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1、第三节神经毒剂的作用机理现在学习的是第1页，共60页离子通道（离子通道（ion channelion channel）：）：指指在在脂脂双双层层膜膜中中形形成成含含水水孔孔道道的的大大分分子子复复合合物物，也也即即贯贯穿穿于于细细胞胞膜膜，为为膜膜内内外外离离子子提提供供交交换换途途径径的的水水性性孔孔道道（water-water-filled porefilled pore）。）。一一类类转转运运离离子子的的跨跨膜膜转转运运蛋蛋白白，由由相相似似的的几几个个亚亚基基或结构域围筑而成。或结构域围筑而成。离子通道使钠、钾、钙等顺电化学梯度扩散。离子通道使钠、钾、钙等顺电化学梯度扩散。一、一、电压
2、门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂结构域结构域:介于二级和三级结构之间的另一种结构层次介于二级和三级结构之间的另一种结构层次,指蛋白质亚基结指蛋白质亚基结构中明显分开的紧密球状结构区域，又称为辖区，为具有特定功能的独立单元，构中明显分开的紧密球状结构区域，又称为辖区，为具有特定功能的独立单元，多个结构域共同构成蛋白质的功能。多个结构域共同构成蛋白质的功能。现在学习的是第2页，共60页离子通道功能离子通道功能:参与细胞各种电信号的形成参与细胞各种电信号的形成;调控信使调控信使CaCa流流;控制细胞体积控制细胞体积;调节通过分泌细胞和重吸收组织上表皮细胞的离子体量等。调节通过分泌细胞和重
3、吸收组织上表皮细胞的离子体量等。存在于所有的细胞膜，多种亚细胞结构膜上。存在于所有的细胞膜，多种亚细胞结构膜上。一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂现在学习的是第3页，共60页离子通道的活性：离子通道的活性：来来自自机机体体和和细细胞胞内内外外环环境境的的控控制制，对对某某些些特特殊殊的的刺刺激激如膜电位的变化、化学物质、机械变形等。如膜电位的变化、化学物质、机械变形等。产生的化学信号转变为电反应产生的化学信号转变为电反应 离子通道是神经系统中信号传递的基本单位。离子通道是神经系统中信号传递的基本单位。通通道道的的反反应应称称为为门门控控（gatinggating），表表现
4、现为为通通道道的的开开启启和和关关闭闭，其其实实质质是是通通道道蛋蛋白白构构象象的的变变化化。开开放放的的通通道道对对不不同同种离子具有选择通透性，种离子具有选择通透性，10106 6个个/秒秒 一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂现在学习的是第4页，共60页离子通道的活性：离子通道的活性：离离子子通通道道作作为为可可兴兴奋奋性性组组织织的的基基本本兴兴奋奋元元件件，在在介介导导神神经经、肌肌肉肉和和突突触触的的电电信信号号形形成成、传传导导和和传传递递种种的的作作用用，与酶在代谢中所处地位相似。与酶在代谢中所处地位相似。实实际际信信号号的的发发生生、传传播播和和调调节节，
5、神神经经递递质质释释放放的的控控制制，以以及及作作用用于于细细胞胞内内外外环环境境电电化化学学、机机械械的的刺刺激激转转换换为为电电反反应应等等，都都是是不不同同离离子子通通道道开开、关关和和协协同同作作用用的的结结果。果。一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂现在学习的是第5页，共60页 通道是如何识别不同的离子的呢？通道是如何识别不同的离子的呢？最简单的方式是孔径、孔道和离子的大小。最简单的方式是孔径、孔道和离子的大小。如如AchAch受体通道的孔径为受体通道的孔径为6.56.5 Na Na通道为通道为4 4，K K通道为通道为2.662.66。一、一、电压门控离子通道及
6、其毒剂电压门控离子通道及其毒剂现在学习的是第6页，共60页 根根据据通通道道开开关关的的调调控控机机制制（门门控控机机制制）的的不不同同，可可分分为为：(1)(1)配体门控离子通道（受体控制性通道）配体门控离子通道（受体控制性通道）将化学信息转变为电信号将化学信息转变为电信号 AchAch受体、受体、GABAGABA受体等；受体等；(2)(2)电压门控离子通道（电压依赖性通道）电压门控离子通道（电压依赖性通道）开开、关关一一方方面面由由膜膜电电位位决决定定，另另一一方方面面与与电电位位变变化化的的时间有关时间有关(时间依赖性时间依赖性)。钠通道、钾通道等；钠通道、钾通道等；离子通道离子通道（i
