冻干粉针剂生产工艺验证方案.doc

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1、二、冻干粉针剂生产工艺验证方案 1. 验证目的 为评价冻干粉针生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，特根据GMP要求制订本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的冻干粉针产品。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案修改申请（附件1）并报验证领导小组批准。2. 验证范围 在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下冻干粉针的生产，当上述条件改变时，应重新验证。3. 验证组织及职责3.1 验证小组成员： 成员： 组长：3.2 验证领导小组职责3.2.1负责验证方案的审批。3.2.2负责验证

2、的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。3.2.3负责验证数据及结果的审核。3.2.4负责验证报告的审批。3.2.5负责发放验证证书。3.2.6负责再验证周期的确认。3.3 公用工程部职责3.3.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。3.3.2负责仪器、仪表、量具等的校正。3.3.3负责设备的维护保养。3.4 质量保证部职责3.4.1负责拟订验证方案。3.4.2负责取样及对样品的检验。3.4.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证领导小组。3.5 生产技术部职责3.5.1负责验证方案的实施。3.5.2负责设备的操作。4. 有关背景材料4.1 概况根据冻

3、干粉针生产品种情况，我们选择用注射用为代表连续生产三批，进行对冻干粉针剂生产工艺进行验证。4.2 验证条件 此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，才进行的冻干粉针剂生产工艺验证。4.3工艺规程注射用工艺规程。4.4工艺流程图 见下页4.5生产设备 生产冻干粉针剂的所用主要设备（见附件2）均经验证，符合生产工艺的要求。生产工艺流程及环境区域划分示意图原辅料丁基胶塞西林瓶饮用水 粗、精滤 检验 合格 检验 合格 检验合格称 量纯化水冲洗理 瓶一级反渗透配 制超声波清洗二级反渗透 粗 滤注射用水冲洗纯化水 粗 洗过滤 过滤精 洗精 滤可见异物检查多效蒸馏灭 菌注射用水灌 装

4、湿热灭菌贮 存冷冻干燥灭 菌压 盖灯 检印 字图例：一般生产区 外包材包 装 检验 检验 合格10万级铝 盖 合格入 库1万级局部百级 冻干粉针剂主要设备验证报告设备编号设备名称验证报告编码检查情况结果评价与结论评价人日期 复核人日期4.6相关文件、规程序号文件名称文件文件编码1超声波洗瓶机标准操作规程2345678910111213141516冻干粉针剂车间称量岗位标准操作规程17冻干粉针剂车间配制岗位标准操作规程18冻干粉针剂车间理瓶岗位标准操作规程19冻干粉针剂车间洗瓶岗位标准操作规程20冻干粉针剂车间灌装岗位标准操作规程21冻干粉针剂车间冻干岗位标准操作规程22冻干粉针剂车间灯检岗位标

5、准操作规程23冻干粉针剂车间包装岗位标准操作规程24255. 验证项目、评价方法及标准5.1 人员 生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。5.1.1 培训1. 评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：GMP及药品管理法培训安全防护规程微生物基础知识及微生物污染的防范培训所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程 进出洁净区更衣技术培训灌封生产过程质量控制规程培训生产区操作准则培训 2. 标准： 上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，持证上岗。3. 结果评价 评价人日期人员培训报告见下页，人员培训记录见附件3

6、人员培训报告培训题目受培训人数培训日期培训学时培训方式组织部门授课者培训主要内容（摘要）培训对象及成绩（岗位人员）姓名成绩姓名成绩姓名成绩确认生产车间 年 月 日人力资源部 年 月 日验证小组 年 月 日5.1.2 健康检查1. 评价方法： 查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。2. 标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。3. 结果评价见员工健康档案5.2 生产环境5.2.1 操作间温度和相对湿度1. 评价方法： 在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中

