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1、关于药品确认与验证现在学习的是第1页，共67页内内 容容1、FDA2011 版工艺验证指南的启示版工艺验证指南的启示2、2010 版版GMP 对验证和确认的要求对验证和确认的要求3、验证和确认的新思路、验证和确认的新思路4、验证和确认的检查、验证和确认的检查现在学习的是第2页，共67页行业指南（行业指南（FDA）药品质量生产管理规范药品质量生产管理规范 2011年年1月修订版月修订版（FDA）工艺验证：一般原则与规范工艺验证：一般原则与规范现在学习的是第3页，共67页工艺验证指南的原则工艺验证指南的原则指南体现了食品药品管理局（指南体现了食品药品管理局（FDA）关于这）关于这一主题的最新见解。
2、一主题的最新见解。本指南不为任何人或对任何人才创造或赋予任何权本指南不为任何人或对任何人才创造或赋予任何权利，不起束缚利，不起束缚FDA 或公众的作用。如果替代方法能够满足或公众的作用。如果替代方法能够满足适用法律、法规的要求，您可以使用替代方法。适用法律、法规的要求，您可以使用替代方法。如果您希望讨论一种替代性方法，请与负责执行本指如果您希望讨论一种替代性方法，请与负责执行本指南的南的 FDA 工作人员联系。如果您不能确定相应的工作人员联系。如果您不能确定相应的 FDA 工工作人员，请拨打本指南标题作人员，请拨打本指南标题 页所列的相应电话号码。页所列的相应电话号码。现在学习的是第4页，共6
3、7页工艺验证指南的原则工艺验证指南的原则 FDA 的指南文件，包括本指南在内，没的指南文件，包括本指南在内，没有规定依法强制执行责任。相反，除非引述有规定依法强制执行责任。相反，除非引述具体的监管或法规要求，指南描述的是目前具体的监管或法规要求，指南描述的是目前对该主题的看法，应该仅仅被视为建议。对该主题的看法，应该仅仅被视为建议。在本机构指南中所使用的在本机构指南中所使用的“应该应该”一词，一词，指建议或推荐某事，并非必须的。指建议或推荐某事，并非必须的。现在学习的是第5页，共67页工艺验证的定义、目标工艺验证的定义、目标工艺验证的定义：工艺验证的定义：收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化收
4、集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学证据，证生产的数据，用这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。工艺验证的目标工艺验证的目标：证明一批产品内部和批与批之间的质量的证明一批产品内部和批与批之间的质量的均一性、重复性、稳定性、可控性。均一性、重复性、稳定性、可控性。现在学习的是第6页，共67页FDA工艺验证指南的新理念工艺验证指南的新理念FDA鼓励在药品制造工艺生命周期的各个鼓励在药品制造工艺生命周期的各个阶段采用：阶段采用：现代药品研发的理念现代药品研发的理念；（；（ICHQ8）质量风险管理质量风险管理；（
5、；（ICHQ9）质量管理体系的理念质量管理体系的理念。（。（ICHQ10）工艺验证要与产品生命周期、与工艺验证要与产品生命周期、与FDA相关相关的指南，以及的指南，以及ICHQ8/Q9/Q10理念结合，并理念结合，并要贯穿始终。要贯穿始终。现在学习的是第7页，共67页现在学习的是第8页，共67页工艺验证的三个阶段工艺验证的三个阶段FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段：第一阶段-Process design工艺设计：根据工艺开发及放大活动所获得的知识，确定商业生产工艺第二阶段-Process Qualification，工艺确认：确认商业化生产工艺重现性能力的阶段（现国内理解的验证）第三阶段-C
6、ontinued Process Verification持续工艺核查，持续保证常规生产工艺处于受控状态(verification=核对，确定，证实)，因此，第三阶 段可理解为生产工艺的日常监控及改进。现在学习的是第9页，共67页工艺验证的生命周期工艺验证的生命周期工艺验证生命周期的概念：将产品与工艺开工艺验证生命周期的概念：将产品与工艺开发、商业生产工艺确认、日常商业生产中处发、商业生产工艺确认、日常商业生产中处于受控状态连接在一起。于受控状态连接在一起。现在学习的是第10页，共67页现在学习的是第11页，共67页工艺验证的生命周期工艺验证的生命周期工艺确认工艺确认阶段阶段2工艺工艺确认确认
7、对已经设计工对已经设计工艺进行确认，艺进行确认，证明其商业化证明其商业化生产工艺的重生产工艺的重现性能力。现性能力。工艺保持工艺保持阶段阶段3持续持续工艺核查工艺核查在日常生产在日常生产中持续的保中持续的保持工艺的可持工艺的可控性。控性。工艺形成工艺形成阶段阶段1工工艺设计艺设计根据工艺开根据工艺开发和放大试发和放大试验中得到的验中得到的数据，确定数据，确定工业化生产工业化生产工艺。工艺。现在学习的是第12页，共67页FDA工艺验证指南工艺验证指南给我们的启示给我们的启示工艺质量工艺质量源于设计源于设计工艺验证全过程工艺验证全过程实施风险管理实施风险管理工艺验证成功依靠工艺验证成功依靠 质量管
