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1、药物临床试验运行及质量控制现在学习的是第1页，共49页概述概述药品注册药品注册安全、有效、可控安全、有效、可控药物临床研究药物临床研究GCPGCP伦理、科学、完整真实伦理、科学、完整真实规范、标准化规范、标准化 为达到为达到GCPGCP的要求所要采取的措施：的要求所要采取的措施：资格（机构、人员）资格（机构、人员）制度（人员职责、工作要求）制度（人员职责、工作要求）规范（技术性要求）规范（技术性要求）SOPSOP（工作程序，操作程序）（工作程序，操作程序）急救预案急救预案质控：多方面、多环节质控质控：多方面、多环节质控 （专业质控，医院机构管理（专业质控，医院机构管理部门质控，监查，稽查，视察
2、）部门质控，监查，稽查，视察）现在学习的是第2页，共49页基本运行程序承接项目承接项目方案制定方案制定伦理审批伦理审批试验药物、资料等的准备试验药物、资料等的准备试验药物、资料等接收试验药物、资料等接收试验启动试验启动受试者筛选、入组、试验药物的发放、治疗、随访受试者筛选、入组、试验药物的发放、治疗、随访试验记录试验记录数据录入、统计分析数据录入、统计分析总结总结现在学习的是第3页，共49页项目承接项目承接项目来源：项目来源：注册申请人直接申请注册申请人直接申请CROCRO公司申请公司申请牵头单位委托牵头单位委托其他其他项目类别：项目类别：国内多中心、国际多中心、单中心国内多中心、国际多中心、
3、单中心、期，验证性试验，生物等效期，验证性试验，生物等效现在学习的是第4页，共49页项目承接需要的资料和了解的信息：需要的资料和了解的信息：临床批件临床批件研究者手册研究者手册初步试验方案初步试验方案能按能按GMP要求生产试验药物的证明要求生产试验药物的证明组长单位组长单位初步的试验费用初步的试验费用预计完成的病例数预计完成的病例数预计完成的时限预计完成的时限现在学习的是第5页，共49页项目承接需要考虑的因素：需要考虑的因素：试验药物和试验方案的风险试验药物和试验方案的风险本专业病源、病种能否满足要求本专业病源、病种能否满足要求本专业是否有足够的人员和时间来完成该项本专业是否有足够的人员和时间
4、来完成该项试验试验试验费用是否合理试验费用是否合理申办方的信誉度和工作能力申办方的信誉度和工作能力各中心是否有良好的协作精神各中心是否有良好的协作精神现在学习的是第6页，共49页项目承接工作程序：工作程序：专业拟同意专业拟同意机构拟同意机构拟同意专业同意专业同意机构同意机构同意签署合同签署合同现在学习的是第7页，共49页项目承接签署合同应注意的地方：签署合同应注意的地方：申办应承担的职责申办应承担的职责:出钱、出力、质控、提供相关资料等出钱、出力、质控、提供相关资料等申办方承担脱落病例的费用申办方承担脱落病例的费用 承担监查任务承担监查任务 （必须有专职、专业的监查员必须有专职、专业的监查员）
5、如发生因申办方的试验药物或研究方案所需的诊断检查如发生因申办方的试验药物或研究方案所需的诊断检查引起的不良事件并对受试者造成伤害的引起的不良事件并对受试者造成伤害的国际多中心：英文合同，中国法律国际多中心：英文合同，中国法律拒绝格式合同拒绝格式合同合同签字、盖章合同签字、盖章专业签字专业签字机构签字、盖章机构签字、盖章现在学习的是第8页，共49页方案制定方案制定l试验方案的制定程序：研究者与申办者共同试验方案的制定程序：研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施商定并签字，报伦理委员会审批后实施l 国际多中心试验方案国际多中心试验方案现在学习的是第9页，共49页方案制定方案制定前必须
