=10Bmg药业股份单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内外表积设设备总内外表积为S (cm2)A那么外表残留物限度L为10B/S (mg/ cm2)A生产时间生产品种生产批量取样时间检验结果5月6小儿黄那敏5. 4万袋5月6合格5月7小儿氨酚黄那敏5. 4万袋5月7合格5月8小儿豌潢那敏5. 4万袋5月8合格为确保安全，一般应除以安全因子F=10那么 L=10B/S /F (mg/cm?)=1 OaB/S (%/ cm2)AAGIIL220湿法混合颗粒机总内外表积S (cm2)A外表残留物限度L=1000X340/S (陶/ cm2)A天麻胶囊外表残留物限度1000X
11、220/ S (%/ cm2)A5.1.3 最终淋洗水取样：依据理论标准值：每mi淋洗溶剂中最大允许微生物为W25CFU/ml。选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口，每次取样10ml,把此样品均匀 分成10份，每份1ml用养分琼脂培育基培育，观看其菌落数与标准值比照，看结果是否合格。5.1.4 硫酸盐标准取50nli化学取样，参加氯化钢试液2ml,不得发生浑浊。本清洁验证对洗洁精冲洗检查 的说明：洗洁精的主要成分有直链烷基苯磺酸酯和脂肪醇聚氧乙烯酸硫酸盐，假设冲洗液取 样的硫酸盐检查能到达纯化水的质量要求，说明冲洗干净。上述结果见检验记录，见附件 2,此检查记录共作三次。6时间进度
12、依据生产打算安排，这些设备也依打算清洗，三次取样时间如下：7验证周期：每年验证一次8结果评价和建议验证工作领导小组负责对验证结果进展综合评审，做出验证结论，发放验证工程合格单， 确认G1IL-220湿法混合制粒机清洁验证周期。对验证结果的评审应包括：8.1 验证试验是否有遗漏？药业股份8.2 验证明施过程中对验证方案有无修改？修改缘由、依据以及是否经过批准？8.3 验证记录是否完整？8.4 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一 步补充试验？9验证记录空白样张（附件1、附件2）10验证报告空白样张（附件3）附件1药业股份GHL-220湿法混合制粒机清洗程序确认记录设备编号设备名称型 号系列号执行人确认人执行日期年 月日确认日期年 月日执行清洁程序实际环境条件已按本设备清洁规程清洁己执行口己确认口检查人：检查日期：年 月日复核人：复核日期：年 月日附件2检验报告书