7、on channelion channel）一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂现在学习的是第7页，共60页 根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可分为可分为：(3)(3)环核苷酸门控环核苷酸门控(CNG)(CNG)通道通道 这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要 (4)(4)机械力敏感的离子通道机械力敏感的离子通道 当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道离子通道离子通道（ion channelion channel）一、一、电
8、压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂现在学习的是第8页，共60页现在学习的是第9页，共60页一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道1.1.电压门控离子通道的特性电压门控离子通道的特性 NaNa、K K、CaCa通道的一级结构具有明显的同源性。通道的一级结构具有明显的同源性。通道是具有横穿其中心的一个洞孔的跨膜大分子，分子外通道是具有横穿其中心的一个洞孔的跨膜大分子，分子外表面被糖基化。表面被糖基化。现在学习的是第10页，共60页一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子
9、通道1.1.电压门控离子通道的特性电压门控离子通道的特性 主要功能特性为：主要功能特性为：选择性过滤器（选择性过滤器（selectivitysensor）：）：通道的孔道相当窄，通道的孔道相当窄，对离子起选择性过滤作用，可区分对离子起选择性过滤作用，可区分NaNa、K K、CaCa、ClCl等；等；电压传感器（电压传感器（voltage sensorvoltage sensor）：感受膜内的电场，：感受膜内的电场，促使通道的构象改变，在效应上开放和关闭通道。促使通道的构象改变，在效应上开放和关闭通道。门控（门控（gatinggating）：由电压引起的离子通道孔开启和关由电压引起的离子通道孔开
10、启和关闭时通道蛋白构象的变化。闭时通道蛋白构象的变化。现在学习的是第11页，共60页一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道1.1.电压门控离子通道的特性电压门控离子通道的特性 基本特性：基本特性：选择性的离子电导；选择性的离子电导；依赖电压的活化，使洞孔开启；依赖电压的活化，使洞孔开启；依赖电压的失活终止离子流动。依赖电压的失活终止离子流动。现在学习的是第12页，共60页2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能 5 5种：种：1 1种种,电鳗；电鳗；3 3种种,大鼠脑神经；大鼠脑神经；1 1种种,大鼠骨骼肌。大鼠骨骼肌。化化
11、学学上上各各有有特特点点，但但都都包包含含一一个个由由1800-2O001800-2O00个个氨氨基基酸酸组组成分子量约为成分子量约为240-280Kd240-280Kd的的糖蛋白糖蛋白亚单位亚单位。大大鼠鼠脑脑神神经经中中的的I I、型型钠钠离离子子通通道道都都是是由由a a亚亚单单位位(260(260千千道道尔尔顿顿)、11亚亚单单位位(36(36千千道道尔尔顿顿)和和22亚亚单单位位(33(33千千道道尔顿尔顿)组成的复合体。电鳗中钠通道仅有一个组成的复合体。电鳗中钠通道仅有一个a a亚单位构成。亚单位构成。一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（
12、一）电压门控离子通道现在学习的是第13页，共60页 亚基是钠通道的亚基是钠通道的功能性亚单元功能性亚单元，它由，它由4 4个高度相似的同源个高度相似的同源结构域结构域(D(D1 1-D-D4 4)围成一个中心孔道，每一结构域有围成一个中心孔道，每一结构域有6 6个个螺旋跨膜螺旋跨膜片段片段(S(S1 1-S-S6 6)。每个结构域中每个结构域中S4S4片段的氨基酸序列高度保守，是片段的氨基酸序列高度保守，是通道的电压感受器通道的电压感受器。该片段含有重复的结构特征：每隔。该片段含有重复的结构特征：每隔2 2个疏水残个疏水残基即有一个带正电的基即有一个带正电的ArgArg或或LysLys残基。该