6、考虑的因素：方案制定前必须考虑的因素：试验的目的（探索性、确证性、验证性、耐受性、药代试验的目的（探索性、确证性、验证性、耐受性、药代动力学、药物相互作用、生物等效动力学、药物相互作用、生物等效）试验分期试验分期试验药物的安全性、用法、用量等试验药物的安全性、用法、用量等目标适应症、目标人群目标适应症、目标人群制定试验方案的原则：制定试验方案的原则：科学性（随机、对照、重复）科学性（随机、对照、重复）伦理性伦理性可操作性可操作性高效性高效性现在学习的是第10页，共49页方案制定方案制定试验设计试验设计对照的类型：对照的类型：空白对照空白对照安慰剂对照安慰剂对照阳性药物阳性药物剂量对照剂量对照现
7、在学习的是第11页，共49页方案制定方案制定试验设计试验设计安慰剂对照安慰剂对照：目的：克服研究者、受试者、参与目的：克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚于心理因素所形成的偏倚 要求：双盲要求：双盲现在学习的是第12页，共49页方案制定方案制定试验设计试验设计安慰剂对照的优点：安慰剂对照的优点：能可靠地证明受试药物的疗效能可靠地证明受试药物的疗效可检测受试药的可检测受试药的“绝对绝对”有效性和安全性有效性和安全性具有较高的效率，只需要较小的样本量具有较高的效率，只需要较小的样本量能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望能最大
8、限度地减少受试者和研究者的主观期望和偏倚和偏倚 现在学习的是第13页，共49页方案制定方案制定试验设计试验设计安慰剂对照的缺点：安慰剂对照的缺点：伦理学方面伦理学方面 可能中途退出试验，影响试验质量可能中途退出试验，影响试验质量 研究人群无代表性，试验结果的通用性研究人群无代表性，试验结果的通用性就会出现问题就会出现问题 现在学习的是第14页，共49页方案制定方案制定试验设计试验设计安慰剂对照的适应范围：安慰剂对照的适应范围：安慰剂对照不用于急性、重症或有较严重器质安慰剂对照不用于急性、重症或有较严重器质性病变的患者，常用于轻症或功能性疾病的患性病变的患者，常用于轻症或功能性疾病的患者者 一种
9、新药用于尚无已知有效药物可以治疗的疾一种新药用于尚无已知有效药物可以治疗的疾病进行临床试验时病进行临床试验时 加强伦理性，可以对每个受试者都给予一种标加强伦理性，可以对每个受试者都给予一种标准药物治疗准药物治疗 期耐受性试验期耐受性试验现在学习的是第15页，共49页方案制定方案制定试验设计试验设计阳性药对照比较的类型阳性药对照比较的类型优效性检验优效性检验等效性检验等效性检验非劣效性检验非劣效性检验 现在学习的是第16页，共49页方案制定方案制定试验设计试验设计阳性药物对照的优点：阳性药物对照的优点：符合伦理性，能减少由于缺乏药物作用而退出符合伦理性，能减少由于缺乏药物作用而退出的受试者的受试
10、者 当试验结果表明受试药优于阳性对照药，那么，当试验结果表明受试药优于阳性对照药，那么，基于对阳性对照药疗效和安全性方面的认识，基于对阳性对照药疗效和安全性方面的认识，则更能肯定受试药的疗效和安全性则更能肯定受试药的疗效和安全性现在学习的是第17页，共49页方案制定方案制定试验设计试验设计阳性药物对照的缺点：阳性药物对照的缺点：需要较大的样本量，才能检出两药之间的差别需要较大的样本量，才能检出两药之间的差别不能检测受试药的不能检测受试药的“绝对绝对”有效性和安全性有效性和安全性 现在学习的是第18页，共49页方案制定方案制定试验设计试验设计阳性药物的选择（阳性药物的选择（同类可比，公认有效同类
11、可比，公认有效）国家正式批准上市（国际多中心除外）国家正式批准上市（国际多中心除外）应用广泛、安全性及疗效确切应用广泛、安全性及疗效确切 首先选择作用机制相同的产品首先选择作用机制相同的产品其次选择作用机制类似的品种其次选择作用机制类似的品种最后选择治疗相同适应症的品种最后选择治疗相同适应症的品种现在学习的是第19页，共49页方案制定方案制定试验设计试验设计控制偏倚的手段：随机化，盲法控制偏倚的手段：随机化，盲法现在学习的是第20页，共49页方案制定方案制定试验设计试验设计设计类型：设计类型：对照类型对照类型平行交叉析因序贯平行交叉析因序贯双盲单盲开放双盲单盲开放随机化方法（中心随机，分层随机
