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1、药理学 内酰胺类抗生素1现在学习的是第1页，共39页第一节 分类、抗菌机制、耐药机制n青霉素类青霉素类五类五类（窄谱、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌广谱、（窄谱、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌广谱、抗革兰氏阴性菌）抗革兰氏阴性菌）n头孢菌素类头孢菌素类四代四代n非典型非典型-内酰胺类（碳青霉烯类、头霉素内酰胺类（碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类）内酰胺类）n-内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦）内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦）n-内酰胺类的复方制剂内酰胺类的复方制剂2现在学习的是第2页，共39页第一节 分类、抗菌机制、耐药机制n作用于菌体内的青霉素结合蛋白（作用于菌体内的青
2、霉素结合蛋白（PBPs），抑制粘），抑制粘肽，从而肽，从而抑制胞壁合成，菌体失去屏障，膨胀、裂抑制胞壁合成，菌体失去屏障，膨胀、裂解解。n触发细菌自溶酶活性触发细菌自溶酶活性:借助细菌的自溶酶溶解，产生抗菌作用。借助细菌的自溶酶溶解，产生抗菌作用。n对已合成细胞壁无影响，对已合成细胞壁无影响，对繁殖期杀菌作用大于静对繁殖期杀菌作用大于静止期，对人和动物毒性小。止期，对人和动物毒性小。3现在学习的是第3页，共39页第一节 分类、抗菌机制、耐药机制n产生水解酶：产生水解酶：-内酰胺酶使结构中的-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性（表391）n与药物结合：与药物结合：-内酰胺酶与药物结合，不能到达靶位（
3、PBPs）发挥抗菌作用，非水解作用。“牵制机制牵制机制”n改变改变PBPs-新的PBPs，使药物的结合减少，亲和力下降，失去抗菌作用n改变菌膜通透性改变菌膜通透性:药物通过跨膜通道进入细菌，当孔道蛋白发生变化，药物不能进入，即产生耐药n增强药物外排增强药物外排:胞浆膜上主动外排系统使药物外排导致耐药n缺少自溶酶缺少自溶酶:-内酰胺类抗生素杀菌作用下降或只能抑菌，金葡菌4现在学习的是第4页，共39页第二节第二节 青霉素类青霉素类penicilins5现在学习的是第5页，共39页青霉素发现史是是19291929年年弗莱明（FlemingFleming）偶然发现偶然发现,1935,1935年牛津大学
4、的年牛津大学的病理学教授病理学教授弗罗里(HowardHoward Florey)Florey)和他的助手和他的助手钱恩（ErnestErnest ChainChain）完善了青霉素的治疗学和化学基础完善了青霉素的治疗学和化学基础19451945年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖 6现在学习的是第6页，共39页6APA6APA6APA7ACA侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关7现在学习的是第7页，共39页青霉素类n窄谱青霉素类 青霉素G 青霉素Vn耐酶青霉素类n广谱青霉素类 半合成青霉素n抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类n抗革兰阴性菌青霉素类8现在