13、段氨基酸残基的残基。该段氨基酸残基的点突变点突变或化学修饰会影响通道的激活功能。或化学修饰会影响通道的激活功能。2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道现在学习的是第14页，共60页现在学习的是第15页，共60页 联结联结S5S5和和S6S6片段的发夹样片段的发夹样折叠折叠SS1SS1和和SS2SS2(亦称亦称P P区区)被被嵌入膜内，构成孔道衬里，嵌入膜内，构成孔道衬里，与通道的离子选择性有关与通道的离子选择性有关。它。它的氨基酸残基点突变会降低通道的离子选择性以及诸如的氨基酸残基点突
14、变会降低通道的离子选择性以及诸如TTXTTX类类阻断剂对通道的选择性。钠通道阻断剂对通道的选择性。钠通道结构域结构域IIIIII和和IVIV的细胞内连的细胞内连接环接环充当通道充当通道失活化门控襻失活化门控襻，它可电压依赖性地进入钠通，它可电压依赖性地进入钠通道的孔道内口，进而堵塞孔道，致使通道失活。道的孔道内口，进而堵塞孔道，致使通道失活。2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道现在学习的是第16页，共60页 1 1和和22亚单元则对亚单元则对亚单元在膜上的定位以及稳定亚单元在膜上的定
15、位以及稳定性起着重要的辅助作用，并参与调节性起着重要的辅助作用，并参与调节亚单元的电压敏感亚单元的电压敏感性和失活过程。性和失活过程。2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道现在学习的是第17页，共60页2.2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（一）电压门控离子通道（一）电压门控离子通道果蝇钠通道的结构与脊椎动物钠通道的结构基本相似。果蝇钠通道的结构与脊椎动物钠通道的结构基本相似。昆虫的钠通道在几个方面不同于脊椎动物的：
16、昆虫的钠通道在几个方面不同于脊椎动物的：与大鼠脑与大鼠脑钠通钠通道相比，昆虫钠通道对道相比，昆虫钠通道对TTXTTX阻断的敏感性大阻断的敏感性大1010倍以上，倍以上，对拟除对拟除虫菊酯类氯菊酯的敏感性大虫菊酯类氯菊酯的敏感性大100100倍以上倍以上，这是首次证明拟除虫，这是首次证明拟除虫菊酯类杀虫剂的选择毒性的部分原因是由于最佳靶标部位亲和菊酯类杀虫剂的选择毒性的部分原因是由于最佳靶标部位亲和性所致。性所致。现在学习的是第18页，共60页Na+通通道道是是一一个个结结合合在在神神经经轴轴突突膜膜上上的的大大型型糖糖基基化化蛋蛋白白质质，存存在在关关闭闭、开开启启和和失失活活三三种种空空间间
17、构构型型，其其构构型型之之间间的的转转变变受受神神经经膜膜电电位位变变化化的的控控制制，也也受受到到药药物物的的影影响响。钠钠通通道道功功能能包包括括选选择择性性滤滤孔孔（selectivityfilter）（位位于于细细胞胞外外膜膜，允允许许适适当当大大小小和和适适当当电电荷荷的的离离子子通通过过，钠钠离离子子最最容容易易通通过过）、闸闸门门（gate）（位位于于内内膜膜，是是通通道道的的内内侧侧口口）、和和电电压压感感受受器器（sensor）（位位于于内内外外膜膜之之间间，对对膜膜电电位位的的变变化化很很敏敏感感，控控制制闸闸门门的的开开闭闭），通通道道内内侧侧有有控控制制激激活活的的m闸
18、闸门门和和控控制制失失活活的的h闸闸门门。去去极极化化时时，m闸闸门门打打开开，使使钠钠离离子子通通过过，持持续续去去极极化化则则h闸闸门门关关闭闭，极极化化时时m闸闸门门重重新新关闭，关闭，h闸门重新打开，钠通道才会对去极化再次做反应。闸门重新打开，钠通道才会对去极化再次做反应。hm现在学习的是第19页，共60页现在学习的是第20页，共60页 神经毒素有两种类型：阻断性的和调节性的。使通道处于开放状态，神经毒素有两种类型：阻断性的和调节性的。使通道处于开放状态，并延长通道的开放时间。并延长通道的开放时间。阻断性的药物阻断性的药物:蛤蚌毒素（蛤蚌毒素（STXSTX）和河豚毒素（）和河豚毒素（T
19、TXTTX）均是带胍基的水）均是带胍基的水溶性神经毒素，带正电荷的胍基部分伸入到钠通道的狭窄部分溶性神经毒素，带正电荷的胍基部分伸入到钠通道的狭窄部分选择性滤选择性滤孔，与钠通道壁的游离羟基相结合，毒素分子的其他部分因太大而堵塞了孔，与钠通道壁的游离羟基相结合，毒素分子的其他部分因太大而堵塞了通道口，从而阻断通道口，从而阻断Na+Na+离子流。对钠通道的激活或失活状态没有影响，离子流。对钠通道的激活或失活状态没有影响，也不影响闸门的开放和关闭。也不影响闸门的开放和关闭。调节性的药物调节性的药物:碱性水溶性毒素和脂溶性神经毒素，如碱性水溶性毒素和脂溶性神经毒素，如蝎毒素蝎毒素（LqTXLqTX）
