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1、肿瘤呕吐指南以及肺癌患者的止吐治疗策略第1页，此课件共48页哦内 容化疗所致恶心和呕吐-CINV的临床类型-抗肿瘤药物致吐级别-CINV的危险因素-CINV的预防与治疗放疗所致恶心和呕吐阿片类药物所致恶心呕吐肿瘤切除手术所致恶心和呕吐不良反应和并发症的处理阿瑞匹坦在各止吐指南中的地位 第2页，此课件共48页哦预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute 迟发性呕吐 Delayed化疗24hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV的的临床床类型型u爆发性呕吐：预防处理好转后再次发生的 严重恶心呕吐u难治性呕吐：CINV预防和解救措施失败第3页，此课件共48页
2、哦化疗药物的致吐性分级四个致吐四个致吐风险组高度高度几乎所有患者几乎所有患者(90%)存在风险存在风险中度中度30%-90%的患者的患者存在存在风险风险低度低度10%-30%的患者的患者存在存在风险风险极低度极低度低于低于10%的患者的患者存在存在风险风险第4页，此课件共48页哦级别药物静脉给药口服给药高度催吐危险（呕吐发生率90%）顺铂顺铂AC方案（阿霉素或表阿霉素方案（阿霉素或表阿霉素+环环磷酰胺）磷酰胺）环磷酰胺1500mg/m2卡莫司汀250mg/m2阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2异环磷酰胺2g/m2氮芥氮烯咪胺（达卡巴嗪）丙卡巴肼六甲蜜胺中度催吐危险（呕吐发生率30%90
3、%）白介素-2（12001500）万IU/m2阿米福汀300mg/m2苯达莫司汀卡铂卡莫司汀250mg/m2环磷酰胺1500mg/m2阿糖胞苷200mg/m2奥沙利铂甲氨喋呤250mg/m2阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2伊达比星异环磷酰胺500万IU/m2，50mg/m2，250mg/m2丝裂霉素米托蒽醌紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞喷司他丁普拉曲沙2塞替派拓扑替康卡培他滨替加氟氟达拉滨沙利度胺足叶乙甙来那度胺轻微催吐危险（呕吐发生率10%）门冬酰胺酶博来霉素（平阳霉素）克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）阿糖胞苷90%）顺铂AC（多柔比星/表柔比星+环磷酰胺）环磷酰胺1500mg/m2 达卡巴
4、嗪 多柔比星60mg/m2表柔比星90mg/m2卡莫司汀250mg/m2异环磷酰胺2g/m2，每次氮芥链脲霉素第34页，此课件共48页哦化疗后第2-5天为明显的第二阶段最强最弱致吐强度时间，天顺铂引起呕吐呈双相模式：急性呕吐和迟发性呕吐8急性期迟发期8.MartinM.Theseverityandpatternofemesisfollowingdifferentcytotoxicagents.Oncology.1996;53(suppl1):26-31.第35页，此课件共48页哦肺癌患者CINV的特点1顺铂化疗患者的止吐治疗现状及进展2阿瑞匹坦三联方案的止吐优势3第36页，此课件共48页哦目前
5、二联止吐方案（5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）尚不能满足顺铂化疗患者的需求9接受高度致吐化疗患者在止吐治疗后仍有33%发生急性恶心，60%发生迟发性恶心。出现恶心、呕吐的高致吐性化疗患者比例（%）迟发性第25天急性第1天N67可评估患者9.GrunbergSM,etal.Incidenceofchemotherapy-inducednauseaandemesisaftermodernantiemetics.Cancer.2004May15;100(10):2261-8.一项关于首次接受中高致吐性化疗患者的前瞻性观察性临床研究。研究目的为明确接受中高致吐性化疗患者的急性CINV和迟发性CINV
6、发生率。共纳入298例接受化疗的合格患者（其中HEC67例）；97%患者接受5-HT3受体拮抗剂治疗，78%患者接受糖皮质激素治疗。患者予以止吐治疗后完成持续6天的日志（包括呕吐发作、恶心评估及止吐药物应用）。预期与医生/护士观察到的CINV发生率进行比较。第37页，此课件共48页哦目前顺铂化疗患者的迟发性CINV控制不佳思考：如何解决？第38页，此课件共48页哦CINV:各时间段不同神经递质的参与10 10.Hesketh PJ et al.Eur J Cancer.2003;39(8):10741080.急性(第1天)迟发性(第25天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中
7、枢081224120 顺铂给药后时间（小时）第39页，此课件共48页哦P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用10,11,12化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。10.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasreve
8、aledbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.11.TavorathR,etal.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-648.12.DiemunschP,etal.PotentialofsubstancePantagonistsasantiemetics.Drugs.2000;60(3):533-546.第40页，此课件共48页哦阿瑞匹坦:首个 NK-1受体拮抗剂10,13,14,15人NK
9、-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂10可穿过血脑屏障10阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质13,14抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐1510.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.13.BergstrmM,etal.Humanpositronemissiontom
10、ographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.14.HargreavesR.ImagingsubstancePreceptors(NK-1)inthelivinghumanbrainusingpositronemissiontomography.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.15.TattersallFD,etal.ThenovelNK-1receptorantagonistMK-0869(L-
11、754,030)anditswatersolublephosphorylprodrug,L-758,298,inhibitacuteanddelayedcisplatin-inducedemesisinferrets.Neuropharmacology.2000Feb14;39(4):652-63.第41页，此课件共48页哦口服阿瑞匹坦可结合NK-1受体90%以上162项单盲、随机、安慰剂对照研究，纳入人群为健康志愿者。第1项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰剂，用药14天，n=12）的血浆浓度与结合率的关系。第二项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹
12、坦（30mg、安慰剂，用药14天，n=4）的血浆浓度与结合率的关系。对2项研究的数据进行综合分析。纹状体/小脑比值根据末次阿瑞匹坦用药24小时后的受体结合率（PET影像）计算得出。给予阿瑞匹坦（100mg/d，持续14d）后，纹状体NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降。给药前，示踪剂与NK-1受体广泛结合。PET示踪剂与NK-1受体结合程度：蓝色提示结合度低，黄色和橘色提示结合度高16.BergstrmM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyap
13、repitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.第42页，此课件共48页哦肺癌患者CINV的特点1顺铂化疗患者的止吐治疗现状及进展2阿瑞匹坦三联方案的止吐优势3第43页，此课件共48页哦无呕吐症状的患者比例（%）（周期）一项临床研究，共纳入156例首次接受化疗（顺铂50mg/m2）的肺癌患者，共化疗6个周期。所有患者均予以止吐治疗（帕洛诺司琼0.25mg+地塞米松20mg+阿瑞匹坦125mg d1，阿瑞匹坦80mg+地塞米松4mg d1-2）。主要终点为第一个化疗周期完全应答率（无呕吐且未应用挽救性药物），次要终点为无呕吐和无恶心比例，安全性也
14、予以评估。17.F Longo,et al.Combination of aprepitant,palonosetron and dexamethasone as antiemetic prophylaxis in lung cancer patients receiving multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy.Int J Clin Pract.2012 August;66(8):753757.阿瑞匹坦三联方案有效强化肺癌患者多周期顺铂化疗中的止吐保护作用17第44页，此课件共48页哦阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高完全有效率20%
15、182项关于阿瑞匹坦预防急性、迟发性化疗相关性呕吐（CINV）的期临床随机双盲安慰剂对照研究，共有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4）或阿瑞匹坦联合治疗组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松 1次/日 d2-3,8mg地塞米松 d4）。对患者进行呕吐发作频率、恶心程度、生活质量通过功能性生活指数(FLIE)问卷等评估。主要终点为完全有效率（无呕吐且未予以挽救性治疗）。完全有效率(%)=13%(P0.001)=21%(P0.001)18.Warr DG,
16、et al.The oral NK-1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.=20%(P0.001)注：数据来源于两项设计相同的期临床研究第45页，此课件共48页哦阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高止吐保护作用18无恶心：VAS评
17、分5mm；无明显恶心：VAS评分25mm；完全保护：无呕吐、无挽救性治疗且无明显恶心b：P0.01 vs对照组；c：P0.05 vs对照组终点总体（第1-5天）急性期（第1天）迟发期（第2-5)对照组(N=523)a 阿瑞匹坦组(N=520)a 对照组(N=523)a 阿瑞匹坦组(N=520)a 对照组(N=523)a 阿瑞匹坦组(N=520)a 无呕吐(%)5072b7487b5476b完全保护(%)4560b7082b4864b无恶心(%)4248c68704452b无明显恶心(%)6572c8591b6774c2项关于阿瑞匹坦预防急性、迟发性化疗相关性呕吐（CINV）的期临床随机双盲安慰
18、剂对照研究，共有1043名顺铂治疗患者随机分入对照治疗组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4）或阿瑞匹坦联合治疗组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松 1次/日 d2-3,8mg地塞米松 d4）。对患者进行呕吐发作频率、恶心程度、生活质量通过功能性生活指数(FLIE)问卷等评估。主要终点为完全有效（无呕吐且未予以挽救性治疗）。18.Warr DG,et al.The oral NK-1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and
19、delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.第46页，此课件共48页哦国际权威指南一致推荐阿瑞匹坦三联止吐方案用于高致吐性化疗7,19,207.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis.http:/www
20、.nccn.org/clinical.asp19.BaschE,etal.Antiemetics:AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguidelineupdate.JClinOncol.2011Nov1;29(31):4189-98.20.RoilaF,etal.GuidelineupdateforMASCCandESMOinthepreventionofchemotherapy-andradiotherapy-inducednauseaandvomiting:resultsofthePerugiaconsensusconfere
21、nce.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v232-43.l NCCN临床实践指南推荐高致吐性化疗的止吐治疗方案包括阿瑞匹坦l ASCO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）为预防高致吐性CINV的一线治疗方案l MASCC/EMSO止吐指南推荐三联方案（阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）预防高致吐性CINVNCCN：美国国家综合癌症网络；ASCO：美国临床肿瘤学会；MASCC：癌症支持疗法多国学会；ESMO：欧洲肿瘤内科学会第47页，此课件共48页哦总 结顺铂是肺癌患者的主要化疗药物之一，具有高度致吐风险。目前二联方案对顺铂引起的恶心和
22、呕吐控制不佳。5,6,7,8阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高止吐治疗完全有效率20%。18权威指南一致推荐阿瑞匹坦用于高致吐性化疗的止吐治疗方案。7,19,205.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Non-Small Cell Lung Cancer.http:/www.nccn.org/clinical.asp6.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in
23、 Oncology-V.1.2014:Small Cell Lung Cancer.http:/www.nccn.org/clinical.asp7.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis.http:/www.nccn.org/clinical.asp9.Grunberg SM,et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetic
24、s.Cancer.2004 May 15;100(10):2261-8.18.Warr DG,et al.The oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.19.Basch E,et al.Antiemetics:Am
25、erican Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2011 Nov 1;29(31):4189-98.20.Roila F,et al.Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy-and radiotherapy-induced nausea and vomiting:results of the Perugia consensus conference.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v232-43.第48页，此课件共48页哦