5、学习的是第8页，共39页一、窄谱青霉素一、窄谱青霉素天然青霉素PNCGPenicillin G(Benzylpenicillin)苄基苄基9现在学习的是第9页，共39页来源及化学n青霉素的发酵液中提取青霉素的发酵液中提取n青霉素（青霉素（X、F、G、K、双双H）n水溶液不稳定，现配现用水溶液不稳定，现配现用n青霉素青霉素G G钠钠16701670U=1mgn青霉素青霉素G G钾钾15981598U=1mg10现在学习的是第10页，共39页体内过程特点n口服不易吸收，易被胃酸和消化酶破坏，通常作肌肉注口服不易吸收，易被胃酸和消化酶破坏，通常作肌肉注射射n能广泛分布于全身各个部位，房水和脑脊液含量
6、低房水和脑脊液含量低，但炎症时，药物也能进入到达有效浓度。n脂溶性低，主要分布于细胞外液n90%原型经肾小管分泌nT1/2短，约0.51.0hn普鲁卡因青霉素（混悬剂）可维持 24hn苄星青霉素（油剂）可维持 15d。11现在学习的是第11页，共39页抗菌谱G G+杆球菌、杆球菌、G G-球菌、螺旋体、放线菌球菌、螺旋体、放线菌nG+球菌：溶链、肺球肺球、草链、葡球葡球等nG+杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等nG-球菌：脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌nG-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌n螺旋体、放线菌12现在学习的是第12页，共39页抗菌作用特点抗菌作用特点
7、n对繁殖期细菌作用强n对G+作用强n对真菌、人体细胞无影响13现在学习的是第13页，共39页临床应用临床应用敏感菌感染敏感菌感染首选G G+球菌球菌:链球菌链球菌(溶血性、草绿色、肺炎链球菌溶血性、草绿色、肺炎链球菌)敏感的金黄色葡萄球菌敏感的金黄色葡萄球菌 G G+杆菌杆菌:白喉、破伤风等加用相应的抗毒素白喉、破伤风等加用相应的抗毒素G G-球菌球菌:脑膜炎球菌、不产酶淋球菌脑膜炎球菌、不产酶淋球菌螺旋体螺旋体:钩端螺旋体、梅毒、回归热；钩端螺旋体、梅毒、回归热；放线菌放线菌n青霉素G对细菌产生的外毒素无效外毒素无效，必须加用抗毒素加用抗毒素血清血清14现在学习的是第14页，共39页不良反应
8、不良反应 毒性低 1.常见变态反应变态反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克）预防措施 询问病史（用药史、过敏史、家族史）；溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)；皮试:初次、用药间隔初次、用药间隔24h24h以上、换批号以上、换批号 病人用药后需观察30mins，无反应方可离去。必备抢救设施和准备抢救药物（肾上腺素、糖皮质激素、抗H1药）15现在学习的是第15页，共39页不良反应不良反应2.2.赫氏反应赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象（寒战、发热、咽痛、肌痛、HR）机理：短时间内被杀灭的大量病原体裂解释放内毒素-抗原抗体免疫反应 预防：初次小剂量给药预防：初次小
9、剂量给药3.3.其他其他 局部刺激、高血钾、高血钠等，甚至心功能抑制。16现在学习的是第16页，共39页药物相互作用药物相互作用1.1.丙磺舒、保泰松、阿司匹林、磺胺药丙磺舒、保泰松、阿司匹林、磺胺药 减少其在肾小管排泄2.2.+氨基糖苷协同 但不能静脉混合给药3 3.+或或类抗菌（红霉素类、四环素类、氯霉素类、磺胺类）类抗菌（红霉素类、四环素类、氯霉素类、磺胺类）有可能拮抗或无关，抑菌药使细菌繁殖受阻抑菌药使细菌繁殖受阻4.4.与重金属与重金属,尤其是铜、尤其是铜、锌锌、汞汞配伍配伍影响其活性5.5.不可与头头孢噻吩孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两、林可霉素、四环素、万古霉素、
