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1、药物分析第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析现在学习的是第1页，共38页 第十二章第十二章 喹啉与喹啉与 青蒿素类抗疟药物青蒿素类抗疟药物 的分析的分析现在学习的是第2页，共38页第一节第一节 喹啉类药物的分析喹啉类药物的分析一、基本结构与主要化学性质一、基本结构与主要化学性质 1.结构：本类药物均有结构：本类药物均有吡啶吡啶与与苯苯稠合而成的喹啉杂稠合而成的喹啉杂环环硫酸奎宁硫酸奎宁喹啉环喹啉环奎宁环奎宁环喹核碱喹核碱难溶于水难溶于水2现在学习的是第3页，共38页二盐酸奎二盐酸奎宁宁易溶于水易溶于水现在学习的是第4页，共38页硫酸奎宁硫酸奎宁硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁奎宁和奎尼丁的分子式相同，但立
2、体结构不同，因此旋奎宁和奎尼丁的分子式相同，但立体结构不同，因此旋光性、碱性、溶解度也不同。光性、碱性、溶解度也不同。现在学习的是第5页，共38页磷酸哌喹磷酸哌喹磷酸氯喹磷酸氯喹现在学习的是第6页，共38页2.2.主要化学性质主要化学性质 （1 1）碱性）碱性 奎宁碱性：脂环氮奎宁碱性：脂环氮(pKa 8.8)喹啉环系芳香喹啉环系芳香氮氮(pKa 4.2，不能与硫酸成盐，不能与硫酸成盐)（2 2）旋光性）旋光性 硫酸奎宁（左旋体）硫酸奎尼丁（右硫酸奎宁（左旋体）硫酸奎尼丁（右 旋体）二盐酸奎宁（左旋体）旋体）二盐酸奎宁（左旋体）现在学习的是第7页，共38页（3 3）紫外吸收光谱）紫外吸收光谱
3、喹啉环喹啉环 （4 4）荧光特性）荧光特性 硫酸奎宁和二盐酸奎宁硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝在稀硫酸中显蓝色荧光色荧光现在学习的是第8页，共38页二、鉴别试验二、鉴别试验（一）绿奎宁（一）绿奎宁反应反应 奎宁为奎宁为6 6位含氧喹啉衍生物，可以发生位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应。绿奎宁反应。6 6含氧喹啉氯水氨水含氧喹啉氯水氨水 二醌基亚二醌基亚 胺的铵盐胺的铵盐 ChPChP采用此法鉴别采用此法鉴别硫酸奎宁和二盐酸奎宁硫酸奎宁和二盐酸奎宁 （溴水）（溴水）现在学习的是第9页，共38页二醌亚胺盐二醌亚胺盐绿绿/翠绿色产物翠绿色产物CH3O现在学习的是第10页，共38页（二）光谱特征
4、（二）光谱特征 1.1.紫外吸收光谱紫外吸收光谱 磷酸氯喹盐酸溶液（磷酸氯喹盐酸溶液（0.01mol/L0.01mol/L）maxmax：222nm222nm、257nm257nm、329nm329nm、343nm343nm 2.2.荧光光谱特征荧光光谱特征硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光3.3.红外吸收光谱特征红外吸收光谱特征 现在学习的是第11页，共38页（三）无机酸盐（三）无机酸盐 SO42-+Ba2-BaSO4 Cl-+Ag-AgCl 硫酸奎宁硫酸奎宁现在学习的是第12页，共38页三、有关物质检查三、有关物质检查 （一）硫酸奎宁中有关物质
5、检查（一）硫酸奎宁中有关物质检查 1.1.酸度酸度 控制药物中的酸性杂质控制药物中的酸性杂质 用用pHpH计测定计测定,pH,pH为为5.75.76.66.6。2.2.氯仿乙醇中的不溶物氯仿乙醇中的不溶物 控制药物在制备过程中引入的醇中不溶控制药物在制备过程中引入的醇中不溶 性杂质或无机盐类性杂质或无机盐类 3.3.其他金鸡钠碱其他金鸡钠碱 控制其他的生物碱控制其他的生物碱 TLCTLC（ChPChP）：主成分自身对照法）：主成分自身对照法 HPLCHPLC（BPBP）：峰面积归一化法）：峰面积归一化法 现在学习的是第13页，共38页（二）磷酸咯萘啶中有关物质的检查（二）磷酸咯萘啶中有关物质的
