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1、第四次全国幽门螺杆菌感染处理现在学习的是第1页，共61页现在学习的是第2页，共61页第一部分：幽门螺杆菌根除治疗适应证第一部分：幽门螺杆菌根除治疗适应证 一、背景一、背景 (一)根除Hp的益处 1消化性溃疡：是根除Hp最重要的适应证，根除Hp可促进溃疡愈合，显著降低溃疡复发率和并发症发生率。根除Hp使绝大多数消化性溃疡不再是一种慢性、复发性疾病，而是可彻底治愈。现在学习的是第3页，共61页v胃溃疡胃溃疡现在学习的是第4页，共61页v球部溃疡球部溃疡现在学习的是第5页，共61页v球部溃疡球部溃疡现在学习的是第6页，共61页 2胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤：是一 种少 见的胃恶性肿瘤，8
2、0以上Hp阳性的早期 (病变局限于黏膜和黏膜下层)、低级别胃MALT淋巴瘤根除Hp后可获得完全应答，但病灶深度超过黏膜下层者疗效降低。根除Hp已成为Hp阳性低级别胃MALT淋巴瘤的一线治疗方法。现在学习的是第7页，共61页vMAIT淋巴瘤淋巴瘤现在学习的是第8页，共61页vMAIT淋巴瘤淋巴瘤现在学习的是第9页，共61页vMAIT淋巴瘤淋巴瘤现在学习的是第10页，共61页 3Hp阳性慢性胃炎伴消化不良：可等同于Hp阳性的非溃疡性消化不良(nonulcerdyspepsia，NUD)或功能性消化不良(functionaldyspepsia，FD)，这是因为Hp感染者几乎均有慢性胃炎。NUD和 F
3、D在诊断标准上存在差异(症状、病程)，但在临床实践中常将NUD作为广义的FD，未严格区分。一 些国际性共识多将NUD作为Hp根除指征。根除Hp可使11215的Hp阳性FD患者的症状得到长期缓解，这一疗效优于其他任何治疗。此外，根除Hp还可预防消化性溃疡和胃癌。现在学习的是第11页，共61页 4慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂：Hp感染者中最终有1发生肠型胃癌，萎缩和肠化生是 非萎缩性胃炎向胃癌演变过程中重要的病变阶段。有肠化生者亦可诊断为萎缩(化生性萎缩)，异型增生多伴有萎缩和(或)肠化生。反复糜烂后可发生萎缩、肠化生。尽管根除Hp预防胃癌的最佳时机是萎缩、肠化生发生之前，但在这一阶段根除Hp仍可消
4、除炎症反应，使萎缩发展减慢或停止，并有可能使部分萎缩得到逆转，但肠化生难以逆转。现在学习的是第12页，共61页 5早期胃肿瘤已行内镜下切除或手术胃次全切除：早期胃癌手术或内镜下切除后5年乃至l0年生存率很高，因此仍存在再次发生胃癌的风险，根除Hp可显著降低这一风险。不仅胃癌，高级别上皮内瘤变(异型增生)内镜下切除者根除Hp对预防胃癌也是有益的。现在学习的是第13页，共61页v胃癌胃癌现在学习的是第14页，共61页v胃癌胃癌现在学习的是第15页，共61页6长期服用质子泵抑制剂(PP1)：Hp感染者长期服用PPI可使胃炎类型发生改变，从胃窦为主胃炎发展为胃体为主胃炎。这是因为服用PPI后胃内pH值
5、上升，有利于Hp由胃窦向胃体位移，胃体炎症和萎缩进一步降低胃酸分泌。胃体萎缩为主的低胃酸或无酸型胃炎发生胃癌的危险性显著升高。Hp感染蒙古沙鼠模型研究 显示，PPl可加速或增加胃癌的发生。现在学习的是第16页，共61页 7胃癌家族史：除少数(约13)遗传性弥漫性胃癌外 ，绝大多数胃癌的发生是Hp感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果。胃癌患者一级亲属的遗传易感性较高，遗传易感性虽难以改变，但根除Hp可消除胃癌发病的重要因素，从而提高预防效果。现在学习的是第17页，共61页 8计划长期服用非甾体消炎药(NSAIDs)(包括低剂量阿司匹林)：Hp感染和服用NSAIDs(包括阿司匹林)是消化性溃疡发