7、每天定时记录二次温度和相对湿度。2. 标准：温度：1826；相对湿度45%65%。3. 结果评价温、湿度监控记录见附件4 评价人日期5.2.2 操作间悬浮粒子数1. 评价方法： 按洁净区悬浮粒子监测规程检测操作间的悬浮粒子数。2. 标准：悬浮粒子（个/m3）百级万级十万级0.5um3，500350，0003，500，0005um2，00020，0003. 结果评价 悬浮粒子监测确认报告部门时间年月日标准百级0.5m粒子数3500个/m3；5m粒子数0个/m310000级0.5m粒子数个/ m3；5m粒子数2000个/ m3级0.5m粒子数个/ m3；5m粒子数20000个/ m3悬浮粒子100

8、，000万级（局部百级）10，000检测人复核人评价人日期5.2.3 操作间空气微生物计数1. 评价方法： 在生产操作过程中，按洁净区沉降菌监测规程规定的取样方案及检验方法，动态检测空气中的微生物数（沉降菌数）。2. 标准： 沉降菌百级万级十万级（cfu/皿）9cm平碟露置0.5h培养（沉降菌）19cm平碟露置0.5h培养（沉降菌）39cm平碟露置0.5h培养（沉降菌）103. 结果评价 评价人日期沉降菌监测确认报告车间时间年月日标准百级1cfu/皿10000级3cfu/皿级10cfu/皿检测位置级别检测结果结论十万级万级（局部百级）万级检测人复核人5.2.4 操作间、设备、操作人员表面微生物

9、计数1. 评价方法： 按“清洁验证擦拭取样操作规程”取样，检查主要操作间、设备、设施、操作人员表面的微生物数。2. 标准：各种表面的微生物数应100cfu65cm2限度要求。3. 结果评价主要操作间墙面微生物数验证报告测试点检测结果结果判定测试点检测结果结果判定检测人复核人主要设备表面微生物数验证报告测试点检测结果结果判定测试点检测结果结果判定检测人复核人主要操作人员微生物数验证报告测试点检测结果结果判定测试点检测结果结果判定检测人复核人5.2.5 操作间压差1. 评价方法： 生产操作前及生产操作过程中，定期在自动空气压差表上读取并记录不同洁净级别的空气压差。2. 标准：在生产操作过程中，高级

10、别洁净区应始终对低洁净区域保持相对正压。3. 结果评价洁净室压差测量确认报告房间名称检测结果标准规定房间名称检测结果标准规定验证结果评价检测人日期 复核人日期5.2.6 操作间清洁、清场1. 评价方法： 在每批产品生产操作前，按照生产区清洁清场的有关规定，检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场、清洁情况。2. 标准：所有相关房间内应无无关的任何物料与文件，并无前一批产品的残余物。3. 结果评价 评价人日期5.3 公用介质5.3.1 注射用水1. 评价方法： 审查注射用水系统验证后，日常监测记录下评价各使用点的注射用水质量。2. 标准：检验结果符合注射用水标准要求，注射用水质量稳定并无逐渐接近不合

11、格限度的趋势。3. 结果评价 评价人日期5.3.2 压缩空气1. 评价方法： 取样检测压缩空气的质量（包括微生物数和微粒数）。2. 标准： 应符合洁净压缩空气的合格标准：微生物标准：含菌数1CFU/m3微粒数：0.5m悬浮粒子数3500个/ m3，5m悬浮粒子数0个/ m3，即百级空气悬浮粒子标准。3. 结果评价压缩空气微粒数验证报告测试点检测结果测试点检测结果0.5m5m0.5m5m检测人复核人压缩空气微生物数验证报告测试点检测结果结果判定测试点检测结果结果判定检测人复核人 评价人日期5.4 原辅料、包装材料5.4.1 质量1. 评价方法： 检查使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准

12、，能否严格遵守。2. 标准： 所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。3. 结果评价 评价人日期5.4.2 贮存条件1. 评价方法： 检查各种物料特别是原料药、西林瓶、纸盒、纸箱等的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。2. 标准：各种物料按正确的条件贮存。3. 结果评价 评价人日期设备5.4.3 设备清洁1. 评价方法： 每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。2. 标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。3. 结果评价 评价人日期5.4.4 过滤器1. 评价方法： 使用前查阅