20、、海葵毒素（）、海葵毒素（ATXATX），其作用特点是使失活过程变慢并不影响），其作用特点是使失活过程变慢并不影响钠通道的激活过程，它们和钠通道的结合有明显的电压依赖性，受体位钠通道的激活过程，它们和钠通道的结合有明显的电压依赖性，受体位点位于通道外口处。点位于通道外口处。2.2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能现在学习的是第21页，共60页 在电压门控钠通道上至少存在在电压门控钠通道上至少存在9 9个不同的神经毒素靶结合个不同的神经毒素靶结合受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体位点的结构，它受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体位点的结构，它们可被分为三大类：们可被分为三大类：
21、阻滞钠电导的毒素；阻滞钠电导的毒素；作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素；作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素；通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。2.2.钠离子通道的结构与功能钠离子通道的结构与功能现在学习的是第22页，共60页*别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒素在指定别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒素在指定受体位点上的结合。正调节（受体位点上的结合。正调节（+）指促进毒素在其他指定受体位点的结合）指促进毒素在其他指定受体位点的结合/或刺激或刺激Na+内内流；（流；（-）指削弱毒素在指
22、定受体位点的结合。）指削弱毒素在指定受体位点的结合。现在学习的是第23页，共60页 钙钙离离子子与与许许多多细细胞胞功功能能有有关关。在在兴兴奋奋性性细细胞胞中中，初初始始涉涉及及的的功功能能有有细细胞胞分分泌泌、细细胞胞内内移移动动、神神经经递递质质释释放放、肌肌肉肉收收缩缩、酶酶活活性性、膜膜电电位位、控控制制其其他他离离子子通通道道，最最后后涉涉及及细细胞毒性和死亡。胞毒性和死亡。细胞内钙离子浓度的调控使极为重要的。细胞内钙离子浓度的调控使极为重要的。3.3.钙离子通道的结构与功能钙离子通道的结构与功能现在学习的是第24页，共60页 Ca Ca从胞外内流透过质膜钙离子通道。从胞外内流透过
23、质膜钙离子通道。钙钙通通道道是是一一种种膜膜结结合合蛋蛋白白，它它通通过过构构象象变变化化呈呈开开放放和和关闭状态，从而控制关闭状态，从而控制CaCa流动。流动。根根据据控控制制启启闭闭的的因因素素主主要要分分为为电电压压门门控控及及激激动动剂剂受受体体门门控控通道。通道。一般由一般由11、22、55个亚基组成。个亚基组成。3.3.钙离子通道的结构与功能钙离子通道的结构与功能现在学习的是第25页，共60页 K K通通道道蛋蛋白白类类同同于于NaNa或或CaCa通通道道中中的的一一个个同同源源结结构构，它它是是以以类类同同于于NaNa或或CaCa通通道道结结构构中中的的4 4个个亚亚基基的的四四
24、聚聚体体起起作用。作用。4.4.钾离子通道的结构与功能钾离子通道的结构与功能现在学习的是第26页，共60页1.1.作用于钠离子通道的杀虫剂作用于钠离子通道的杀虫剂一、一、电压门控离子通道及其毒剂电压门控离子通道及其毒剂（二）作用于电压门控离子通道的杀虫剂（二）作用于电压门控离子通道的杀虫剂4 4大类：大类：DDTDDT及其类似物、及其类似物、拟除虫菊酯类、拟除虫菊酯类、二氢吡啶类（二氢吡啶类（dihydropyrasolesdihydropyrasoles）烷基胺类（烷基胺类（alkylamidesalkylamides）。）。现在学习的是第27页，共60页（1 1）滴滴涕的作用机理滴滴涕的作