6、检查 1.1.酸度酸度 2.2.水中不溶物水中不溶物 3.3.氯化物：生产工艺带入氯化物：生产工艺带入 4.4.甲醛甲醛 5.5.四氢吡咯四氢吡咯 现在学习的是第14页，共38页四、含量测定四、含量测定（一）硫酸奎宁（一）硫酸奎宁v非水滴定法测定硫酸奎宁的含量（非水滴定法测定硫酸奎宁的含量（ChP、USP）vHPLC测定硫酸奎宁片的含量（测定硫酸奎宁片的含量（USP）现在学习的是第15页，共38页 a.a.硫酸奎宁硫酸奎宁 奎宁为二元碱，其中奎宁为二元碱，其中喹核氮喹核氮的碱性较强，的碱性较强，可可与硫酸生成盐与硫酸生成盐；而；而喹啉环喹啉环的碱性极弱，不能的碱性极弱，不能与硫酸成盐，而保持与
7、硫酸成盐，而保持游离状态游离状态。硫酸是二元酸，但在非水介质中，只显示硫酸是二元酸，但在非水介质中，只显示一元酸解离为一元酸解离为HSOHSO4 4-，即只供给一个，即只供给一个H H+，所以硫，所以硫酸盐类药物在酸盐类药物在冰醋酸中冰醋酸中，只能滴定至，只能滴定至硫酸氢盐硫酸氢盐，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。反应的摩尔比？反应的摩尔比？现在学习的是第16页，共38页SO42-H+H+H+H+HSO4-H+H+H+H+ClO4-ClO4-ClO4-+3HClO4现在学习的是第17页，共38页牢记：牢记：lmol的硫酸奎宁消耗的硫酸奎宁消耗3mol的高氯酸的高
8、氯酸(C20H24N2O2 H+)2SO4+3HClO4 (C20H24N2O2 2H+)2ClO4-+(C20H24N2O2 2H+)HSO4-ClO4-ChPChP和和USPUSP都采用此法测定硫酸奎宁的含量。都采用此法测定硫酸奎宁的含量。现在学习的是第18页，共38页 b.b.硫酸奎宁片硫酸奎宁片 硫酸奎宁片剂碱化处理，生成奎宁游离硫酸奎宁片剂碱化处理，生成奎宁游离碱，然后再用高氯酸标准溶液直接滴定。碱，然后再用高氯酸标准溶液直接滴定。现在学习的是第19页，共38页ClO4-ClO4-ClO4-ClO4-H+H+H+H+2分子游离奎宁分子游离奎宁现在学习的是第20页，共38页 1mol硫
9、酸奎宁生成硫酸奎宁生成2mol奎宁奎宁 1mol奎宁消耗奎宁消耗2mol高氯酸高氯酸 1mol的硫酸奎宁消耗的硫酸奎宁消耗4mol的高氯酸的高氯酸 片剂分析的滴定度与原料药分析的滴定度不同。片剂分析的滴定度与原料药分析的滴定度不同。现在学习的是第21页，共38页五、体内药物分析五、体内药物分析-自学自学 HPLC法测定人体血液中的氯喹法测定人体血液中的氯喹 P322现在学习的是第22页，共38页重点内容重点内容基本基本结构结构基本基本性质性质鉴别鉴别v喹啉环喹啉环v碱性侧链碱性侧链v碱性碱性;v荧光特性荧光特性v 旋光性；旋光性；v共轭共轭v绿奎宁反应绿奎宁反应v紫外紫外v荧光荧光v无机酸盐无
10、机酸盐 含量含量测定测定v酸碱滴定酸碱滴定1:3 1:4现在学习的是第23页，共38页第二节第二节 青蒿素类药物的分析青蒿素类药物的分析2011年年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药-青蒿素和双氢青蒿素青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。为止获得的世界级最高级大奖。现在学习的是第24页，共38页含含过氧过氧基团的新型倍半萜内酯基团的新型倍半萜内酯一、结构与理化性质一、结构与理化性质 1.结构结构青蒿素青蒿素