8、理体系质量管理体系现在学习的是第13页，共67页验证工作的地位验证工作的地位验证工作是药品生产及质量管理中一个全方验证工作是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施位的质量活动，是实施GMP的基础。的基础。工艺和系统验证是达到药品安全、有效、质工艺和系统验证是达到药品安全、有效、质量可控的目标的根本条件。量可控的目标的根本条件。现在学习的是第14页，共67页内容1、FDA2011 版工艺验证指南的启示版工艺验证指南的启示2、2010 版版GMP 对验证和确认的要求对验证和确认的要求3、验证和确认的新思路、验证和确认的新思路4、验证和确认的检查、验证和确认的检查现在学习的是第15页，共6
9、7页确认的定义：证明确认的定义：证明厂房厂房、设施设施、设备设备能正确能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。运行并可达到预期结果的一系列活动。（GMP312条）条）验证的定义：证明任何验证的定义：证明任何操作规程（或方法）操作规程（或方法）、生产工艺生产工艺 或或系统系统能够达到预期结果的一系能够达到预期结果的一系列活动。列活动。（GMP312条）条）现在学习的是第16页，共67页确认或验证目的：确认或验证目的：证明有关操作的关键要素能够得到有效控制证明有关操作的关键要素能够得到有效控制，在正常操在正常操作方法和工艺条件下，作方法和工艺条件下，按照规定的工艺参数能够持续生产出符合按照规定的工
10、艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品预定用途和注册要求的产品。（。（138、140条）条）第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。第一百四十条第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；本规范要求；（二
11、）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定按照规定的的工艺参数工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。现在学
12、习的是第17页，共67页验证或确认的作用保证产品保证产品安全有效安全有效，不使用户承担，不使用户承担健康健康的风的风险险符合法律法规的要求符合法律法规的要求降低质量成本降低质量成本确保工艺的可靠性、重现性、可控性确保工艺的可靠性、重现性、可控性现在学习的是第18页，共67页现在学习的是第19页，共67页确认和验证的类别确认和验证的类别一、前确认或前验证一、前确认或前验证1、第一百四十一条、第一百四十一条 采用新的生产处方或采用新的生产处方或生产工艺前生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。，应当验证其常规生产的适用性。2、附录、附录2：原料药第二十二条：原料药第二十二条 验证的方式：验证的方式
13、：（一）原料药生产工艺的验证方法一般（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为应为前验证前验证。3、附录、附录1：无菌药品：无菌药品 第十五条第十五条 隔离操作器隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。只有经过适当的确认后方可投入使用。现在学习的是第20页，共67页一、前确认或前验证一、前确认或前验证4、附录、附录1：无菌药品：无菌药品 第十八条第十八条 因吹灌封技术的特殊因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性线灭菌的验证及结果的重现性.5、附录、附录1：无菌药品：无菌药品 第四十条第四十条 关键
14、设备，如灭菌关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方认，并进行计划性维护，经批准方可使用。可使用。6、附录、附录1：无菌药品：无菌药品 第六十二条第六十二条 可采用湿热、干可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。现在学习的是第21页，共67页一、前确认或前验证
15、一、前确认或前验证7、附录、附录1：无菌药品：无菌药品 第六十三条第六十三条 任何灭菌任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。性及所有部位达到了灭菌效果。8、附录、附录1：无菌药品：无菌药品第七十三条第七十三条 辐射辐射灭菌应当符合以下要求：灭菌应当符合以下要求：（二）辐射灭菌工艺应当经过验证。验（二）辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应证方案应 当包括辐射剂量、辐射时间、包当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方装材质、装载方 式，并考察包装密