10、红霉素、两性霉素性霉素B B、去甲肾上腺素、间、去甲肾上腺素、间羟胺羟胺、苯妥英、苯妥英钠钠、异丙、异丙嗪嗪、维生素、维生素B B族、族、维生素维生素C C 等等混合后静脉给药,溶液混浊6.6.氨基酸营养液可增强氨基酸营养液可增强其其抗原性抗原性,属配伍禁忌属配伍禁忌17现在学习的是第17页，共39页青霉素青霉素V V（耐酸）（耐酸）窄谱窄谱(Phenoxymethylpenicillin Hydrabamine苯氧甲苯氧甲青霉素)特点：1.耐酸可口服耐酸可口服 2.抗菌谱与PG同,活性稍弱 3.不耐酶用途:轻度敏感菌感染、恢复期巩固和感染轻度敏感菌感染、恢复期巩固和感染复发的预防复发的预防1
11、8现在学习的是第18页，共39页二、耐酶青霉素二、耐酶青霉素特点:1.耐酶2.抗菌谱与PGPG同,活性较弱药物:甲氧西林甲氧西林(methicillin,新青霉素)不耐酸，耐酶不耐酸，耐酶MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，与内酰胺酶无关，产生新的PBPs，对所有对所有内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药 苯唑西林(oxacillin,新青霉素)萘夫西林(nafcillin,新青霉素)耐酸，耐酶 氯唑西林、双氯西林、氟氯西林双氯西林、氟氯西林用途:耐青霉素耐青霉素G G的金葡菌感染的金葡菌感染 19现在学习的是第19页，共39页三、广谱青霉素三、广谱青霉素特点：广谱广谱(G G/G/G-杆菌有
12、效杆菌有效)、耐酸、耐酸、不耐酶不耐酶,对铜绿假单胞菌无效药物:氨苄西林(ampicillin),阿莫西林(amoxieillin)海他西林(hetacillin),美坦西林(metampicillin)酞氨西林(talampicillin),匹氨西林(pivampicillin）巴氨西林(bacampicillin)20现在学习的是第20页，共39页氨苄西林氨苄西林(a am mpicillinpicillin)n吸收不完全吸收不完全50%n对G-杆菌作用较强，对G+不如青霉素G，但对粪链球菌但对粪链球菌优于青霉素优于青霉素G,胆汁浓度高胆汁浓度高.n用途：敏感菌所致的呼吸道、胃肠道、尿路感
13、染、伤呼吸道、胃肠道、尿路感染、伤寒、副伤寒、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎寒、副伤寒、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等等n复方制剂:氨苄西林氨苄西林+氯唑西林氯唑西林=氨唑西林氨唑西林(a(am mpicloxacinin)picloxacinin)供肌内和静脉用药供肌内和静脉用药 21现在学习的是第21页，共39页阿莫西林(amoxieillinamoxieillin)n口服吸收完全口服吸收完全90%n抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺球、肠球、沙门菌属、幽门螺杆菌的作用强于氨苄西林n用途：呼吸道、尿路、胆道感染以及伤寒，胃炎呼吸道、尿路、胆道感染以及伤寒，胃炎和消化性溃疡
14、的治疗。和消化性溃疡的治疗。n复方制剂：阿莫西林阿莫西林+氟氯西林氟氯西林=新灭菌新灭菌(biflocin)(biflocin)22现在学习的是第22页，共39页四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素特点：特点：1.广谱，对铜绿假单胞菌有效广谱，对铜绿假单胞菌有效2.不耐酸、不耐酶不耐酸、不耐酶仅能注射给药药物药物:羧苄西林、哌拉西林、磺苄、呋苄替卡、阿洛、美洛、阿帕西林23现在学习的是第23页，共39页羧苄西林(carbenicillin)n对G-杆菌作用较强，对G+作用与氨苄西林相似n脑脊液浓度低不能足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎n用途：烧伤继发铜绿假单胞菌感染 G-杆