11、双氢青蒿素双氢青蒿素现在学习的是第25页，共38页v青蒿琥酯青蒿琥酯v蒿甲醚蒿甲醚现在学习的是第26页，共38页2.化学性质化学性质（1）氧化性）氧化性（2）旋光性）旋光性（3）水解性）水解性（4）UV：末端吸收：末端吸收青蒿素青蒿素现在学习的是第27页，共38页二、鉴别试验二、鉴别试验（一）呈色反应（一）呈色反应1.过氧桥的氧化反应（过氧桥的氧化反应（KI-淀粉）淀粉）2.羟肟酸铁反应羟肟酸铁反应-内酯内酯3.香草醛香草醛-硫酸反应：硫酸反应：萜类萜类 （1)取本品约取本品约5 mg,加无水乙醇加无水乙醇0.5 ml 溶解后溶解后,加碘化钾试液加碘化钾试液0.4ml，稀硫酸，稀硫酸2.5 m
12、l 与淀粉指示液与淀粉指示液4 滴，立即显紫色。滴，立即显紫色。(2)取本品约取本品约5 mg,加无水乙醇加无水乙醇0.5 ml 溶解后，溶解后，加盐酸羟胺试液加盐酸羟胺试液0.5 ml 与氢氧化钠试液与氢氧化钠试液0.25 ml,置水浴中微沸，放冷后，加盐酸置水浴中微沸，放冷后，加盐酸2滴和三氯化铁滴和三氯化铁试液试液1滴，立即显深紫红色。滴，立即显深紫红色。取本品约取本品约50mg，加三氯甲烷，加三氯甲烷l ml使溶解，取使溶解，取34 滴置白瓷板上，滴置白瓷板上，待三氯甲烷挥发后，待三氯甲烷挥发后，加加2%香草醛硫酸溶液香草醛硫酸溶液1滴，显红色。滴，显红色。青蒿素青蒿素青蒿琥酯青蒿琥酯
13、现在学习的是第28页，共38页（二）光谱法（二）光谱法 IR（三）色谱法（三）色谱法 TLC HPLC：210nm现在学习的是第29页，共38页三、杂质检查三、杂质检查 青蒿素有关物质检查（青蒿素有关物质检查（TLC，ChP2010）取出，晾干，喷以含取出，晾干，喷以含2%香草醛的香草醛的20%硫酸乙醇溶液，硫酸乙醇溶液，在在85加热加热1020 分钟至斑点清晰，分钟至斑点清晰，要求：要求：v对照品溶液应显青蒿素与双氢青蒿素各自的清晰斑点。对照品溶液应显青蒿素与双氢青蒿素各自的清晰斑点。v供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液（供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液（1）主斑点比）主斑点比较，不得更深
14、；与对照溶液（较，不得更深；与对照溶液（2）的主斑点比较，深于）的主斑点比较，深于对照溶液（对照溶液（2）主斑点的斑点不得多于）主斑点的斑点不得多于1个。个。现在学习的是第30页，共38页四、含量测定四、含量测定v双氢青蒿素片的含量测定双氢青蒿素片的含量测定分解后的分解后的UV法法v测定法测定法 精密量取对照品溶液与供试品溶液各精密量取对照品溶液与供试品溶液各1ml，分别，分别置置10ml量瓶中，各精密加入乙醇量瓶中，各精密加入乙醇1ml，摇匀，加，摇匀，加2%氢氢氧化钠溶液至刻度，摇匀，置氧化钠溶液至刻度，摇匀，置60恒温水浴中反应恒温水浴中反应30分分钟钟，取出冷至室温，以，取出冷至室温，
15、以2%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液-乙醇（乙醇（4:1）为）为空白，照分光光度法（附录空白，照分光光度法（附录 A），在），在238nm的波长处的波长处分别测定吸收度，计算，即得。分别测定吸收度，计算，即得。现在学习的是第31页，共38页v分解后的紫外吸收图谱分解后的紫外吸收图谱现在学习的是第32页，共38页HPLC法测定青蒿琥酯的含量法测定青蒿琥酯的含量v用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液（取磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾磷酸二氢钾1.36g，加水，加水1000 ml 使溶解，使溶解，用磷酸调用磷酸调pH值至值至3.0（42:58)为流动相；柱
