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1、关于特发性膜性肾病关于特发性膜性肾病的诊疗进展的诊疗进展第一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月特发性膜性肾病特发性膜性肾病临床及病理特点临床及病理特点病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。60%表现为肾病综合征，约1/3自发缓解 1/3肾功能稳定，1/3发生肾功能不全Fervenza,F.C.et al.Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生免疫荧光：IgG和C3沉积电镜：上皮下电子致密物沉积第二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月第三张，PPT共四十七页，创作于2022年6
2、月Glassock RJ.N Engl J Med 2009病理特点-上皮下免疫复合物沉积A 循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁第四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月足细胞受损机制上皮下免疫复合物的形成上皮下免疫复合物的形成补体激活补体激活C5b-9C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变足细胞受损及病理改变B细胞的增殖及活化特发性膜性肾病发病机制第五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月临床表现特点肾综：肾综：70%-80%70%-80%高血压：高血压：13%-55%13%-55%肾静脉血栓形成：4
3、%-52%4%-52%，腰痛、，腰痛、血尿、肾功能异常血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉血栓形成肾静脉血栓形成第六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月膜性肾病自然病程蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全第七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月CRCR，PRPR，NRNR的十年肾生存率比较的十年肾生存率比较90%50%100%Troyanov,Cattran et al KI 2004控制蛋白尿是改善预后，减少ESRD发生的重要措施第八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发
4、症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗第九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗第十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月对症治疗1.饮食饮食 肾功能正常时，蛋白质摄入肾功能正常时，蛋白质摄入 0.8-1.0g/kg/d0.8-1.0g/kg/d 蛋白质的摄入限制蛋白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实能否提高缓解率还未得到证实2.2.降压降压ACEIACEI和和ARBARB类药物类药物 降低蛋白尿 保护肾功能保护肾功能血压控制目标血压控制目标 12512575 mmHg第十一张，PPT共四十七页，创作于202
5、2年6月对症治疗3.水肿治疗限制钠盐、卧床扩容利尿 对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿 扩容：可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等第十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月对症治疗利尿剂的选用：轻度水肿可选用噻嗪类利尿轻度水肿可选用噻嗪类利尿 中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿2020120mg/120mg/次，次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成利尿治疗不可过快，防止血栓形成 联合治疗 部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因
6、，应改变给药途部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；径，联合两种利尿药物；重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗第十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗第十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月高脂血症高脂血症NS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高 可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用贝特类 非诺贝特0.1 g，3/d,3/d,苯扎贝
7、特0.2g0.2g，3/d胆固醇增高为主者选用胆固醇增高为主者选用他汀类他汀类第十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月血栓形成及栓塞v v膜性肾病肺栓塞发生率1111,肾静脉血栓形成发生率肾静脉血栓形成发生率3535v v血浆白蛋白血浆白蛋白20g20gL L的高危患者应常规应用抗凝药:潘潘生丁生丁0.1g,3/0.1g,3/日日,或阿司匹林或阿司匹林202030mg30mg，3/3/日v v高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000 IU,IH5000 IU,IH，20-30d20-30d第十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月减少因治疗所致的合并症：感染IMNIMN病人存在
8、低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫抑制治疗等导致免疫功能低下抑制治疗等导致免疫功能低下卡氏囊虫性肺炎卡氏囊虫性肺炎(PCP)(PCP)防治可使用防治可使用TMP-SMZTMP-SMZ，CMV感染防治可防治可使用使用ganciclovirganciclovir或或valganciclovirvalganciclovir，至少至少3 3月；月；IMNIMN病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键治疗是降低病死率的关键出现感染后应迅速调整免疫抑制药物