12、，区组随机）随机化方法（中心随机，分层随机，区组随机）单中心多中心单中心多中心现在学习的是第21页，共49页方案制定方案制定试验方案的内容试验方案的内容:23:23项项核心项目核心项目1.1.题目题目2.2.目的、背景目的、背景3.3.设计的类型设计的类型4.4.研究对象：受试者（入选、排除、剔除）研究对象：受试者（入选、排除、剔除）5.5.试验例数试验例数6.6.统计分析计划统计分析计划7.7.研究药物及用法用量等研究药物及用法用量等8.8.疗效评价标准疗效评价标准9.9.伦理学要求伦理学要求10.10.研究时间研究时间11.11.研究单位研究单位12.12.参考文献参考文献现在学习的是第2
13、2页，共49页方案制定方案制定试验题目；试验题目；体现药物体现药物体现适应症体现适应症体现试验基本设计体现试验基本设计体现试验分期体现试验分期体现试验目的体现试验目的阿德福韦酯胶囊治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性研究 一项多中心、双盲、随机、阳性药物对照、平行组试验，比较一天一次复方贝那普利10mg加氢氯塞嗪12.5mg与单用贝那普利10mg一天一次在贝那普利10mg控制不良的轻到中度中国原发性高血压患者中治疗8周后舒张压的疗效及安全性现在学习的是第23页，共49页方案制定方案制定（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发
14、方式及储藏条件遮光：指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半遮光：指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器透明容器密闭：指容器密闭，以防尘土及异物进入；密闭：指容器密闭，以防尘土及异物进入；密封：指容器密封以防止风化、吸潮、挥发及异物进入密封：指容器密封以防止风化、吸潮、挥发及异物进入熔封或严封：指将容器密封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入熔封或严封：指将容器密封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染并防止污染阴凉处：指不超过阴凉处：指不超过2020冷处：指冷处：指2 21010常温：指常温：指10103030相对湿度：相对湿
15、度：45457575现在学习的是第24页，共49页知情同意书制定知情同意书制定自愿的，可随时退出试验自愿的，可随时退出试验保护受试者的隐私保护受试者的隐私试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别的不同组别语言非技术，一般受试者可以明白语言非技术，一般受试者可以明白试验期间受试者可随时了解与其有关的信息资料试验期间受试者可随时了解与其有关的信息资料如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补
16、偿和相应的补偿研究者的姓名、联系方式研究者的姓名、联系方式一式两份一式两份现在学习的是第25页，共49页伦理审批伦理审批l须向伦理委员提交的资料：须向伦理委员提交的资料：临床试验批件临床试验批件临床试验方案或方案的修改临床试验方案或方案的修改受试者知情同意书或知情同意书的修改受试者知情同意书或知情同意书的修改病例报告表病例报告表试验药物的药检报告试验药物的药检报告临床研究者手册临床研究者手册其他（如招募受试者的广告、向受试者提供的其他（如招募受试者的广告、向受试者提供的其他书面材料等）其他书面材料等）现在学习的是第26页，共49页伦理审批伦理审批工作程序：建立相关的工作制度和标准操作工作程序：