6、病的两个独立危险因素。Hp感染、服用NSAIDs和(或)低剂量阿司匹林者发生胃十二指肠溃疡的风险增加；在长期服用NSAIDs和(或)低剂量阿司匹林前根除Hp可降低服用这些药物者发生胃十二指肠溃疡的风险 。然而，仅根除Hp不能降低正在接受长期NSAIDs治疗者的胃十二指肠溃疡发生率，此类患者除需根除 Hp外，还需持续PPI维持治疗。现在学习的是第18页，共61页 9其他：许多证据表明，Hp感染与成人和儿童不明原因的缺铁性贫血相关，根除Hp可升高血红蛋白水平。根除Hp可使50以上特发性血小板减 少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura)患者的血小板计数上升。随机
7、对照研究证实，根除Hp对淋巴细胞性胃炎、增生性胃息肉有效。多项病例报道称，根除Hp对M6n6trier病的治疗有效。这些疾病临床上少见或缺乏其他有效治疗方法，根除Hp显示有效，值得推荐。其他一些胃外疾病与Hp感染的相关l生尚待更多研究证实。现在学习的是第19页，共61页1O个人要求治疗：情况和获益各异，治疗前应经过医师严格评估。年龄I45岁或有报警症状者不予支持根除Hp，需先行内镜检查。在治疗前需向受治者解释清楚这一处理策略潜在的风险，包括漏检上消化道癌、掩盖病情、药物不良反应等。现在学习的是第20页，共61页(二)尚存在争议的问题 1Hp“检测和治疗”策略：一些Hp感染处理的共识推荐对新发生
8、或未调查的消化不良患者实施“检测和治疗”策略 卫。具体方法为：年龄95。因此，在上述情况下，如Hp检测阴性，应高度怀疑假阴性。不同时间或采用多种方法检测可取得更可靠的结果。现在学习的是第40页，共61页第三部分：幽门螺杆菌根除治疗第三部分：幽门螺杆菌根除治疗 一一、背景背景 1流行病学和耐药率调查：流行病学调查表明，我国Hp感染率总体上仍然很高，成人中感染率达4060。推荐用于根除治疗的6种抗菌药物中，甲硝唑耐药率达 6070，克拉霉素达 2038，左氧氟沙星达 30 38，耐药显著影响根除率；阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低(15)。现在学习的是第41页，共61页 2标准三联疗法的根
9、除率：随着Hp耐药率的上升，标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)的根除率已低于或远低于80。标准三联疗法的疗程从7d延长至10d或14d，根除率仅能提高约5。现在学习的是第42页，共61页3国际上新推荐的根除方案及其在我国的根除率：为提高Hp根除率，近年来国际上又推荐了一些根除方案，包括序贯疗法(sequentialtherapy)(前5dPPI+阿莫西林，后5dPPI+克拉霉素+甲硝唑，共10d)、伴同疗法(concomitanttherapy)(同时服用PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑)和左氧氟沙星三联疗法(PPI+左氧氟沙星+阿莫西林)。在我国多中心随机
10、对照研究中，序贯疗法与标准三联疗法相比并未显示优势。伴同疗法我 国缺乏相应资料，铋剂四联疗法的疗效可与伴同疗法媲美，且后者需同时服用3种抗菌药物，不仅有可能增加抗菌药物的不良反应，还使治疗失败后抗菌药物的选择余地减小。因此，除非有铋剂使用禁忌，否则不推荐伴同疗法。左氧氟沙星三联疗法在我国多中心随机对照研究中亦未显示优势，这与我国氟喹诺酮类药物耐药率高有关。现在学习的是第43页，共61页4在Hp高耐药率背景下，铋剂四联方案再次受到重视：经典的铋剂四联方案(铋剂+PPI十四环素+甲硝唑)的疗效再次得到确认。2012年最 新Maastricht-4共识指出，在克拉霉素高耐药率(1520)地区，一线方