9、用量或停用；出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用；丙种丙种球蛋白等支持治疗球蛋白等支持治疗第十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月减少因治疗所致的合并症：骨病糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢,影响肠道对钙的重吸收影响肠道对钙的重吸收,易易引起骨质疏松、骨折引起骨质疏松、骨折,与激素的剂量、疗程相关与激素的剂量、疗程相关,长期小剂量长期小剂量激素也可引起骨密度降低激素也可引起骨密度降低在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素DD；二磷酸盐类二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可
10、治疗激素相关性骨质疏松疏松使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全第十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗第十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月IMN患者危险分级及治疗原则低度危险患者低度危险患者：肾功能正常，：肾功能正常，6 6个月内蛋白尿个月内蛋白尿4g/24h4g/24h 治疗：治疗：ACEI,ARBACEI,ARB 随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度中度危险患者中度危险患者：肾功能正常，：肾功能正常，6 6个月内蛋白尿
11、个月内蛋白尿4g/24h4g/24h但但8g/24h8g/24h 治疗：激素治疗：激素+细胞毒药物或细胞毒药物或CsACsA高度危险患者高度危险患者：肾功能不全（：肾功能不全（SCrSCr265.2 umol/L265.2 umol/L）或肾萎缩，）或肾萎缩，蛋白尿蛋白尿8g/24h8g/24h 治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法第二十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗第二十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月2012 KDIGO2012 KDIGO指南指
12、南初始治疗初始治疗推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月（1B）。建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗（2B）。推荐初始方案治疗6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（1C）持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时替代治疗对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素A或他克莫司至少6个月（1C）。建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用CNIs（2C）。若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议4 8 周内将CNI的剂量减至初始剂量的
13、5 0%，全疗程至少12个月（2C）。第二十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月2012 KDIGO2012 KDIGO指南指南不推荐作为初始方案不推荐单独使用皮质激素治疗（1 B）；不建议单独使用吗替麦考酚酯（M M F）治疗（2 C）；不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（2 D）；不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗（2C）治疗无效对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗（2C）对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗（2C）第二十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月n n高缓解率，且起效快速n n低复发率n n减少激素用量或无激素治疗n
14、 n高治疗耐受性，副作用发生率低n n长期的肾保护作用理想的肾病综合征免疫抑制方案第二十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP kinasesIL-2IL-2 RIL-2 RTarget of rapmycin (TOR)IL-15,IL-7,IL-9 et al.IL-15,IL-7,IL-9 et al.Cyclin/CDKCyclin/CDKMG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCGCT cellGC-RGC-RNF-NF-B BCTXAzaMMFLEFRituxima
15、bSirolimusanti-IL-2R舒莱、赛尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720诱导归巢诱导归巢免疫抑制剂的作用靶点I I B Ba a a a第二十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月CsA作用于足细胞使使synaptopodinsynaptopodin磷酸化，稳定足细胞磷酸化，稳定足细胞actinactin细胞骨架，降低尿蛋白细胞骨架，降低尿蛋白Faul C A,Nat Med 2008;14:931-8.CsACsACsACsA第二十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月环孢素治疗膜性肾病第二十七张，PPT共四十七页，创作于20
16、22年6月CSA治疗24月，重复肾活检PANTELITSA KALLIAKMANI.,Nephrology 2010CSA治疗缓解率高长期使用仍需注意小管损害等问题第二十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月CSA治疗膜性肾病缓解率高联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低Ccr60ml/min 和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。第二十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月他克莫司对足细胞的保护作用足细胞肾小球基底膜胶原IV层粘连蛋白TRPC6瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之
17、一，抑制其活性可有效治疗足细胞病J Am Soc Nephrol 2008;17:1071-1075他克莫司能够与TRPC6结合，抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用第三十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月他克莫司与环孢霉素A同属钙调免疫抑制剂，但是：1.免疫抑制作用更强2.肾毒性相对较小3.能抑制多种细胞因子（IL-10IL-10、IL-8IL-8、VPFVPF）(影响体液免疫及相关的变化)第三十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制n n免疫机制免疫机制n n非免疫机制非免疫机制 抑制抑制B细胞作用于足细胞作用于足细胞作用于作用于
