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1、关于解热镇痛抗炎药及抗痛风药第1页，讲稿共44张，创作于星期三PPT内容u解热镇痛抗炎药 1.总论讲解该类药物共有特点 2.各论讲解具体药物特点u抗痛风药 1.总论讲解概述性内容 2.各论讲解痛风代表性药物（别嘌醇、秋水仙碱等）的具体特点第2页，讲稿共44张，创作于星期三一、解热镇痛抗炎药总论第3页，讲稿共44张，创作于星期三（一）概述u解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛作用的药物，其中绝大多数药物具抗炎、抗风湿作用。由于其抗炎作用与糖皮质激素不同，又将这类药称为非甾体抗炎药（NSAIDs）。由于阿司匹林为该类药物最早发现，故又称为阿司匹林类药物。目前，国内市场在售的该类药物多达50多种。第4
2、页，讲稿共44张，创作于星期三（二）作用机制u抑制环氧化酶（COX），减少炎症组织前列腺素（PGs）的生成而发挥解热、镇痛、抗炎作用作用（见图一、图二）。第5页，讲稿共44张，创作于星期三图一：非甾体抗炎药药理作用机制环氧化酶 COX非甾体抗炎药细胞膜破损释放磷脂花生四烯酸生理活性前列腺素PGs（PGI2 PGD2 PGE2 PGF2）炎症 发热 疼痛5，8，11，14-二十碳四烯酸 中间体PGs磷脂酶第6页，讲稿共44张，创作于星期三PGH2PGG2各种生理活性PGs图二：中间体PGH2生成过程第7页，讲稿共44张，创作于星期三（三）分类化学结构分类：见表1。根据对COX-1和COX-2亚型
3、选择性分类：该分类法与临床应用关系密切。分为非选择性COX抑制剂和选择性COX-2抑制剂。具体见表2.第8页，讲稿共44张，创作于星期三水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚吲哚类吲哚美辛芳基乙酸类双氯芬酸芳基丙酸类布洛芬、萘普生烯醇酸类吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康吡唑酮类保泰松其它萘丁美酮，舒林酸，塞来昔布等表一：NSAIDs传统化学分类第9页，讲稿共44张，创作于星期三非选择性COX抑制剂阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、保泰松、萘丁美酮、舒林酸，等等选择性COX-2抑制剂昔布类药物：罗非昔布、伐地昔布、塞来昔布、依托考昔（依托昔布）、帕
4、瑞昔布；以及尼美舒利表二：NSAIDs根据COX选择性分类法第10页，讲稿共44张，创作于星期三（四）不良反应人体胃肠道、肾脏、心血管均广泛存在COX不同亚型（COX-1和COX-2），血小板为COX-1亚型，其合成的PGs类物质有重要生理功能（见图三）。因此，PGs合成抑制剂NSAIDs预期会在上述系统产生不良反应。第11页，讲稿共44张，创作于星期三PGs作用抑制胃酸分泌保护胃黏膜扩张肾脏入球动脉增加肾脏血流量保护肾脏促进血管舒张抑制血小板聚集保护心血管图三：前列腺素类物质的生理功能第12页，讲稿共44张，创作于星期三（四）不良反应胃肠道：胃肠道反应（胃肠不适、恶心呕吐、胃溃疡和出血）是应
5、用NSAIDs最常见的不良反应，胃肠道主要存在的环氧化酶为COX-1型，故选择性COX-2抑制剂对胃肠道损害较小。肾脏：普通人群应用NSAIDs一般不会造成肾脏损害，但肾功能损害人群应用则可能造成肾功能损害，因其取消了PGs对肾脏血流量的补充调节作用，这点对肾功损害患者很重要。第13页，讲稿共44张，创作于星期三（四）不良反应心血管系统：可增加患者心血管事件风险（如心脏病发作、中风等）。2005年FDA要求所有在美销售的NSAIDs类药物，药品说明书中添加黑框警示，警示该类药品的心血管风险。心血管风险：以选择性COX-2抑制剂为甚，罗非昔布、伐地昔布因此而退市。原因是选择性COX-2抑制剂更容