15、菌引起的尿路感染n常与庆大霉素合用，但不能混合，以免相互作用导致药效降低24现在学习的是第24页，共39页哌拉西林哌拉西林(piperacillin)n对G-杆菌作用强，对G+作用与氨苄西林相似n脆弱类杆菌和多种厌氧菌敏感n脑脊液中药物浓度高25现在学习的是第25页，共39页五、抗五、抗G-杆菌青霉素类杆菌青霉素类特点：对G-杆菌作用强，对G+作用弱 对铜绿假单胞菌无效机制：抗菌靶位在PBP2，被药物结合后，细菌代谢受抑制，但并不死亡，为抑菌药为抑菌药，与作用于其他PBPs的抗菌药合用，可提高疗效。药物：美西林、替莫西林注射用 匹美西林口服26现在学习的是第26页，共39页第三节 头孢菌素类抗
16、生素头孢菌素类抗生素发现和发展历史头孢菌素类抗生素发现和发展历史 头孢菌素（头孢菌素（CephalosporinCephalosporin）来自意大利撒丁岛）来自意大利撒丁岛 一个污水出口中的一种霉菌（头孢真菌）产生的一个污水出口中的一种霉菌（头孢真菌）产生的一类对一类对G G-有效的抗生素：头孢菌素有效的抗生素：头孢菌素C C水解得到母核水解得到母核7-ACA7-ACA接上不同侧链接上不同侧链制成一系列半合成制成一系列半合成抗生素抗生素27现在学习的是第27页，共39页第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素分类头孢菌素类抗生素分类n根据头孢菌素抗菌谱、抗菌强度、对-内酰胺酶的稳定性，肾毒性
17、可分为4 4代代。第一代:注射:头孢噻吩;唑啉;匹林;乙氰;西酮口服:氨苄;羟氨苄.注射和PO均可:头孢拉定第二代:注射:头孢呋辛;孟多;替安;尼西;雷特口服:头孢呋辛酯;克洛（希克劳）克洛（希克劳）28现在学习的是第28页，共39页第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素分类头孢菌素类抗生素分类第三代:注射:头孢噻肟、唑肟、曲松、地秦 他定、哌酮、匹胺、甲肟、磺啶 口服:头孢头孢克克肟（世福素）肟（世福素）、特仑酯、他美酯、布烯 地尼、泊肟酯第四代:注射:头孢匹罗、吡肟、利定29现在学习的是第29页，共39页第三节 头孢菌素类抗生素药动学药动学能口服给药的耐酸;吸收良好分布广，易透过胎盘，在
18、滑囊液、心包积液中均可获得较高浓度，尤第三代穿透力强，能分布能分布到前列腺、眼房水、胆汁中，并能透过血脑到前列腺、眼房水、胆汁中，并能透过血脑屏障进入脑脊液。屏障进入脑脊液。除头孢哌酮、头孢曲松（3代）经胆汁排泄外，均经肾排泄。（主要经肾排泄，凡能影响青霉素排主要经肾排泄，凡能影响青霉素排泄的也能影响头孢菌素排泄泄的也能影响头孢菌素排泄）T1/2短;头孢曲松达8h30现在学习的是第30页，共39页第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素头孢菌素与青霉素类比较特点：头孢菌素与青霉素类比较特点：抗菌机制类似青霉素类抗菌机制类似青霉素类（与细菌细胞膜上的PBPs结合，妨碍黏肽的形成，抑制细胞壁
19、合成）抗菌谱类似于抗菌谱类似于广谱青霉素广谱青霉素过敏反应比青霉素少过敏反应比青霉素少耐药比青霉素少耐药比青霉素少31现在学习的是第31页，共39页第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素1-31-3代头孢菌素比较：代头孢菌素比较：对对G+G+菌一代不如一代菌一代不如一代对对G-G-杆菌一代比一代强杆菌一代比一代强抗菌谱越来越广抗菌谱越来越广 对对内酰胺酶内酰胺酶稳定稳定对肾毒性越来越低对肾毒性越来越低 穿透力越来越强穿透力越来越强 第四代头孢特点第四代头孢特点:抗菌谱更广抗菌谱更广;对对G G+G G-菌均高效菌均高效;对酶高度稳定对酶高度稳定 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌有效。有效。