25、用机理 该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性提高，身该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性提高，身体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大后，体躯强烈痉挛、体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大后，体躯强烈痉挛、颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地死亡。解剖虫尸发现，昆虫组颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地死亡。解剖虫尸发现，昆虫组织非常干燥，几乎完全丧失了血淋巴。织非常干燥，几乎完全丧失了血淋巴。DDTDDT中毒后，一些昆中毒后，一些昆虫还具有足自断现象，且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫虫还具有足自断现象，且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫还能咬掉中毒的跗足，而保护自己免于失死亡。还能咬掉中毒的跗足，而保护自己
26、免于失死亡。1.1.作用于钠离子通道的杀虫剂作用于钠离子通道的杀虫剂（二）作用于电压门控离子通道的杀虫剂（二）作用于电压门控离子通道的杀虫剂现在学习的是第28页，共60页图1 DDT对家蝇和粘虫的致毒症状A 麻痹；B 死亡；C 死亡；D 兴奋；E 痉挛；F 死亡ABCDEFDDT的中毒症状的中毒症状现在学习的是第29页，共60页可可以以明明显显地地分分为为兴兴奋奋、痉痉挛挛、麻麻痹痹、死死亡亡共共四四个个阶阶段段，且且伴随有体表失水、呕吐、足和触角颤抖等症状；伴随有体表失水、呕吐、足和触角颤抖等症状；DDT的中毒症状的中毒症状现在学习的是第30页，共60页DDT受体学说受体学说酪胺酪胺钠离子通
27、道学说钠离子通道学说DDT主要是作用于昆虫神经膜上的钠离子通道。主要是作用于昆虫神经膜上的钠离子通道。（1 1）滴滴涕的作用机理滴滴涕的作用机理 现在学习的是第31页，共60页DDT的作用是的作用是使钠离子通道打开使钠离子通道打开，延迟，延迟h门的关闭，钠不断内门的关闭，钠不断内流，从而使得负后电位加强，当负后电位超过了钠阈值，就会引流，从而使得负后电位加强，当负后电位超过了钠阈值，就会引起电位的又一次上升，起电位的又一次上升，引起动作电位的重复后放引起动作电位的重复后放。动作电位重复后。动作电位重复后放使神经持续兴奋，昆虫就表现出急速爬动等兴奋症状。在重复后放之后放使神经持续兴奋，昆虫就表现
28、出急速爬动等兴奋症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动作电位，有时停止，这时乃是进入就是不规则的后放，有时产生一连串动作电位，有时停止，这时乃是进入痉挛及麻痹阶段，到重复后放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止既是痉挛及麻痹阶段，到重复后放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止既是死亡的来临。死亡的来临。现在学习的是第32页，共60页（1 1）滴滴涕的作用机理滴滴涕的作用机理 Ca2+-ATP酶：酶：滴滴涕主要抑制外滴滴涕主要抑制外Ca2+-ATP酶。外酶。外Ca2+-ATP酶的作用是调节膜外酶的作用是调节膜外Ca2+的浓度，在浓度高时，酶不起作用，在浓度低时，它的作用是使膜外的的浓
29、度，在浓度高时，酶不起作用，在浓度低时，它的作用是使膜外的钙的浓度增加。因此抑制此酶，膜外钙的浓度就降低而不能恢复。膜外部钙的浓度增加。因此抑制此酶，膜外钙的浓度就降低而不能恢复。膜外部Ca2+的浓度与轴突膜的兴奋性有关。外部的浓度与轴突膜的兴奋性有关。外部Ca2+减少时，膜的限阈降减少时，膜的限阈降低，因而易受刺激（即不稳定化）。实际上，这是由于低，因而易受刺激（即不稳定化）。实际上，这是由于Ca2+的减少造的减少造成了膜外面正电荷的降低，这样膜内对膜外的相对电位差也减小了，因此外成了膜外面正电荷的降低，这样膜内对膜外的相对电位差也减小了，因此外部缺少部缺少Ca2+的轴突膜更容易去极化，也即
30、更容易发生一系列的动作电的轴突膜更容易去极化，也即更容易发生一系列的动作电位。滴滴涕的作用是抑制了位。滴滴涕的作用是抑制了“外外Ca2+-ATP酶酶”导致轴突膜外表的导致轴突膜外表的Ca2+减少，从而使得刺激更容易引起超负后电位的加强，引起重复后放。减少，从而使得刺激更容易引起超负后电位的加强，引起重复后放。另外，在神经膜受到刺激时，膜外的钙离子浓度略有减少。加强膜另外，在神经膜受到刺激时，膜外的钙离子浓度略有减少。加强膜外的外的Ca2+浓度，有抑制钠闸门被打开的作用。因此钠闸门的延迟关闭也与浓度，有抑制钠闸门被打开的作用。因此钠闸门的延迟关闭也与钙降低有关。钙降低有关。现在学习的是第33页，