13、生产过程中使用的各种过滤器（如洗瓶机、灌封机压缩空气0.2um终端过滤器、注射用水0.2um终端过滤器）的完整性试验检测。2. 标准：过滤器完整性试验符合标准要求。3. 结果评价过滤器完整性试验报告过滤器名称标准规定检测结果结果判定检测人复核人 评价人日期5.5 工艺文件5.5.1 工艺文件的正确性1. 评价方法：核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发。2. 标准：主处方及生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。3. 结果评价 评价人日期5.5.2 操作指令的明确性1. 评价方法： 在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。2. 标准： 已载入

14、操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。3. 结果评价 评价人日期5.5.3 生产指令的正确性1. 评价方法： 审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。2. 标准： 主处方、操作规程中的指令正确，不易引起误操作。3. 结果评价 评价人日期5.6 洗瓶工艺变量1. 目的： 评价洗瓶用水质量及西林瓶洗涤效果，确认洗瓶工艺。2. 评价方法： 所用生产设备：洗瓶机型号 设备编号 工艺条件：超声波开启时间；压缩空气压力、时间、流量；洗瓶用水的可见异物检查等。 取样：取洗净的空瓶装水检查可见异物。3. 标准：过滤后纯化水和注射用水的可见异物符合标准要求；

15、洗涤后西林瓶的清洁度符合标准要求；最终冲洗水符合规定。4. 结果评价洗瓶清净度测定： 分别于清洗后的西林瓶中取样，每间隔30分钟取样50支，灌注合格注射用水，在灯检箱下按规定进行观察，剔除有可见异物的西林瓶，计算西林瓶清洁合格率，每批取样三次，共取连续生产的三个批次。批号洗瓶数量（支）注射用水可见异物最终冲洗水西林瓶清洁合格率123操作人复核人质监员 评价人日期5.7 灭菌干燥5.7.1 隧道烘箱运行时间、温度1. 目的： 评价隧道烘箱的运行与工艺要求的一致性。2. 评价方法： 记录西林瓶干燥、灭菌的工艺过程，包括 温度、时间等。查阅西林瓶干燥、灭菌过程自动打印记录的数据。3. 标准： 记录数

16、据显示干燥、灭菌过程的运行时间、温度达到了程序设定值。 4.结果评价 评价人日期5.7.2 西林瓶的无菌性1. 目的： 评价西林瓶灭菌效果。2. 评价方法： 按无菌检查操作规程检查西林瓶的无菌性。3. 标准： 被检验的所有西林瓶均应无微生物生长。4.结果评价西林瓶灭菌检查精洗合格的西林瓶，按照“隧道灭菌烘箱操作规程”进行灭菌，结果应洁净、无菌，并检查灭菌温度和时间。每批三次，连续三批。批号西林瓶洁净度西林瓶无菌性灭菌温度灭菌时间检查人复核人5.8 工作服洗涤1. 目的： 评价工作服洗涤灭菌效果。2. 评价方法：记录工作服洗涤灭菌的工艺条件，包括温度、时间等。按洁净区工作服洗涤、灭菌规程检查洗涤

17、后的清洁度。3. 标准：工作服的清洁度：清洁、无菌、干燥、平整。4.结果评价 5.9 物料转移5.9.1 取样及物料转移操作的规范性1. 评价方法： 由QA检查员观察检验员与生产操作人员的取样过程和原辅料转移过程。2. 标准： 操作人员严格按照规定的方法取样和转移原辅料，其操作方式可以避免污染原料。3. 结果评价 评价人日期5.9.2 污染水平监测1. 评价方法： 在取样及原料转移的过程中，在其操作区域周围摆放培养基平皿以测定沉降菌数。2. 标准： 沉降菌数必须符合相应级别的限度标准。3. 结果评价通过监测原料取样过程与原辅称量过程中沉降菌数，判断物料转移符合要求。原料名称原料批号取样人沉降菌