16、度变化式，并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。对灭菌效果的影响。现在学习的是第22页，共67页一、前确认或前验证一、前确认或前验证9、附录、附录1：无菌药品：无菌药品 第七十五条（四）过滤除菌工艺第七十五条（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时
17、限应 当当经过验证，一般不得超过一个工作日。经过验证，一般不得超过一个工作日。10、附录、附录1：无菌药品：无菌药品 第七十七条第七十七条 无菌药品包装容器的无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。现在学习的是第23页，共67页二、再确认或再验证1、定期再确认或再验证、定期再确认或再验证第一百四十四条确认和验证不是一次性的第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再
18、验证的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。，确保其能够达到预期结果。现在学习的是第24页，共67页二、再确认或再验证二、再确认或再验证2、变更性再确认或再验证、变更性再确认或再验证（1）第一百四十二条）第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，更时，应当进行确认或验证应当进行确认或验证。（2）第一百四十四条）第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行确认和验
19、证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行析情况进行再确认或再验证。再确认或再验证。（3）附录）附录1：无菌药品第六十四条：无菌药品第六十四条 设备重大设备重大变更后，须进行变更后，须进行再验证。再验证。应当保存再验证记录。应当保存再验证记录。现在学习的是第25页，共67页二、再确认或再验证二、再确认或再验证3、强制性再确认或再验证、强制性再确认或再验证1、附录、附录1：无菌药品：无菌药品 第四十七条第四十七条 无菌生产无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通
20、常应当按照生产培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺工艺每班次半年进行每班次半年进行1次，每次至少一次，每次至少一批。批。2、附录、附录1：无菌药品：无菌药品 第六十四条第六十四条 应当定期应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。一次）。现在学习的是第26页，共67页二、再确认或再验证二、再确认或再验证4、回顾性确认回顾性确认或回顾性验证或回顾性验证附录附录2：原料药：原料药 第二十二条第二十二条 验证的方式：验证的方式：原料药生产工艺的验证方法原料药生产工艺的验证方法 （二）如没有发生因原料、设备、系统、（二）如没有发生因原料、设备、系统、
21、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行的重大变更时，可例外进行回顾性验证。回顾性验证。现在学习的是第27页，共67页二、再确认或再验证二、再确认或再验证5、同步确认同步确认或同步验证或同步验证附录附录2：原料药：原料药 第二十二条第二十二条 验证的方式：验证的方式：（一）（一）因原料药不经常生产、批数因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行行同步验证。同步验证。现在学习的是第28页，共67页验证的
22、批次验证的批次1、回顾性验证的批次、回顾性验证的批次附录附录2：原料药：原料药 第二十二条第二十二条 验证的方式：验证的方式：（三）回顾性验证的批次应当是（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中验证阶段中有代表性的生产批次有代表性的生产批次，包括，包括不合格批次不合格批次。应。应当有当有足够多的批次数足够多的批次数，以证明工艺的稳定。，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。性验证的补充。现在学习的是第29页，共67页2、前验证和同步验证的批次、前验证和同步验证的批次附录附录2：原料药第二十三条：原料药第二十三条 验证计划：（一
23、）验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用验证通常采用连续的三个合格连续的三个合格批次；但在某批次；但在某些情况下，些情况下，需要更多的批次需要更多的批次才能保证工艺的才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。很长的原料药生产工艺）。现在学习的是第30页，共67页1、FDA2011 版工艺验证指南的启示版工艺验证指南的启示2、2010 版版GMP 对验证和确认的要求对验证和确认的要求3