16、温为流动相；柱温30；检测波长为；检测波长为210nm。取。取双氢青蒿素对双氢青蒿素对照品照品4mg，置，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为双氢青双氢青蒿素对照品溶液蒿素对照品溶液；另取本品；另取本品40mg，置，置10ml量瓶中，加双氢青蒿素量瓶中，加双氢青蒿素对照品溶液对照品溶液l ml,加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，取加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，取40 1注人注人液相色谱仪，双氢青蒿素呈现两个色谱峰，青蒿琥酯峰与相邻的双氢青液相色谱仪，双氢青蒿素呈现两个色谱峰，青蒿琥酯峰与相邻的双氢青蒿素峰的分离度应符合要求。蒿素峰的分离度应符合要求。v
17、测定法测定法 取本品约取本品约25 m g,精密称定，精密称定，置置25 m l 量瓶中，量瓶中，加甲醇溶加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取解并稀释至刻度，摇匀，精密量取201，注人液相色谱仪，注人液相色谱仪，记录记录色谱图。另取色谱图。另取青蒿琥酯对照品青蒿琥酯对照品同法测定。按外标法以峰面积计算，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。即得。现在学习的是第33页，共38页重点内容重点内容基本基本结构结构基本基本性质性质鉴别鉴别v倍半萜倍半萜v过氧桥过氧桥v内酯内酯v氧化性氧化性;v易水解易水解 v 旋光性；旋光性；v无共轭无共轭v碘化钾碘化钾-淀粉淀粉v羟肟酸铁反应羟肟酸铁反应v香草醛香
18、草醛-硫酸硫酸 含量含量测定测定v水解后水解后UV法法v HPLC现在学习的是第34页，共38页习 题v用溶剂提取后非水溶液滴定法测定硫酸奎宁用溶剂提取后非水溶液滴定法测定硫酸奎宁片的含量时，片的含量时，Imol的硫酸奎宁可消耗高氯酸的硫酸奎宁可消耗高氯酸的摩尔数是的摩尔数是 A.l/2mol B.1mol C.2mol D.3mol E.4molv 答案：答案：E现在学习的是第35页，共38页v非水溶液滴定法测定硫酸奎宁原料药的含量非水溶液滴定法测定硫酸奎宁原料药的含量时，时，Imol的硫酸奎宁可消耗高氯酸的摩尔数的硫酸奎宁可消耗高氯酸的摩尔数是是 A.1/2mol B.1mol C.2mo
19、l D.3mol E.4molv 答案：答案：D 现在学习的是第36页，共38页v具有绿奎宁反应的药物是具有绿奎宁反应的药物是A硫酸奎宁硫酸奎宁 B盐酸吗啡盐酸吗啡 C磷酸可待因磷酸可待因 D盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱 E硫酸阿托品硫酸阿托品v 答案：答案：A 现在学习的是第37页，共38页v青蒿素采用的鉴别方法是青蒿素采用的鉴别方法是 A碘化钾试液碘化钾试液淀粉反应淀粉反应 B硫酸乙醇反应硫酸乙醇反应 CUV D茚三酮反应茚三酮反应 E以上均不是以上均不是v能在稀硫酸溶液中显蓝色荧光的喹啉类的药物有能在稀硫酸溶液中显蓝色荧光的喹啉类的药物有 A硫酸奎宁硫酸奎宁 B磷酸氯喹磷酸氯喹 C磷酸哌喹磷酸哌喹 D磷酸咯萘啶磷酸咯萘啶 E二盐酸奎宁二盐酸奎宁 答案：答案：AE答案：答案：A现在学习的是第38页，共38页