18、数结果判定原辅料名称原辅批号称量人沉降菌数结果判定检测 人复核人评价人日期5.10 配液工艺变量1. 目的： 评价配液工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程配液能够达到质量标准的要求。2. 评价方法： 所用生产设备：配液罐型号 设备编号 所用称量器具：台秤型号 设备编号 工艺条件：注射用水可见异物、温度；活性炭用量、煮沸时间；搅拌时间、药液温度、含量、pH值。 取样：搅拌均匀后取样检测，每个样品 ml。 检测项目：注射用水可见异物、药液温度、含量、pH值。3. 标准：按制定的工艺规程配液，应符合质量标准的要求。4.结果评价通过检测工艺验证时，试生产配制三批药液的质量情况来评价配制工艺。产品批号注射

19、用水不溶性微粒药液温度含量PH值检测人复核人5.11 过滤工艺变量1. 目的： 评价过滤工艺的有效性， 确认按制定的工艺规程过滤能够达到质量标准的要求。2. 评价方法： 所用生产设备：过滤器型号 设备编号 过滤器型号 设备编号 过滤器型号 设备编号 工艺条件：过滤器种类、规格、孔径等。 取样：过滤后取样检测，每个样品 ml。 检测项目：气泡点试验、药液的不溶性微粒。3. 标准：气泡点试验：0.45m 起泡点压力应0.24Mpa0.22m 起泡点压力应0.34Mpa过滤后药液的不溶性微粒：含25m以上微粒，2粒/ml；含10m以上微粒，20粒/ml4.结果评价批号过滤器名称试验结果不溶性微粒结果

20、判定检测人复核人 评价人日期5.12 灌封工艺变量5.12.1 药液可见异物检查1. 目的： 确认灌装药液的可见异物能够符合质量标准的要求。2. 评价方法： 所用生产设备：灌装机型号 设备编号 所用计量器具：名称、型号 设备编号 工艺条件：灌装药液的可见异物；药液从稀释到灌装的时间限制等。 取样：在灌装过程中每30分钟取样1次。 检测项目：药液可见异物 。3. 标准：应符合质量标准要求。 4.结果评价冻干粉针剂在灌装过程中每隔30分钟取样一次，每次取5支，每批取样3次，总计15支，分别测定其可见异物。共取连续生产的三个批次。批号 可见异物检查结果 ：表示符合规定A1A2A3A4A5B1B2B3

21、B4B5C1C2C3C4C5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5检测人： 复核人： 评价人日期5.12.2 灌装装量控制1. 目的： 评价装量控制是否符合质量标准的要求。2. 评价方法： 灌装生产操作人员在生产过程中负责控制装量，质量监控员在正式灌装生产前及生产过程中负责抽样检查装量。3. 标准： 注射剂装量应符合规定。4.结果评价冻干粉针剂在灌装过程中每隔30分钟取样一次，每次取5支，每批取样3次，总计15支，分别测定其装量。共取连续生产的三个批次。批号 装量检查 ：表示符合规定A1A2A3A4A5B1B2B

22、3B4B5C1C2C3C4C5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5检测人： 复核人： 评价人日期5.13 冷冻干燥1. 目的： 评价冻干工艺参数符合产品质量的要求。2. 评价方法： 生产工艺验证时连续生产三批，对制品冷冻最低温度,保温时间;一次干燥时间;二次干燥时间等参数进行检测, 核对设备自动记录。3. 标准：冷冻最低温度: 保温时间: h一次干燥时间: h 二次干燥时间: h4. 结果评价第一批验证结果报告项目冷冻最低温度保温时间(h)一次干燥时间(h)二次干燥时间(h)结论检验结果第二批验证结果报告项目冷