24、、验证和确认的新思路、验证和确认的新思路4、验证和确认的检查、验证和确认的检查现在学习的是第31页，共67页现在学习的是第32页，共67页现在学习的是第33页，共67页现在学习的是第34页，共67页现在学习的是第35页，共67页验证与确认的应用范围关系验证和确认本质上是相同的概念验证和确认本质上是相同的概念确认通常应用于厂房、设施、设备和检验仪确认通常应用于厂房、设施、设备和检验仪器器验证则应用于操作规程（或方法）、生产工验证则应用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统艺或系统通常情况下，确认是验证的前提，通常情况下，确认是验证的前提，验证是确验证是确认的延伸认的延伸。现在学习的是第36页，共6
25、7页确认与验证的关系现在学习的是第37页，共67页风险评估与确认/验证 第一百三十八条企业应当确定需要进第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的键要素能够得到有效控制。确认或验证的范范围和程度围和程度应当经过应当经过风险评估风险评估来确定。来确定。现在学习的是第38页，共67页确认或验证风险评估的范围确认或验证风险评估的范围对复杂的系统、工艺或设备应该进行风险评估，不是每个对复杂的系统、工艺或设备应该进行风险评估，不是每个IQ/OQ/PQ都需要做风险评估。都需要做风险评估。对于多年生产的产品
26、，且工艺没有变更，产品验证前，通对于多年生产的产品，且工艺没有变更，产品验证前，通过工艺回顾分析很容易找到存在的风险和风险源，采取措过工艺回顾分析很容易找到存在的风险和风险源，采取措施后即能消除风险或使风险降低到可接受的程度，在这种施后即能消除风险或使风险降低到可接受的程度，在这种情况下，产品验证前的风险评估可采用只列出存在风险，情况下，产品验证前的风险评估可采用只列出存在风险，采用的措施，措施实施的效果以及结论。采用的措施，措施实施的效果以及结论。现在学习的是第39页，共67页现在学习的是第40页，共67页确认或验证与质量管理体系现在学习的是第41页，共67页硬件建设硬件建设例如：例如：不同
27、类别的物料取样环境怎样实现？不同类别的物料取样环境怎样实现？容器具清洗后怎样干燥？容器具清洗后怎样干燥？称量操作的除尘采用什麽措施？称量操作的除尘采用什麽措施？非最终灭菌的无菌药品生产中的容器具清洗在非最终灭菌的无菌药品生产中的容器具清洗在D级还是级还是在在C级好？级好？喷雾干燥、热风循环干燥的进风过滤设施有什麽要求？喷雾干燥、热风循环干燥的进风过滤设施有什麽要求？中药提取的前浓缩敞口、后浓缩密闭是否可行？中药提取的前浓缩敞口、后浓缩密闭是否可行？现在学习的是第42页，共67页软件建设软件建设例如：例如：物料数量较少不编码、进货不设流水号可否？物料数量较少不编码、进货不设流水号可否？未到再验证
28、时限的产品，申请未到再验证时限的产品，申请2010版版GMP认证时是认证时是否也要新的再验证文件？否也要新的再验证文件？企业所涉及到的药典收载品种的检验方法都要确认吗？企业所涉及到的药典收载品种的检验方法都要确认吗？仓储区内的原辅料的标识可否不标企业内部的物料代码仓储区内的原辅料的标识可否不标企业内部的物料代码或接收时设定的批号？或接收时设定的批号？现在学习的是第43页，共67页内容1、FDA2011 版工艺验证指南的启示版工艺验证指南的启示2、2010 版版GMP 对验证和确认的要求对验证和确认的要求3、验证和确认的新思路、验证和确认的新思路4、验证和确认的检查、验证和确认的检查现在学习的是
29、第44页，共67页验证和确认的检查要点检查验证总计划检查验证总计划按照验证总计划制定的设施设备仪器的确认、按照验证总计划制定的设施设备仪器的确认、系统及工艺验证等方案并实施；系统及工艺验证等方案并实施；检查日常监控和再验证计划；检查日常监控和再验证计划；回顾性验证最好事先制定的验证方案；规定回顾性验证最好事先制定的验证方案；规定反映产品质量及系统稳定性的数据资料；要反映产品质量及系统稳定性的数据资料；要检查企业产品及系统（如水系统、空调净化检查企业产品及系统（如水系统、空调净化系统）的日常监控数据的年度总结报告；检系统）的日常监控数据的年度总结报告；检查偏差调查处理报告。查偏差调查处理报告。现
30、在学习的是第45页，共67页空调净化系统验证的检查要点空调净化系统验证的检查要点检查检查HVAC验证的验证的URS、DQ、IQ、OQ、PQ验证方案验证方案.检查检查HVAC验证报告中以下数据是否符合要求（可验证报告中以下数据是否符合要求（可依据施工单位提供的洁净厂房竣工验收报告的数据）依据施工单位提供的洁净厂房竣工验收报告的数据）：温湿度、换气次数、压差、气流组织形式等以及：温湿度、换气次数、压差、气流组织形式等以及环境监控计划及实施。环境监控计划及实施。检查检查HVAC送风机组故障的报警系统。送风机组故障的报警系统。最终或非最终灭菌药品生产的生产间歇期最终或非最终灭菌药品生产的生产间歇期HV