11、案首先推荐铋剂四联方案，如无铋剂，则推荐序贯疗法或伴同疗法；在克拉霉素低耐药率地区，除推荐标准三联疗法外，亦推荐铋剂四联疗法作为一线方案。总之，面对抗菌药物耐药率上升的挑战，铋剂四联疗法再次受到重视。我国仍可普遍获得铋剂，应充分利用这一优势。现在学习的是第44页，共61页 5铋剂的安全性：目前世界上不少国家和地区已不能获得单独的铋剂(因剂型、剂量、疗程等原 因，早年因不良反应率较高而退出市场)，但新的含铋混合制剂(将枸橼酸铋钾、四环素和甲硝唑置于同一胶囊中，商品名为Pylera)已在试验和推广 中。铋剂安全性的荟萃分析表明，在根除Hp治疗中，含铋剂方案与不含铋剂方案相比，仅粪便颜色(铋剂方案粪
12、便为黑色)有差异，提示短期(12周)服用铋剂安全性相对较高。临床应用时仍需注意铋剂剂量、疗程和禁忌证。现在学习的是第45页，共61页6根除Hp抗菌药物的选择：用于根除Hp治疗 的6种抗菌药物中，阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低，治疗失败后不易产生耐药(可重复而克拉霉素、甲硝唑和氟喹诺酮类药物的耐药率高，治疗失败后易产生耐药(原则上不可重复应用)。在选择抗菌药物时应充分考虑药物的耐药特性。铋剂、PPI与抗菌药物联合应用可在较大程度上克服Hp对甲硝唑、克拉霉素的耐药，但是否可克服氟喹诺酮类药物耐药尚不清楚。现在学习的是第46页，共61页 7经典铋剂四联方案的拓展：除上述经典铋剂四联方案外，
13、还可将铋剂加入：PPI+阿莫西林+克拉霉素，或 PPI+阿莫西林+呋喃唑酮，或PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物，以组成四联方案。、方案有不加铋剂的直接对照研究，加入铋剂后可使根除率提高约814，铋剂+PPI+阿莫西林+克拉霉素14d疗程的方案可在较大 程度上克服克拉霉素耐药。PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物的方案缺乏加与不加铋剂的直接对照研究，但PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物+铋剂四联方案作为补救治疗(reseuetherapy)，已在多项研究中显示安全、有效。现在学习的是第47页，共61页 二、根除方案推荐二、根除方案推荐 (一)根除方案组成 推荐铋剂+PPI+2种抗菌药物组成的四联疗法(
14、剂量和用法见表2)，抗菌药物组成方案有4种:阿莫西林+克拉霉素；阿莫西林+左氧氟沙星；阿莫西林+呋喃唑酮；四环素+甲硝唑或呋喃唑酮。现在学习的是第48页，共61页 这4种抗菌药物组成方案中，3种治疗失败后 易产生耐药的抗菌药物(甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星)分别属于不同方案，仅不易耐药的阿莫西林、呋喃唑酮有重复。这些方案的优点是：均有相对较高的根除率；任何一种方案治疗失败后，即使不行药敏试验，亦可再选择一种其他方案治疗。方案和疗效稳定、价廉，潜在的不良反应发生率可能稍高；方案不良反应发生率低，费用取决于 选择的克拉霉素；方案费用和不良反应发生率取 决于选择的左氧氟沙星。现在学习的是第49页，共
15、61页 青霉素过敏者推荐的抗菌药物组成方案为：克拉霉素+左氧氟沙星；克拉霉素+呋喃唑酮四环素+甲硝唑或呋喃唑酮；克拉霉素+甲硝唑。组成方案中抗菌药物的剂量和用法同含有阿 莫西林的方案(见表2)。需注意的是，青霉素过敏 者初次治疗(initialtherapy)失败后，抗菌药物选择 余地小，应尽可能提高初次治疗根除率。现在学习的是第50页，共61页 表表2 2 推荐的四联方案中抗菌药物的剂量和用法推荐的四联方案中抗菌药物的剂量和用法推荐的四联方案中抗菌药物的剂量和用法推荐的四联方案中抗菌药物的剂量和用法 方案抗菌药物1抗菌药物21234a4b阿莫西林1000mg,2次/d阿莫西林1000mg,2