23、冻最低温度保温时间(h)一次干燥时间(h)二次干燥时间(h)结论检验结果第三批验证结果报告项目冷冻最低温度保温时间(h)一次干燥时间(h)二次干燥时间(h)结论检验结果检测人： 复核人： 评价人日期5.14轧盖 1.目的评价轧盖后西林瓶的气密性。2.评价方法用充有水的注射器刺入西林瓶内，观察注射器水能否自动吸入瓶内。连续三次并记录。3.合格标准：3个手指拧铝塑盖不应有松动现象，水能够自动吸入西林瓶4.结果评价项 目气密性检查合格标准手拧铝塑盖不应有松动现象水能否自动进入西林瓶批号检查人： 复核人 评价人日期5.15灯检1. 目的： 评价灯检后产品的可见异物。2. 评价方法： 质量监控员每30分

24、钟抽查1次灯检后产品的可见异物，记录不合格产品数量。3. 标准： 应符合质量标准要求。4.结果评价评价人日期可见异物检查结果报告批号： 检查时间检查结果检查时间检查结果检查时间检查结果检查人复核人日期5.16印字包装1. 目的： 评价成品外观质量是否符合标准要求。2. 评价方法： 在包装生产过程中，按照包装质量控制表的要求每隔30分钟进行一次检查，重点应注意检查异物和产品外观物理特性。3. 标准：在包装生产过程中无异常现象。4.结果评价 评价人日期5.17成品质量检验1. 目的： 评价成品检验方法及检验结果。2. 评价方法： 将全批混合样品进行检验，样品必须包括生产最初阶段、中间阶段及结束阶段

25、的产品。3. 标准： 全部检验结果均符合质量标准的要求。 4.结果评价 评价人日期5.18印刷包材料的物料平衡1. 目的： 评价印刷包装材料物料平衡的控制情况。2. 评价方法： 审核印刷包材的物料平衡表。3. 标准：标签、外盒、纸箱、说明书的物料平衡应为100。4.结果评价 评价人日期5.19产成品总物料平衡1. 目的： 评价产成品物料平衡的控制情况。2. 评价方法： 审核产成品物料平衡表。3. 标准： 产成品的物料平衡应为98.5100.5。4.结果评价 评价人日期5.20质量保证5.20.1文件完整1. 目的： 评价生产过程中QA检查方法及检查结果。2. 评价方法： 审核生产过程中QA检查

26、结果是否正确并记录成正确文件。3. 标准：全部QA文件均完整、正确。4.结果评价 评价人日期5.20.2正确的检验方法1. 目的： 评价检验方法的正确性。2. 评价方法： 审核所有检验过程是否均按检验规程规定的检验方法进行。3. 标准：所有检验方法均与检验规程一致。4.结果评价 评价人日期5.20.3检验结果正确1. 目的： 评价检验结果的正确性。2. 评价方法： 审核生产过程中检查结果是否在规定的标准范围内（若有任何不符合规定的结果均应查明原因，并由质量保证部部长签署意见）。3. 标准：所有检验结果均符合标准要求。4. 结果评价 评价人日期6. 进度安排6.1 验证批次本验证试验应连续进行3

27、批。6.2 时间安排项目负责人进度要求备注7. 拟订日常监测程序及验证周期 质量保证部负责根据工艺验证情况，起草验证报告，拟订再验证周期，报验证领导小组审核。8. 验证结果评价与结论 质量部负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，报验证委员会。 验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认再验证周期。对验证结果的评审应包括：1. 验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？2. 验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？3. 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？4. 生产工艺是否稳定，

28、按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？5. 有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？6. 生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？7. 起草批生产记录。9. 附件附件1. 验证方案修改申请验证方案名 称验证方案编 码修改内容修改原因及依据修改后方案起草人 部门负责人 年 月 日验证领导小组审批 验证领导小组： 年 月 日附件2.冻干粉针剂主要设备验证情况表设备编号设备名称验证报告编码检查情况结果评价与结论评价人日期 复核人日期附件3. . 员工培训记录表培训题目受培训人数培训日期培训学时培训方式组织部门授课者培训主要内容（摘要）培训对象及成绩（岗位人员）姓名成绩姓名成绩姓名成绩姓名成绩确认生产车间 年 月 日人力资源部 年 月 日验证小组 年 月 日