18、T T细胞细胞FK506FK506FK506FK506CSACSA第三十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月他克莫司治疗膜性肾病第三十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月Praga et al KI 71:2007他克莫司单药治疗18月他克莫司治疗缓解率高：94%vs35%肾功能不全发生率低：5%vs25%停药后复发47%前瞻性，多中心，RCTA组：单用TAC（25例）B组：安慰剂（23例）治疗18月第三十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Ch
19、en et al.J Nephrol.2008;21(4):584-91J Nephrol.2008;21(4):584-91J Nephrol.2008;21(4):584-91J Nephrol.2008;21(4):584-91 他克莫司治疗大量蛋白尿的膜性肾病Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria前瞻性，对照C：CTX+激素（16例）T：TAC+激素（14例）第三十五张，PPT共四十七页
20、，创作于2022年6月*结 果Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.J Nephrol.2008;21(4):584-91J Nephrol.2008;21(4):584-91J Nephrol.2008;21(4):584-91J Nephrol.2008;21(4):584-91 第三十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 TAC组和CTX组的完全缓解率log-lank test P=0.018Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.Xia
21、yu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.J Nephrol.2008;21(4):584-91J Nephrol.2008;21(4):584-91J Nephrol.2008;21(4):584-91J Nephrol.2008;21(4):584-91 两组缓解率相当，但TAC组缓解更快第三十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月TAC+激素vsCTX+激素MinChen.,Am J Med Sci.2010TAC组缓解更快6月时缓解率TAC vs CTX：85%vs65%12月两组缓解率、复发率无显著差异北大医院A组：TAC+激素（39例）B组：CTX+
22、激素（34例）治疗9月前瞻性，多中心，RCT第三十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月他克莫司治疗复发膜性肾病Wei Chen.,Am J Med Sci.2012他克莫司+激素治疗12月缓解率78.6%，1例复发中山一院14例患者治疗12月前瞻性，多中心，无对照第三十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月他克莫司治疗膜性肾病缓解率高，缓解快复发率与CTX相当相对低的肾毒性最佳方案选择需进一步大样本研究第四十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月霉酚酸酯治疗IMNv v治疗组治疗组(n(n16):1516):15例激素抵抗、例激素抵抗、6 6例例CTXCTX治疗失败治疗失败,
23、5,5例例CsACsA治疗治疗失败失败 ,Scr,Scr1.5 mg/dL1.5 mg/dL有有1111例例v v治疗方法：治疗方法：MMF:0.5-2.0g/d MMF:0.5-2.0g/d 8m8mv v结果结果 CRCR:2 2例例,尿蛋白减半尿蛋白减半6 6例例,另外另外4 4例尿蛋白无显著减少例尿蛋白无显著减少,4,4例中例中途停止治疗，血浆白蛋白、血清肌酐与治疗前相比无明显差异途停止治疗，血浆白蛋白、血清肌酐与治疗前相比无明显差异v v结论结论 MMFMMF对于治疗既往有激素、细胞毒药物、环孢素抵抗对于治疗既往有激素、细胞毒药物、环孢素抵抗IMNIMN患者患者有较好的降低尿蛋白作用
24、有较好的降低尿蛋白作用Miller G,et al.Am J kidney Dis,2000,36:250-256第四十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月抗CD20单克隆抗体n nRitumximabRitumximab是针对B B细胞表面抗原CD20CD20的人鼠嵌的人鼠嵌合型单克隆抗体合型单克隆抗体vCD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化vRitumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡第四十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月利妥昔单抗治疗IMN14例患者，第 1、15天Rituximab 1.0g 静滴，随访12个月研究表明利
25、妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy.Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy.Kidney InternationalKidney International(2008)73,117125(2008)73,117125第四十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月2121例患者，其中1111例例IMN,10例非膜性肾病ACTHACTH治
26、疗治疗6 6个月，随访至少6个月个月完全缓解：肾功能正常、蛋白尿完全缓解：肾功能正常、蛋白尿500mg/d500mg/d部分缓解：肾功能正常、蛋白尿部分缓解：肾功能正常、蛋白尿500-3500mg/d500-3500mg/d促肾上腺皮质激素（ACTH）(美国)Drug Design,Development and Therapy 2011:5第四十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月11例IMN治疗后蛋白尿变化Drug Design,Development and Therapy 2011:5第四十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 小 结IMNIMN是一种免疫介导的足细胞疾病，大多数发展相对缓慢，存在自是一种免疫介导的足细胞疾病，大多数发展相对缓慢，存在自发缓解与加重两种趋势发缓解与加重两种趋势n n治疗原则：对症治疗、并发症治疗、分级治疗、个体化治疗治疗原则：对症治疗、并发症治疗、分级治疗、个体化治疗免疫免疫抑制治疗的时机和方案选择仍存在争议，最佳治疗方案仍需进一步研究nCNI药物可作为替代方案，在膜性肾病治疗中具有一定优势他克莫司具有缓解率高，缓解快，相对低的肾毒性优势第四十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月感谢大家观看第四十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月