16、次/d阿莫西林1000mg,2次/d四环素750mg,2次/d四环素750mg,2次/d克拉霉素500mg,2次/d左氧氟沙星500mg,1次/d或200mg,2次/d呋喃唑酮100mg,2次/d甲硝唑400mg,2次/d或3次/d呋喃唑酮100mg,2次/d现在学习的是第51页，共61页 注：推荐的四联方案为：标准剂量PPI+标准剂量铋剂(2次d，均为餐前0.5h服用)十2种抗菌药物(餐后即服)；标准剂量PPI：埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg(Maastricht共识推荐20mg)、奥美拉唑2Omg、兰索拉唑3Omg、泮托拉唑4Omg，2次d；标准剂量铋剂：枸橼酸铋钾 220mg，2次
17、d 现在学习的是第52页，共61页 对铋剂有禁忌者或经证实Hp耐药率仍较低的地区，可选用非铋剂方案，包括标准三联方案、序贯疗法或伴同法。现在学习的是第53页，共61页 (二二)一线和二线疗法一线和二线疗法 上述4种对非青霉素过敏者推荐的方案均有较 高根除率，其他方面各有优缺点，难以划分一线、二线方案。具体操作应根据药物的可获得性、费用、潜在不良反应等因素综合考虑，选择其中一种方案作为初次治疗。如初次治疗失败，可在剩余方案中 再选择一种方案进行补救治疗。现在学习的是第54页，共61页 (三三)根除治疗的疗程根除治疗的疗程 鉴于铋剂四联疗法延长疗程可在一定程度上提高疗效，故推荐的疗程为10d或14
18、d，放弃 7d方案。现在学习的是第55页，共61页 (四四)两次治疗失败后的再治疗两次治疗失败后的再治疗 如果经过上述四联方案中的2种方案治疗，疗 程均为10d或 14d，失败后再次治疗时，再失败的可能性很大。在这种情况下，需再次评估根除治疗的风险-获益比。胃MALT淋巴瘤、有并发症史的消化性溃疡、有胃癌危险的胃炎(严重全胃炎、胃体为主胃炎或严重萎缩性胃炎等)或有胃癌家族史者，根除Hp获益较大。根除方案的选择需由有经验的医师在全面评估已用药物、分析可能失败原因的基础上精心设计。如有条件，可进行药敏试验，作用可能有限。现在学习的是第56页，共61页 三、实施中需注意的问题三、实施中需注意的问题
19、1强调个体化治疗：方案、疗程和药物的选择需考虑既往抗菌药物应用史(克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑易产生耐药)、吸烟(降低疗效)、药物过敏史和潜在不良反应(阿莫西林等)、根除适应证(消化性溃疡根除率高于NUD，不同适应证获益大小存在差异)、伴随疾病(影响药物代谢、排泄，增加不良反应)和年龄(高龄患者药物不良反应发生率增加，而某些根除适应证的获益降低)等。现在学习的是第57页，共61页2根除治疗前停服PPI不少于2周，停服抗菌药物、铋剂等不少于4周。如为补救治疗，建议间隔23个月。3告知根除方案潜在的不良反应和服药依从性的重要性。现在学习的是第58页，共61页4抑酸剂在根除方案中起重要作用：PPI的抑酸作用受药物作用强度、宿主参与PPI代谢的CYP2C19基因多态性等因素影响。选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑、雷贝拉唑，可提高根除率。现在学习的是第59页，共61页 四、尚在探索中的其他措施四、尚在探索中的其他措施 1联合应用微生态制剂：某些微生态制剂可减轻或消除根除Hp治疗导致的肠道微生态失衡，是否可提高根除率有待进一步研究。现在学习的是第60页，共61页 2中药：一些研究结果提示，某些中成药有提高Hp根除率的作用，但确切疗效和如何组合根除方案，尚有待更多研究验证。现在学习的是第61页，共61页