31、AC系系统控制措施及验证情况。统控制措施及验证情况。非无菌药品生产间歇期对中间站采取的防止污染的措非无菌药品生产间歇期对中间站采取的防止污染的措施。施。现在学习的是第46页，共67页空调净化系统验证的检查要点空调净化系统验证的检查要点抽查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检抽查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，检查初中效过滤器压差监测情查日常生产环境监控测试结果，检查初中效过滤器压差监测情况。况。检查微生物、悬浮粒子的警戒限及纠偏限的设立，相关的操作规检查微生物、悬浮粒子的警戒限及纠偏限的设立，相关的操作规程中应当详细说明结果超标时需采
32、取的纠偏措施。程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。检查净化系统送、回风系统管道图，并抽查验证或测试结果。检查净化系统送、回风系统管道图，并抽查验证或测试结果。检查产尘工序的捕尘处理设施，直排设施是否符合要求。检查产尘工序的捕尘处理设施，直排设施是否符合要求。检查温湿度有特殊要求的房间测试结果是否符合要求。检查温湿度有特殊要求的房间测试结果是否符合要求。现在学习的是第47页，共67页工艺用水系统验证检查要点工艺用水系统验证检查要点饮用水应符合国家饮用水标准，有水质定期检测报告。饮用水应符合国家饮用水标准，有水质定期检测报告。饮用水系统应根据当地水质建立水质处理、分配、储存系统，饮用水系统
33、应根据当地水质建立水质处理、分配、储存系统，并定期清洁、维护。并定期清洁、维护。纯化水和注射用水系统要检查纯化水和注射用水系统要检查 URS、FAT、SAT、安装确认（、安装确认（IQ）、运行确认（）、运行确认（OQ）和性能确认（）和性能确认（PQ）。验证完成后要制定出系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流验证完成后要制定出系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度和纠偏程图、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度和纠偏限度、监控频率。限度、监控频率。要检查纯化水或注射用水系统防污染措施。要检查纯化水或注射用水系统防污染措施。必要时，是否定期
34、监测制药用水的细菌内毒素，是否制定警戒限、纠必要时，是否定期监测制药用水的细菌内毒素，是否制定警戒限、纠偏限，是否保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。偏限，是否保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。检查年度回顾分析报告。检查年度回顾分析报告。现在学习的是第48页，共67页工艺用水系统验证检查要点工艺用水系统验证检查要点性能确认：性能确认：第一阶段（二四周）：密集取样测试，系第一阶段（二四周）：密集取样测试，系统所有方面。统所有方面。第二阶段（二四周）：较密集取样测试，第二阶段（二四周）：较密集取样测试，轮换取样，建立日常检测计划。轮换取样，建立日常检测计划。第三阶段（第三阶段（12个月）
35、：继续日常监测；注个月）：继续日常监测；注意变更控制，第三阶段水能用于生产。要定意变更控制，第三阶段水能用于生产。要定期回顾水监测结果及趋势。期回顾水监测结果及趋势。现在学习的是第49页，共67页工艺用水系统验证检查要点工艺用水系统验证检查要点回顾性验证：回顾性验证：回顾性验证的主要内容：回顾性验证的主要内容：整个系统的设计和构造整个系统的设计和构造运行规程（运行、清洁、消毒或灭菌、维护）运行规程（运行、清洁、消毒或灭菌、维护）偏差处理偏差处理取样计划取样计划相关人员培训相关人员培训文件的完整性文件的完整性回顾性验证发现有严重的缺陷或体系失控，应进行再回顾性验证发现有严重的缺陷或体系失控，应进
36、行再验证。验证。现在学习的是第50页，共67页生产工艺验证检查要点生产工艺验证检查要点工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成确认，工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成确认，符合设定要求。符合设定要求。工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以记录形式工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以记录形式存放在验证文件中。存放在验证文件中。未到再验证或确认时限的，不必在申请未到再验证或确认时限的，不必在申请2010版版GMP认认证时，全部进行一次再验证或确认证时，全部进行一次再验证或确认工艺验证一般进行产前验证，检查连续三批验证的完工艺验证一般进行产前验证，检查连续三批验证的完整记录，看工艺运行的