20、32现在学习的是第32页，共39页第三节 头孢菌素类抗生素不良反应不良反应n过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏n肾毒性肾毒性 第一代多见，避免与肾毒性的药物合用（氨基糖苷类、强效利尿药等）n静脉炎或出血倾向出血倾向 头孢孟多、头孢哌酮；防治：Vit K（预防出血）（预防出血）n其他：二重感染等（第三、四代）n避免与肾毒性药物合用，避免与肾毒性药物合用，与乙醇同时应用会产生与乙醇同时应用会产生“醉酒样醉酒样”反反应，应，所以治疗期间和停药后3天内忌酒。33现在学习的是第33页，共39页第四节 非典型-内酰胺类包括包括:碳青霉烯类碳青霉烯类 头霉素类头霉素类氧头氧头孢孢烯类烯类 单环单环
21、 -内酰胺类内酰胺类34现在学习的是第34页，共39页一、碳青霉烯类硫霉素硫霉素：稳定性极差,临床不适用亚胺培南亚胺培南（imipenem）：即亚胺硫霉素亚胺硫霉素特点特点:谱广谱广(G+(G+、G-G-、需氧、厌氧菌、需氧、厌氧菌、MRSAMRSA)活性强、耐酶，稳定；活性强、耐酶，稳定；但口服无效，但口服无效，在体内易被脱氢肽酶水解在体内易被脱氢肽酶水解泰能泰能(tienam)=亚胺培南亚胺培南+西司他丁西司他丁(脱氢肽酶抑制剂)美罗培南美罗培南(m meropenem)eropenem)：对脱氢肽酶稳定对脱氢肽酶稳定临床用于临床用于G+G+、G-G-需氧及厌氧菌所致的感染需氧及厌氧菌所致
22、的感染克倍宁克倍宁(carbenin)=帕尼培南+倍他米隆(减前者肾毒减前者肾毒)35现在学习的是第35页，共39页二、头霉素类(cepharmycins)头孢西丁头孢西丁(cefoxitin)(cefoxitin)特点特点:抗菌谱、抗菌活性与二代头孢相仿与二代头孢相仿 G-较强，G+稍弱，对厌氧菌有良效对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定脑脊液中含量高脑脊液中含量高适于:盆腔、腹腔、妇科需氧厌氧菌感染 注意注意:本品本品与多数头孢菌素均有拮抗作用多数头孢菌素均有拮抗作用，联合应用联合应用 可致抗菌疗效减弱。可致抗菌疗效减弱。同类药同类药:头头孢孢美美唑唑;头头孢孢替坦替坦;头头孢孢拉宗拉宗;头头孢
23、孢米诺等米诺等36现在学习的是第36页，共39页三、氧头孢烯类(oxacephalosPorins)拉氧头孢拉氧头孢(lata(latam moxef)oxef)n抗菌谱、抗菌活性与三代头孢相仿与三代头孢相仿，尤其对脆弱拟杆菌强脆弱拟杆菌强n对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定n脑脊液、痰液中浓度高脑脊液、痰液中浓度高n分布广、血药浓度维持时间长氟氧头氟氧头孢孢(flomoxef)(flomoxef)37现在学习的是第37页，共39页四、单环-内酰胺类抗生素氨曲南氨曲南(aztreonam)(aztreonam)n对对G-作用强大作用强大，G+、厌氧菌、厌氧菌作用弱n耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏性n适用于大肠杆菌、铜绿假单胞菌等所致适用于大肠杆菌、铜绿假单胞菌等所致感染感染卡芦莫南卡芦莫南(carumonam)(carumonam)38现在学习的是第38页，共39页第五节-内酰胺酶抑制药及其复方制剂1.本身没有或只有较弱的没有或只有较弱的抗菌活性，但能与-内酰胺酶不可逆性结合，抑制对-内酰胺环的破坏对不产酶的细菌无增强效果对不产酶的细菌无增强效果3.与-内酰胺类联合增强-内酰胺类抗生素的抗菌作用抑酶作用:他唑巴坦舒巴坦克拉维酸他唑巴坦舒巴坦克拉维酸一、-内酰胺酶抑制药39现在学习的是第39页，共39页