17、建立相关的工作制度和标准操作规程规程开会时间（需要时开？定期开？）开会时间（需要时开？定期开？）会议资料（哪些资料？何时送达？）会议资料（哪些资料？何时送达？）投票方式？投票方式？同意和不同意票数相等时咋办？同意和不同意票数相等时咋办？开会时法律人员不能来咋办？开会时法律人员不能来咋办？外单位委员没来咋办？外单位委员没来咋办？现在学习的是第27页，共49页试验药物和资料的准备申办方准备申办方准备试验药物检验，包括安慰剂试验药物检验，包括安慰剂设盲、模拟技术设盲、模拟技术试验药物包装试验药物包装资料的准备：资料的准备：CRFCRF表的印制表的印制知情同意书的印制知情同意书的印制原始病历（门诊病历
18、）的印制原始病历（门诊病历）的印制日记卡的印制日记卡的印制药物发放表药物发放表各种交接表格各种交接表格现在学习的是第28页，共49页试验药物与资料接收机构备案资料机构备案资料药物接收：药物接收：哪个部门接收哪个部门接收应登记哪些内容应登记哪些内容试验药物批号与药检报告的一致性试验药物批号与药检报告的一致性药物保存条件药物保存条件原始运输凭证的保存原始运输凭证的保存现在学习的是第29页，共49页试验启动试验方案的培训试验方案的培训人员分工人员分工试验药物、资料、材料准备到试验药物、资料、材料准备到位位紧急事件、突发事件预案紧急事件、突发事件预案首笔试验经费支付首笔试验经费支付现在学习的是第30页
19、，共49页筛选受试者目标人群（适应症）、一些入选标准、排除目标人群（适应症）、一些入选标准、排除标准标准知情同意书的签署：知情同意书的签署：什么时候进行知情同意什么时候进行知情同意怎样才算有充足的时间考虑怎样才算有充足的时间考虑让受试者了解其他的替代疗法让受试者了解其他的替代疗法儿童怎样进行知情同意儿童怎样进行知情同意精神病人怎样进行知情同意精神病人怎样进行知情同意紧急情况怎样知情同意紧急情况怎样知情同意现在学习的是第31页，共49页受试者入组检查、检验（先简单后复杂）检查、检验（先简单后复杂）其他排除标准其他排除标准符合入选标准同时又符合排除标准，符合入选标准同时又符合排除标准，且受试者未撤
20、销知情同意，可以入组且受试者未撤销知情同意，可以入组基线值的获得基线值的获得现在学习的是第32页，共49页受试者给药、治疗随机化的实现随机化的实现用法、用量用法、用量试验药物的回收试验药物的回收记录（发药记录、用药记录、回收记录（发药记录、用药记录、回收记录）记录）现在学习的是第33页，共49页受试者的随访流程图流程图随访项目、随访方式随访项目、随访方式随访时间随访时间时间窗时间窗依从性依从性合并用药合并用药现在学习的是第34页，共49页记录没有记录就没有发生没有记录就没有发生各种资料的交接记录各种资料的交接记录发药记录、回收记录发药记录、回收记录原始病历（门诊病历）原始病历（门诊病历）病历报
21、告表（病历报告表（CRF表）表）检查、检验记录检查、检验记录日记卡日记卡现在学习的是第35页，共49页不良事件判断判断记录记录分析分析SAESAE的报告的报告重要不良事件：指的是除严重不良事件外，发生的任何重要不良事件：指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。实验室检查异常值的处理实验室检查异常值的处理有临床意义的异常实验室检查的随访有临床意义的异常实验室检查的随访现在学习的是第36页，共49页AE与ADR现在
22、学习的是第37页，共49页紧急揭盲紧急揭盲信封紧急揭盲信封什么情况下紧急揭盲什么情况下紧急揭盲现在学习的是第38页，共49页统计与总结收表收表数据录入数据录入盲态审核盲态审核数据答疑数据答疑现在学习的是第39页，共49页统计与总结数据锁定数据锁定数据集：脱落、剔除、数据集：脱落、剔除、FASFAS、PPSPPS、SSSS脱落：未完成临床试验疗程的病例应视为脱落，包括病人自行退出（如不愿意继脱落：未完成临床试验疗程的病例应视为脱落，包括病人自行退出（如不愿意继续用药等）及医师令其退出，纳入续用药等）及医师令其退出，纳入FASFAS集。有一次用药记录的，均应纳入集。有一次用药记录的，均应纳入SSS