31、共60页DDT结合在钠通道上，延缓了钠通道的关闭，形成了动结合在钠通道上，延缓了钠通道的关闭，形成了动作电位重复后放，从而使神经持续兴奋，昆虫就表现出兴奋作电位重复后放，从而使神经持续兴奋，昆虫就表现出兴奋症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串症状。在重复后放之后就是不规则的后放，有时产生一连串动作电位，有时停止，从而导致痉挛及麻痹，到重复后放变动作电位，有时停止，从而导致痉挛及麻痹，到重复后放变弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止即是死亡的来临。弱时乃进入完全麻痹，而传导的停止即是死亡的来临。DDT对多种对多种ATP酶的影响是导致昆虫呕吐、颤抖的主要原因。酶的影响是导致昆虫呕吐、颤
32、抖的主要原因。DDTDDT的症状与作用机理之间的关系：的症状与作用机理之间的关系：现在学习的是第34页，共60页现在学习的是第35页，共60页型拟除虫菊酯：型拟除虫菊酯：天然除虫菊素和不含天然除虫菊素和不含CNCN基及光不稳定的基及光不稳定的拟除虫菊酯类化合物，处理的昆虫很快就出现高度兴奋及不拟除虫菊酯类化合物，处理的昆虫很快就出现高度兴奋及不协调运动、麻痹即所谓协调运动、麻痹即所谓击倒击倒，但击倒时体内的药量若未达，但击倒时体内的药量若未达到致死量时，将会苏醒，最后瘫软死亡，如丙烯菊酯和到致死量时，将会苏醒，最后瘫软死亡，如丙烯菊酯和胺菊酯等。胺菊酯等。“击倒击倒”，即，即引起昆虫的快速的、
33、可恢复的麻引起昆虫的快速的、可恢复的麻痹痹。（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理 现在学习的是第36页，共60页型拟除虫菊酯：型拟除虫菊酯：含含CNCN基及光稳定的拟除虫菊酯类化合物基及光稳定的拟除虫菊酯类化合物，处理昆虫不出现兴奋症状，而出现运动失调以后的中毒，处理昆虫不出现兴奋症状，而出现运动失调以后的中毒症状，即很快痉挛，立即进入麻痹状态，最后瘫软死亡，症状，即很快痉挛，立即进入麻痹状态，最后瘫软死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速灭杀丁等。如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速灭杀丁等。（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理 现在学习的是第37页，共60页图2 功
34、夫对家蝇和粘虫的致毒症状A 痉挛，示拉出产卵器；B 痉挛，示呕吐；C 死亡；D痉挛；E 麻痹；F 死亡ABCDEF现在学习的是第38页，共60页图3 氯氰菊酯对家蝇和粘虫的致毒症状A 痉挛，示足、翅异常；B 死亡，示腹部皱缩、翅异常；C 痉挛；D 麻痹，侧卧；E 麻痹，瘫软状；F 死亡；G 对照ACDEFGB现在学习的是第39页，共60页型型拟拟除除虫虫菊菊酯酯可可分分为为四四个个阶阶段段：兴兴奋奋、痉痉挛挛、麻麻痹痹、死亡。死亡。型型菊菊酯酯类类杀杀虫虫药药剂剂的的典典型型中中毒毒症症状状仅仅有有痉痉挛挛、麻麻痹痹、死亡三个阶段。死亡三个阶段。菊酯类杀虫药剂的致毒症状菊酯类杀虫药剂的致毒症状
35、现在学习的是第40页，共60页 当当型菊酯型菊酯与神经膜上的与神经膜上的钠离子通道结合钠离子通道结合后，个别的后，个别的钠离子通道被菊酯变构钠离子通道被菊酯变构，在去极化期间使，在去极化期间使钠离子通道开启延钠离子通道开启延长长，导致钠电流和钠尾电流明显延长，延长的钠电流引起，导致钠电流和钠尾电流明显延长，延长的钠电流引起负后电位去极化负后电位去极化，振幅和时程增加，在负后电位去极化达到，振幅和时程增加，在负后电位去极化达到兴奋阈值时，发生兴奋阈值时，发生重复后放重复后放（backfiringbackfiring），而对静息膜电），而对静息膜电位无影响，故呈现兴奋症状。位无影响，故呈现兴奋症状