37、可靠性、重现性及可控性，尤整记录，看工艺运行的可靠性、重现性及可控性，尤其注意生产过程中出现的偏差、其注意生产过程中出现的偏差、OOS等及其处理情况。等及其处理情况。工艺验证的批量：工艺验证的批量：1、检查每种药品的每个生产批量均、检查每种药品的每个生产批量均应有经企业批准的工艺规程应有经企业批准的工艺规程（第一百六十八条）。（第一百六十八条）。2、批量是投料量，而不是批量是投料量，而不是一定要生产出规定量的成品一定要生产出规定量的成品。现在学习的是第51页，共67页生产工艺验证检查要点生产工艺验证检查要点查三批产品的批档案。查三批产品的批档案。检查灭菌产品：灭菌验证所有文件。检查灭菌产品：灭
38、菌验证所有文件。检查非最终灭菌无菌产品：检查非最终灭菌无菌产品：器具、设备湿热及干热灭菌程序验证文件器具、设备湿热及干热灭菌程序验证文件培养基模拟灌装试验培养基模拟灌装试验无菌工作服清洁、灭菌记录；无菌操作的更无菌工作服清洁、灭菌记录；无菌操作的更衣验证衣验证现在学习的是第52页，共67页生产工艺验证检查要点生产工艺验证检查要点环境监测应作为工艺验证中间控制的内容：环境监测应作为工艺验证中间控制的内容：应当按照质量风险管理的原则对应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区级洁净区和和D级洁净区（必要时）悬浮粒子、微生物级洁净区（必要时）悬浮粒子、微生物定期进行动态监测。监控要求以及警戒限度定期进行
39、动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。时间应当达到规定要求。现在学习的是第53页，共67页清洁验证的检查要点清洁验证的检查要点如果多个产品共用某些设备，且用同一程序进行清洁，如果多个产品共用某些设备，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性的则需选择有代表性的设备设备和代表性的和代表性的产品产品做清洁验证。做清洁验证。应根据应根据溶解性溶解性、清洗、清洗难度难度以及以及活性活性、毒性毒性和和稳定性稳定性确确定残留量作为清洁验证的可接受标准。定残留量作为清洁验证的可接受标准。清洁验证的合格标准：企业应根据产品
40、的性质和生产设清洁验证的合格标准：企业应根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的能实现并能通过适当方法备实际情况，制定科学合理的能实现并能通过适当方法检验的限度标准。检验的限度标准。检测可接受标准一般应包括：目视检测无可见异物、活性检测可接受标准一般应包括：目视检测无可见异物、活性物质残留检测标准、微生物限度检测。物质残留检测标准、微生物限度检测。活性物质残留量检测方法应经验证。活性物质残留量检测方法应经验证。棉签取样法应经过回收率试验，并应确定取样点。棉签取样法应经过回收率试验，并应确定取样点。现在学习的是第54页，共67页关键设备确认检查要点关键设备确认检查要点URS的地位的地位U
41、RS是用户对该设备是用户对该设备/系统的具体输出要求系统的具体输出要求的详细描述。的详细描述。是设备是设备/系统的设计依据，决定了设备系统的设计依据，决定了设备/系统系统的性能。的性能。是确认活动的源头，同时也是是确认活动的源头，同时也是PQ的最终依的最终依据。据。URS 和和 PQ往往是内审和外审最先关注的往往是内审和外审最先关注的部分部分现在学习的是第55页，共67页关键设备确认检查要点关键设备确认检查要点 FAT 是是Factory Acceptance Test，即出，即出厂测试，是厂家组织的，必要时用户需要参加，厂测试，是厂家组织的，必要时用户需要参加，对整个设备和各个部件的功能进行
42、检查，硬件、对整个设备和各个部件的功能进行检查，硬件、软件是否正确和完整；性能是否达到要求等。软件是否正确和完整；性能是否达到要求等。可以把可以把FAT看作是看作是DQ的终点的终点。SAT 是是Site Acceptance Test，即安装调试、，即安装调试、现场验收，现场验收，可以把可以把SAT看成是看成是IQ的预确认的预确认，设备到，设备到现场后应立即组织检查验收，生产厂家和用户必须参现场后应立即组织检查验收，生产厂家和用户必须参加，可以重复加，可以重复FAT的内容，要检查运输过程中有无的内容，要检查运输过程中有无损坏或问题。对于控制系统来说，回路校验是必须损坏或问题。对于控制系统来说，
43、回路校验是必须要做的。要做的。现在学习的是第56页，共67页关键设备确认检查要点关键设备确认检查要点安装确认安装确认(IQ)是对供应商所供技术资料的核查是对供应商所供技术资料的核查，对设备、，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。列活动。1技术资料检查归档技术资料检查归档2.备品备件的验收备品备件的验收3安装的检查及验收设备安装确认方案可由设备供应商安装的检查及验收设备安装确认方案可由设备供应商提供，但需经企业验证主管认可，经批准后