23、S集，参加安全性分析集，参加安全性分析剔除剔除 ：误诊病例误诊病例 误纳病例（符合排除标准）误纳病例（符合排除标准）符合入选标准合格病例入选后未用本试验药的病例符合入选标准合格病例入选后未用本试验药的病例无治后记录无治后记录试验期间受试者使用了本方案关于伴随用药项下规定避免使用的影试验期间受试者使用了本方案关于伴随用药项下规定避免使用的影响受试药疗效的药物响受试药疗效的药物 现在学习的是第40页，共49页统计与总结全分析集（全分析集（FAS)FAS)：是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。符合方案集符合方案集(
24、pps)(pps)：又称有效病例、有效样本、可评价病例样本。是由充分依从于试验方案的病例子集所产生的数据集，是全分析集的一个子集安全性数据集安全性数据集(ss)(ss)：安全性与耐受性评价时，用于汇总的受试者集称为安全性数据集。安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。现在学习的是第41页，共49页统计与总结首次揭盲首次揭盲初步统计分析报告初步统计分析报告初步总结报告初步总结报告总结会总结会二次揭盲二次揭盲总结报告、统计分析报告总结报告、统计分析报告分中心小结表分中心小结表现在学习的是第42页，共49页报告盖章专业负责人（专业负责人（PI)签字签字核实总结报告数据：如本中心病例数
25、、核实总结报告数据：如本中心病例数、AE数、治疗有效病例数等数、治疗有效病例数等抽查部分病例溯源抽查部分病例溯源申办方经费支付完全申办方经费支付完全现在学习的是第43页，共49页资料归档按按GCP附件要求资料编号归档附件要求资料编号归档现在学习的是第44页，共49页质量控制监查监查视察视察稽查稽查核查核查内部质量控制内部质量控制现在学习的是第45页，共49页机构质控知情同意书：知情同意书：是否每位筛选受试者均签署知情同意书是否每位筛选受试者均签署知情同意书 知情同意书签署时间是否在入组之前知情同意书签署时间是否在入组之前 知情同意书是否受试者本人签署，特殊情况请知情同意书是否受试者本人签署，特
26、殊情况请说明说明 知情同意书受试者是否留有地址和电话号码知情同意书受试者是否留有地址和电话号码 研究者是否在知情同意书上签名并留电话号码研究者是否在知情同意书上签名并留电话号码 是否交给受试者一份知情同意书是否交给受试者一份知情同意书 现在学习的是第46页，共49页机构质控是否遵循随机是否遵循随机 试验药物管理试验药物管理：试验药物是否按要求保存（包括温度、湿度）试验药物是否按要求保存（包括温度、湿度）试验药物是否过期试验药物是否过期 试验药物储存室是否有温度、湿度记录试验药物储存室是否有温度、湿度记录试验药物发放是否有记录试验药物发放是否有记录、是否规范、是否规范受试者剩余药物是否回收、是否
27、有记录受试者剩余药物是否回收、是否有记录 现在学习的是第47页，共49页机构质控受试者筛选受试者筛选：入组受试者是否合乎入选标准入组受试者是否合乎入选标准入组受试者是否合乎排除标准入组受试者是否合乎排除标准 研究过程研究过程：给药是否遵循方案给药是否遵循方案检验、检查项目是否按方案要求进行检验、检查项目是否按方案要求进行检验、检查时间是否按方案要求进行检验、检查时间是否按方案要求进行 住院受试者给药是否在住院病历上有记录住院受试者给药是否在住院病历上有记录门诊受试者给药在日记卡记录门诊受试者给药在日记卡记录 现在学习的是第48页，共49页机构质控合并用药合并用药 ：合并用药违背方案合并用药违背方案合并用药是否有记录合并用药是否有记录 合并用药记录是否规范（包括用通用名）合并用药记录是否规范（包括用通用名）不良事件：不良事件：用药后是否出现有临床意义的异常检验值用药后是否出现有临床意义的异常检验值有临床意义的异常是否随访有临床意义的异常是否随访 有不良事件是否记录有不良事件是否记录 严重不良事件是否及时报告、是否规范严重不良事件是否及时报告、是否规范 现在学习的是第49页，共49页