36、。重复后放时突触引起连续刺激，导致重复后放时突触引起连续刺激，导致AchAch及其它神经递质的及其它神经递质的大量释放，造成神经和肌肉活动的加强。大量释放，造成神经和肌肉活动的加强。引起这样的重复后放可引起这样的重复后放可在神经系统的各个部位发生在神经系统的各个部位发生，特，特别在突触的神经末端和感觉神经元，引起神经肌肉痉挛别在突触的神经末端和感觉神经元，引起神经肌肉痉挛产生超兴奋，使运动失调，最后麻痹死亡；产生超兴奋，使运动失调，最后麻痹死亡；（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理 型菊酯型菊酯现在学习的是第41页，共60页（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂
37、的作用机理 型菊酯型菊酯现在学习的是第42页，共60页 型拟除虫菊酯型拟除虫菊酯可使可使钠通道钠通道较长时间的较长时间的保持开放状态保持开放状态而不能失活而不能失活，改变了膜的静息电位，改变了膜的静息电位，不引起重复后放不引起重复后放，故无兴奋症状。但可故无兴奋症状。但可引起去极化引起去极化。在神经末端去极化有在神经末端去极化有3 3种效应种效应：（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理 型菊酯型菊酯现在学习的是第43页，共60页 在神经末端去极化有在神经末端去极化有3 3种效应种效应：引起阻断神经末端的轴传导，即引起
38、阻断神经末端的轴传导，即动作电位传导的阻断动作电位传导的阻断，为早期阻断；为早期阻断；提高微兴奋性突触后电位（提高微兴奋性突触后电位（miniature excitatory miniature excitatory postsynaptic potential,mEPSPspostsynaptic potential,mEPSPs）释放速率，引起囊泡）释放速率，引起囊泡耗尽，因此来自神经末端的神经递质最终引起耗尽，因此来自神经末端的神经递质最终引起突触传递的突触传递的阻断阻断，为后期阻断。毒性与提高，为后期阻断。毒性与提高mEPSPsmEPSPs的能力有很好的相关的能力有很好的相关性；性；可
39、可在昆虫和脊椎动物神经肌肉连接处的神经末端引起在昆虫和脊椎动物神经肌肉连接处的神经末端引起重复后放重复后放，这种重复后放与毒性呈负相关，而与拟除虫菊，这种重复后放与毒性呈负相关，而与拟除虫菊酯的毒杀能力相关。酯的毒杀能力相关。（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理 型菊酯型菊酯现在学习的是第44页，共60页 不同类型的拟除虫菊酯对钠通道的作用具有高度的立体不同类型的拟除虫菊酯对钠通道的作用具有高度的立体专一性。大多数拟除虫菊酯存在专一性。大多数拟除虫菊酯存在4 4种异构体，即（）种异构体，即（）-反反式、（）式、（）
40、-顺式，（）顺式，（）-反式、（）反式、（）-顺式。根据胺菊顺式。根据胺菊酯对钠通道作用的实验，可以证明酯对钠通道作用的实验，可以证明只有（）只有（）-异构体对钠通异构体对钠通道是有活性的道是有活性的，而（），而（）-异构体对钠通道无活性，但它们可异构体对钠通道无活性，但它们可能以一种独特的方式对（）能以一种独特的方式对（）-异构体产生拮抗作用。异构体产生拮抗作用。（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理现在学习的是第45页，共60页 NaNa+，K K+-ATP-ATP酶酶也也是是拟拟除除虫虫菊菊酯酯类类药药剂剂的的靶靶标标之之一一。钠钠离离子子在在神神经经细细胞胞内内外外
41、的的流流动动依依靠靠NaNa+,K,K+离离子子泵泵。NaNa+,K,K+-ATP-ATP酶酶的的基基本本功功能能是是催催化化ATPATP末末端端磷磷酸酸水水解解，并并利利用用该该反反应应产产生生的的自自由由能能来来逆逆电电化化学学梯梯度度进进行行NaNa+、K K+的的主主动动运运输输，从从而而维维持持细细胞胞膜膜内内外外NaNa+、K K+离离子子浓浓度度的的相相对对恒恒定定及及渗渗透透压压的的平平衡衡，以以保保证证细细胞胞正正常常的的神神经经传传导导或或物物质质吸吸收收等等重重要要的的生生理理功功能能。当当NaNa+,K,K+-ATP-ATP酶酶受受强强烈烈的的抑抑制制时时，离离子子流流
42、受受抑抑制制，水水被被吸吸收收，滞滞留留，引引起起各各种种谷谷氨氨酸酸盐盐及及其其他他神神经经递递质质的的释释放放，进进而而引引发发中中枢枢神神经经系系统统的的疾疾病病。Na+,K+-ATPNa+,K+-ATP酶酶的的抑抑制制剂剂是是具具有有神神经经毒毒性性的的，如如强强心心苷苷（cardiac cardiac glycosidesglycosides）、寡霉素（）、寡霉素（oligomasinoligomasin）。）。（2 2）菊酯类杀虫药剂的作用机理菊酯类杀虫药剂的作用机理现在学习的是第46页，共60页拟除虫菊酯还可影响蛋拟除虫菊酯还可影响蛋白磷酸化作用，也对多白磷酸化作用，也对多种不同