44、实施。提供，但需经企业验证主管认可，经批准后实施。现在学习的是第57页，共67页关键设备确认检查要点关键设备确认检查要点运行确认运行确认(OQ)试验系指通过按草拟的标准操作规程试验系指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进行单机或系统的运行试验，俗称试车。进行单机或系统的运行试验，俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。设定要求的一系列活动。1计量器具检定校准计量器具检定校准2功能测试功能测试3操作规程及培训操作规程及培训设备运行确认方案可由设备供应商提供，但需经企业验设备运行确认方案可由设备供应商提供，但需经企业验
45、证主管认可，经批准后实施。证主管认可，经批准后实施。现在学习的是第58页，共67页关键设备确认检查要点关键设备确认检查要点 性能确认性能确认(PQ):为了证明设备、系统是否达到设计标准和为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。有关要求而进行的系统性检查和试验。就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进行性能确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。行性能确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。1流量、压力和温度等监测仪器必须经过校验，并有校流量、压力和温度等监测仪器必须经过校验，并有校验证书；验证书；2制订详细的取样计
46、划、试验方法和试验周期，并分发到制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发到有关部门或试验室性能确认有关部门或试验室性能确认(PQ):3性能确认时至少应草拟好有关的性能确认时至少应草拟好有关的SOP和批生产记录草和批生产记录草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数。运行参数。4.将验证数据和结果直接填入方案的空白记录部分，或作将验证数据和结果直接填入方案的空白记录部分，或作为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数据作为为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据，数据资料必须注明日期、签名，并具有可溯性
47、。原始数据，数据资料必须注明日期、签名，并具有可溯性。现在学习的是第59页，共67页检验方法验证或确认检查要点检验方法验证或确认检查要点第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：以下要求：（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；检验方法需变更的；3.采用采用中华人民共和国药典中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方及其他法定标准未收载的检验方法；法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。法规规
48、定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；行确认，以确保检验数据准确、可靠；现在学习的是第60页，共67页检验方法验证或确认检查要点检验方法验证或确认检查要点检验方法作确认可以理解为简要的检验方法检验方法作确认可以理解为简要的检验方法验证，以含量为例，一般应确认准确度、系验证，以含量为例，一般应确认准确度、系统重复性、分析重复性、专属性。统重复性、分析重复性、专属性。对长期使用的检验方法，如果没有变更，不对长期使用的检验方法，如果没有变更，不必补做检验方法确认。必补做
49、检验方法确认。现在学习的是第61页，共67页谢谢现在学习的是第62页，共67页考题填空题填空题1、FDA鼓励在药品制造工艺生命周期的各个阶段采用：鼓励在药品制造工艺生命周期的各个阶段采用：现代药品研现代药品研发发的理念；的理念；质量风险管理质量风险管理；质量管理体系质量管理体系的理念。的理念。2、FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段：第一阶段指南将工艺验证分为以下三个阶段：第一阶段工艺设计工艺设计：根：根据工艺据工艺开发开发及及放大放大活动所获得的知识，确定商业生产工艺；活动所获得的知识，确定商业生产工艺；第二阶段第二阶段工艺确认工艺确认：确认商业化生产确认商业化生产工艺重现性能力工艺重现性能
50、力的阶段；的阶段；第第三阶段三阶段持续工艺核查持续工艺核查，持续保证常规生产工艺处于，持续保证常规生产工艺处于受控状态受控状态，因此，第三阶段可理解为生产工艺的日常监控及改进。因此，第三阶段可理解为生产工艺的日常监控及改进。3、确认和验证的作用为确认和验证的作用为：保证产品：保证产品安全有效安全有效，不使用户承担，不使用户承担健康健康的的风险；符合风险；符合法律法规法律法规的要求；的要求；降低质量成本；降低质量成本；确保工艺的可靠性、确保工艺的可靠性、重现性、可控性。重现性、可控性。现在学习的是第63页，共67页4、清洁验证应根据、清洁验证应根据溶解性溶解性、清洗、清洗难度难度以及以及活性活性