6、易破坏PGI2/TXA2 平衡（具体过程见图四）。第14页，讲稿共44张，创作于星期三血小板细胞COX-1促进血小板聚集血管内皮细胞COX-1和COX-2产生PGI2抑制血小板聚集拮抗图四：选择性COX-2抑制剂使TXA2/PGI2失衡机理选择性COX-2抑制剂抑制产生血栓素第15页，讲稿共44张，创作于星期三（四）不良反应其它：可见皮肤过敏，再生障碍性贫血，肝功损害等。第16页，讲稿共44张，创作于星期三二、解热镇痛抗炎药各论第17页，讲稿共44张，创作于星期三（一）阿司匹林阿司匹林，别称乙酰水杨酸【药理作用】大剂量可逆性抑制COX-1和COX-2，发挥解热、镇痛抗炎作用；小剂量（50-10
7、0mg）可选择性抑制剂血小板COX-1，减少血小板中血栓素的生成，从而影响血小板的聚集，达到抗凝作用。大剂量反而达不到抗凝效果，因其抑制血管内皮COX-2，阻断PGI2的合成。第18页，讲稿共44张，创作于星期三（一）阿司匹林【不良反应】1.常见胃肠道不良反应。原因：一是药物本身刺激胃肠道；二是抑制胃黏膜前列腺素合成。2.瑞夷综合征 该药用于儿童病毒性感染该药退热时，可引起该综合征。以肝衰竭合并脑病为突出表现，虽少见，但预后恶劣。故病毒感染患儿避免使用阿司匹林。3.阿司匹林哮喘 机理见图五第19页，讲稿共44张，创作于星期三图五：阿司匹林哮喘机理COX阿司匹林前列腺素PGs5-脂氧酶白三烯类物
8、质增多诱发哮喘肾上腺素治疗无效需用糖皮质激素花生四烯酸第20页，讲稿共44张，创作于星期三（二）对乙酰氨基酚别名扑热息痛临床应用：抗炎作用极弱。原因：通常认为在中枢神经系统，对乙酰氨基酚抑制PG的合成，而在外周系统对COX则没有明显作用，这可能与其无明显抗炎作用有关。【不良反应】短期使用，不良反应轻微。长期过量使用，可引起肝损害。第21页，讲稿共44张，创作于星期三（二）对乙酰氨基酚【体内代谢特点】常用临床剂量下,绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸或者硫酸结合成为无活性代谢物，从尿液中排出。较高剂量时，上述催化结合反应的代谢酶饱和后，药物经肝细胞色素P450氧化酶氧化为对乙酰苯醌亚胺，此毒性代谢产
9、物可与还原型谷胱甘肽结合而被解毒。长期用药或过量中毒，体内还原型谷胱甘肽被耗竭时，此毒性代谢中间体可与肝脏细胞膜分子不可逆结合，损伤肝细胞，从而产生肝毒性。（具体过程见图六）。FDA于2014年1月14日，要求医务人员和药厂停止处方和销售对乙酰氨基酚超过325mg的制剂。第22页，讲稿共44张，创作于星期三图六：对乙酰氨基肝毒性机理第23页，讲稿共44张，创作于星期三（三）吲哚美辛吲哚美辛，别名消炎痛【临床应用】抗炎作用强，比阿司匹林强10-40倍，故对炎性疼痛有明显镇痛效果。但不良反应多，仅用于其它药物不能耐受或者疗效不显著的病例。【不良反应】30%50%的患者应用治疗量的吲哚美辛后发生各种
10、不良反应，其中20%必须停药。大多数反应与剂量过大有关系。1.胃肠反应 有食欲减退，恶心，腹痛，上消化道穿孔2.中枢神经系统 25%50%患者有前额痛，眩晕，偶有精神失常。3.血液系统 可引起粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血。第24页，讲稿共44张，创作于星期三（四）双氯芬酸双氯芬酸，别名双氯灭痛【临床应用】本品为强效抗炎镇痛药。解热、镇痛、抗炎效应强于吲哚美辛、萘普生等。临床用于各种中等程度疼痛，类风湿性关节炎，粘连性脊椎炎，非炎性关节痛、椎关节炎的等引起的疼痛，各种神经痛，手术及创伤后疼痛，以及各种疼痛所致的发热等。【不良反应】通常不良反应较轻，除胃肠道反应外，偶见肝功能异常，白细胞
