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1、关于药物化学钙通道阻滞剂第1页，讲稿共29张，创作于星期三离子通道离子通道跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子具有离子泵的作用，产生和传导电信号具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能第2页，讲稿共29张，创作于星期三离子通道示意图离子通道示意图 第3页，讲稿共29张，创作于星期三离子通道离子通道在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞兴奋细胞以以电活动形式电活动形式表现兴奋性的发生和传播表现兴奋性的发生和传播出现异常出现异常导致疾病尤其是心血管疾病产生导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的药物的靶标靶标
2、尤其对心血管药物设计尤其对心血管药物设计第4页，讲稿共29张，创作于星期三离子通道的分类离子通道的分类钠通道钠通道 钾通道钾通道 钙通道钙通道 氯通道氯通道.第5页，讲稿共29张，创作于星期三作用于离子通道的药物现状作用于离子通道的药物现状 钙通道药物研究得最成熟钙通道药物研究得最成熟 许多化合物、金属离子、动植物毒素等许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道都可作用于离子通道影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导第6页，讲稿共29张，创作于星期三钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 选择性地阻滞选择性地阻滞Ca2+，经钙离子通道进入细胞内，经钙离子通道进入细胞内
3、减少细胞内减少细胞内Ca2+浓度浓度曾被称为钙离子拮抗剂曾被称为钙离子拮抗剂（Calcium Antagonists）第7页，讲稿共29张，创作于星期三钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂多种亚型多种亚型在组织器官的分布以及生理特性在组织器官的分布以及生理特性L-L-亚型钙通道亚型钙通道存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径选择性选择性非选择性非选择性第8页，讲稿共29张，创作于星期三钙通道阻滞剂的分类钙通道阻滞剂的分类（一）选择性钙通道阻滞剂（一）选择性钙通道阻滞剂1 1类维拉帕米类维拉帕米 苯烷胺类苯烷胺类2 2类硝
4、苯地平类硝苯地平 二氢吡啶类二氢吡啶类3 3类地尔硫卓类地尔硫卓 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类（二）非选择性钙通道阻滞剂（二）非选择性钙通道阻滞剂4 4类氟桂利嗪类类氟桂利嗪类5 5类普尼拉明类等类普尼拉明类等第9页，讲稿共29张，创作于星期三主要学习药物主要学习药物 硝苯地平硝苯地平第10页，讲稿共29张，创作于星期三硝苯地平硝苯地平Nifedipine第11页，讲稿共29张，创作于星期三结构与化学名结构与化学名 2 2，6-6-二甲基二甲基-4-4-（2-2-硝基苯基）硝基苯基）-1-1，4-4-二氢二氢-3-3，5-5-吡啶吡啶-二甲二甲酸二甲酯酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-di
5、methyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester二二氢氢吡吡啶啶类类1235第12页，讲稿共29张，创作于星期三发现发现1882 Hantzsch1882 Hantzsch合成二氢吡啶衍生物合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体吡啶合成的中间体1940s 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADHNADH的氢转的氢转移有作用移有作用1960s 1960s 发现钙离子通道的作用机制发现钙离子通道的作用机制1970s 1970s 发现二氢吡啶药物发现二氢吡啶药物第13页，讲稿共29张，创作于星
6、期三合成路线合成路线第14页，讲稿共29张，创作于星期三合成路线合成路线第15页，讲稿共29张，创作于星期三Mechanism第16页，讲稿共29张，创作于星期三理化性质理化性质 在光照和氧化剂下生成两种产物在光照和氧化剂下生成两种产物将二氢吡啶芳构化将二氢吡啶芳构化将硝基转化成亚硝基将硝基转化成亚硝基光光O歧化反应歧化反应第17页，讲稿共29张，创作于星期三吸收和代谢吸收和代谢 口服经胃肠道吸收完全口服经胃肠道吸收完全1-2hr1-2hr内达到血药浓度最大峰值内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续有效作用时间持续12 hr12 hr经肝脏代谢经肝脏代谢第18页，讲稿共29张，创作于星期三Ni
7、fedipine的代谢过程的代谢过程 第19页，讲稿共29张，创作于星期三二氢吡啶二氢吡啶类药物的特点类药物的特点 特异性高特异性高 有很强的扩血管作用有很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏在整体条件下不抑制心脏 用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等可与可与-受体阻滞剂、强心甙合用受体阻滞剂、强心甙合用第20页，讲稿共29张，创作于星期三二氢吡啶二氢吡啶类药物的研究方向类药物的研究方向 1 1）更高的血管选择性）更高的血管选择性2 2）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管3 3）减少迅速
8、降压和交感激活的副作用）减少迅速降压和交感激活的副作用4 4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用）改善增强其抗动脉粥样硬化作用第21页，讲稿共29张，创作于星期三地平地平(-dipine)尼尼莫莫地地平平尼尼卡卡地地平平胺胺氯氯地地平平尼尼索索地地平平第22页，讲稿共29张，创作于星期三*dipine的构效关系的构效关系 为活性必需为活性必需,变成变成吡啶环或六氢吡吡啶环或六氢吡啶环活性消失啶环活性消失为活性必需为活性必需,若为若为乙酰基或氰基活乙酰基或氰基活性降低性降低,若为硝基若为硝基则激活钙通道则激活钙通道邻间位有吸电子基团时邻间位有吸电子基团时活性较佳活性较佳,对位取代活性对位取代活性下降下
9、降取代基和活性关系取代基和活性关系依次为依次为(增加增加):):HH甲基甲基 环烷基环烷基 苯基或取代苯基苯基或取代苯基3,53,5位取代酯基不同位取代酯基不同,为手性中心为手性中心,酯基大酯基大小对活性影响不大小对活性影响不大,但不对称影响作用但不对称影响作用部位部位第23页，讲稿共29张，创作于星期三Nifedipine的空间结构的空间结构 X-射线晶体学研究结果射线晶体学研究结果第24页，讲稿共29张，创作于星期三手手 性性苯环取代基和吡啶环上苯环取代基和吡啶环上3 3，5-5-取代基的位阻作取代基的位阻作用用使具手性使具手性透过血脑屏障，作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性透过血脑屏障，作用
10、于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病。脑血管疾病。尼尼莫莫地地平平第25页，讲稿共29张，创作于星期三激活开放钙通道的二氢吡啶类激活开放钙通道的二氢吡啶类BayK8644、PN202791和和CGP28392等化合物有稳等化合物有稳定定开放钙通道开放钙通道的作用的作用诱发钙离子流动，增加心脏收缩力诱发钙离子流动，增加心脏收缩力第26页，讲稿共29张，创作于星期三光学异构体的作用不同光学异构体的作用不同 BayK8644BayK8644和和PN202791PN202791S-S-体是钙通道的激活剂体是钙通道的激活剂R-R-体则是阻滞剂体则是阻滞剂其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象如苯烷胺类、苯并硫氮卓类如苯烷胺类、苯并硫氮卓类第27页，讲稿共29张，创作于星期三主要学习内容主要学习内容 重点药物重点药物硝苯地平硝苯地平离子通道药物离子通道药物阻滞剂和开放剂阻滞剂和开放剂 第28页，讲稿共29张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第29页，讲稿共29张，创作于星期三