11、减少，极个别患者可发生再生障碍性贫血。第25页，讲稿共44张，创作于星期三（五）布洛芬布洛芬（临床第一个应用的丙酸类，以后相继出现萘普生、菲诺诺芬、酮洛芬、氟比洛芬等）【药理作用及临床应用】本类药物为非选择性COX抑制剂，有明显的抗炎、解热、镇痛作用。各药除效价存在差别外，其它药理学性质非常相似。临床主要用于风湿性关节炎，骨关节炎等，也可用于痛经。【不良反应】本类药物不良反应较小，除胃肠道反应外，偶见头痛、耳鸣、眩晕等中枢神经系统症状反应。第26页，讲稿共44张，创作于星期三（六）昔康类包括吡罗昔康、美洛昔康和氯诺昔康美洛昔康对COX-2有一定选择性，对COX-2选择抑制活性比COX-1高10
12、倍，故而用于风湿性及类风湿性关节炎长期治疗，胃肠道反应小于吡罗昔康。但该药尚不能归属于选择性COX-2抑制剂(选择特异性尚不足）。氯诺昔康特点为其强大的镇痛效果，国内文献报道其用于术后镇痛，效果与阿片类药物相当。临床主要用于术后疼痛的治疗。第27页，讲稿共44张，创作于星期三（七）其它非选择性COX抑制剂吡唑酮类的保泰松及其代谢产物羟基保泰松具有很强的抗风湿作用，而解热作用较弱。临床主要用于风湿及类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。由于不良反应较多，现临床已少用。烷酮类的萘丁美酮，是一种前体药物，临床用于治疗风湿性关节炎，不良反应较轻。异丁芬酸类的舒林酸，吲哚乙酸类衍生物。在体内转化为磺基代谢物才有
13、活性，效应强度不及吲哚美辛，但强于阿司匹林。适应症与吲哚美辛类似。因舒林酸在吸收入血前很少被胃肠粘膜转化成活性代谢产物，故胃肠反应发生率较低，肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于吲哚美辛。第28页，讲稿共44张，创作于星期三（八）昔布类本类药物为选择性COX-2抑制剂，包括罗非昔布、伐地昔布、依托昔布（依托考昔）、帕瑞昔布以及塞来昔布。其中罗非昔布对COX-2选择性最高、伐地昔布次之，塞来昔布最低。【塞来昔布】抑制COX-2作用较COX-1高375倍，FDA正在等待PRECISION长期临床试验结果，以决定其去留。第29页，讲稿共44张，创作于星期三（八）昔布类本类其它药物状态：罗非昔布（
14、万络）因增加心血管事件（中风、心梗等）风险，最早在美退市（2004年）、伐地昔布随后退市。帕瑞昔布（用于术后短期镇痛使用）、依托昔布（用于骨关节炎急性及慢性治疗）被EMA批准，目前在欧洲使用；但均被FDA拒绝，目前未在美国使用。何以选择性相对最低的塞来昔布得以在美幸存？第30页，讲稿共44张，创作于星期三血小板细胞COX-1产生血栓素血管内皮细胞COX-1和COX-2产生PGI2拮抗图七：选择性COX-2抑制剂使TXA2/PGI2失衡机理选择性COX-2抑制剂抑制第31页，讲稿共44张，创作于星期三（八）昔布类结果：COX-2特异性越高，PGI2/TXA2 平衡破坏越严重，血小板越容易聚集，越
15、容易产生血栓性心血管事件（心梗、中风等）。结论：不以COX-2选择性高低定优劣，相反，COX-2选择性越高，心血管越危险。第32页，讲稿共44张，创作于星期三九、尼美舒利有一定COX-2选择性，但是否能归属为选择性COX-2抑制剂尚有争议。该药在除美国外的多个国家（包括欧洲）广泛销售和使用。后又因肝脏毒性问题，在一些国家撤市。严重致死性肝脏毒性发生概率极低（有国外文献报道其为百万分之一），但该反应后果严重，且机理不明，不可预测。鉴于其严重不良反应，不建议其用于儿童退烧。第33页，讲稿共44张，创作于星期三NASIDs临床使用注意事项非选择性COX抑制剂胃肠道反应较重，应用中需注意胃出血等严重情
16、况，必要时可加用米索前列醇、PPI等胃黏膜保护剂。选择性COX-2抑制剂胃肠道损害较轻，但增加心血管事件风险（中风、心脏病发作）。对于有心血管基础疾病患者，需慎用。2014.1.29 FDA在评价自2006年以来发表数据，发现萘普生并未像其它NSAIDs一样，增加患者心血管事件风险。FDA称正考虑解除萘普生药品说明书标签中的心血管风险黑框警告。故而对心血管疾病患者，优先考虑使用萘普生。第34页，讲稿共44张，创作于星期三三、抗痛风药总论第35页，讲稿共44张，创作于星期三（一）概述痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的疾病，表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。急性痛风发作时，尿酸盐
17、结晶沉积在关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应；如未及时治疗可发展为慢性痛风性关节炎或肾脏病变。急性痛风的治疗在于迅速缓解急性关节炎，纠正高尿酸血症等，可用秋水仙碱及NSAIDs类药物；慢性痛风的治疗旨在降低血中尿酸浓度，可用别嘌醇及丙磺舒。第36页，讲稿共44张，创作于星期三（二）抗痛风药分类抑制尿酸合成的药物：别嘌醇增加尿酸排泄的药物：丙磺舒，苯溴马隆抑制白细胞游走进入关节的药物：秋水仙碱解热镇痛抗炎药：NSAIDs第37页，讲稿共44张，创作于星期三四、抗痛风药各论第38页，讲稿共44张，创作于星期三（一）别嘌醇【药理作用】其结构与次黄嘌呤类似，可与黄嘌呤氧化酶结合，阻碍尿酸的生物合成，从
18、而降低血尿酸浓度。具体过程见图八。【不良反应】一般来说，本药不良反应较小，可长期服用治疗尿酸。但有少数过敏患者服用本药后会出现皮疹；SFDA曾于2013年10月不良反应信息通报“警惕别嘌醇片引起的重症药疹”。注意服用过程中如出现皮肤过敏反应，应及时停药。痛风急性发作期，避免使用别嘌醇。因其促进关节内沉积的尿酸结晶溶解，加重疼痛症状。第39页，讲稿共44张，创作于星期三图八：别嘌醇作用机制第40页，讲稿共44张，创作于星期三（二）秋水仙碱本药对痛风的急性发作有较好的效果。但本药有剧毒，使用过程中需控制其剂量。一般开始时口服1mg，之后1-2小时增加0.5mg，直至症状缓解或出现不良反应。24小时
19、内不可超过6mg，症状缓解后48小时内不需服用，72小时后每日0.5-1mg，口服，连续服用7天。【不良反应】本药有剧毒，有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃肠反应等不良反应，上述中毒症状出现时需立即停药。第41页，讲稿共44张，创作于星期三（三）丙磺舒及苯溴马隆【适应症】肾功能较好GFR50ml/ml，且每日尿酸排出不多的病人。【注意事项】需大量饮水，甚至还需要口服小苏打碱化尿液。因本类药品适应症严苛，使用相对别嘌醇麻烦，故而临床使用不如别嘌醇广泛。第42页，讲稿共44张，创作于星期三总结NSAIDs类药物主要作用机制为抑制PGs的生成分为非选择性和选择性COX-2抑制剂COX-2选择性越高，越容易打破PGI2/TXA2平衡，越容易产生心血管血栓性事件（中风及心脏病发作）。应根据患者情况，选用传统的非选择性与选择性COX-2抑制剂。第43页，讲稿共44张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第44页，讲稿共44张，创作于星期三