43、受体产生不同的种不同受体产生不同的作用，例如烟碱受体、作用，例如烟碱受体、乙酰胆碱受体、乙酰胆碱受体、GABAGABA受受体体-氯离子载体系统、谷氯离子载体系统、谷氨酸受体等。氨酸受体等。（2）菊酯类杀虫药剂的菊酯类杀虫药剂的作用机理作用机理 现在学习的是第47页，共60页 型菊酯与钠通道结合后延缓钠通道的关闭，使其型菊酯与钠通道结合后延缓钠通道的关闭，使其长时间开放从而引起动作电位的重复后放，故呈现兴奋长时间开放从而引起动作电位的重复后放，故呈现兴奋症状。症状。重复后放可重复后放可在神经系统的各个部位发生在神经系统的各个部位发生，引起神，引起神经肌肉痉挛产生超兴奋，使运动失调，最后麻痹死亡；
44、经肌肉痉挛产生超兴奋，使运动失调，最后麻痹死亡；型菊酯作用于钠通道后，改变了膜的静息电位，型菊酯作用于钠通道后，改变了膜的静息电位，不引起重不引起重复后放复后放，故无兴奋症状，但可，故无兴奋症状，但可引起去极化引起去极化，去极化达到兴，去极化达到兴奋阈值时，引起神经肌肉痉挛产生超兴奋，使运动失调，奋阈值时，引起神经肌肉痉挛产生超兴奋，使运动失调，表现为强烈的痉挛，但钠通道一直不关闭，则使神经传表现为强烈的痉挛，但钠通道一直不关闭，则使神经传导被阻断，昆虫麻痹死亡。导被阻断，昆虫麻痹死亡。菊酯类杀虫药剂致毒症状与作用机理的关系菊酯类杀虫药剂致毒症状与作用机理的关系现在学习的是第48页，共60页与
45、与DDTDDT的差异的差异:除虫菊酯不但对周围神经系统有作用，对于中央神经系统除虫菊酯不但对周围神经系统有作用，对于中央神经系统也有作用，而也有作用，而DDTDDT对中央神经系统无作用。对中央神经系统无作用。虽然除虫菊酯与虽然除虫菊酯与DDTDDT都作用于轴突，但除虫菊酯的作都作用于轴突，但除虫菊酯的作用主要是在冲动产生区用主要是在冲动产生区(impulse generating region)(impulse generating region)，而，而DDTDDT没有这样固定没有这样固定,并且除虫菊酯似乎对感觉器官的输入神经的并且除虫菊酯似乎对感觉器官的输入神经的轴突特别有效。轴突特别有效
46、。此外，在电生理学上发现有些小的差异。除虫菊酯及此外，在电生理学上发现有些小的差异。除虫菊酯及其类似物的毒理作用比其类似物的毒理作用比DDTDDT更为复杂，它同时具有驱避、击更为复杂，它同时具有驱避、击倒及毒杀三种不同的作用。倒及毒杀三种不同的作用。现在学习的是第49页，共60页（3 3）二氢吡啶类（）二氢吡啶类（dihydropyrasolesdihydropyrasoles）和烷基胺类）和烷基胺类（alkylamidesalkylamides）的作用机理）的作用机理二氢吡啶类：二氢吡啶类：钠通道的杀虫剂，诱导昆虫很强的麻痹作用。钠通道的杀虫剂，诱导昆虫很强的麻痹作用。N-N-烷基胺类：烷基
47、胺类：诱发非常类似于除虫菊酯的中毒症状和死亡率。诱发非常类似于除虫菊酯的中毒症状和死亡率。是作用是作用Na+Na+通道位点通道位点2 2的激活剂，可阻断运动神经元的导的激活剂，可阻断运动神经元的导电性和去极化，并伴随重复发放。电性和去极化，并伴随重复发放。“昆虫选择性神经毒性多肽毒素昆虫选择性神经毒性多肽毒素”：影响钠通道，如亚：影响钠通道，如亚非毒蝎非毒蝎(Afro-Asin buthid scorpions)(Afro-Asin buthid scorpions)的毒素、网蜘蛛的毒素、网蜘蛛（diguetia canitiesdiguetia canities）的毒素等。）的毒素等。现在学
48、习的是第50页，共60页二、二、乙酰胆碱激性突触及其毒剂乙酰胆碱激性突触及其毒剂 （一）乙酰胆碱激性突触（一）乙酰胆碱激性突触现在学习的是第51页，共60页乙酰胆碱激性突触乙酰胆碱激性突触 突触传递突触传递：突触前膜接受到一个传送来的电冲动，它促使突触前膜：突触前膜接受到一个传送来的电冲动，它促使突触前膜去极化，它引起神经传递物质的释放，释放出的乙酰胆碱分子扩散在去极化，它引起神经传递物质的释放，释放出的乙酰胆碱分子扩散在突触间隙中，四向扩散，与突触间隙中，四向扩散，与AChEAChE结合被分解，而与结合被分解，而与AChRAChR接触，就形成暂时接触，就形成暂时的结合，这个结合使突触后膜发生
49、改变，引起膜的通导性改变，造成去极化，再的结合，这个结合使突触后膜发生改变，引起膜的通导性改变，造成去极化，再由此产生一系列的电变化，主要是一个新的动作电位的产生。由此产生一系列的电变化，主要是一个新的动作电位的产生。以乙酰胆碱为递质以乙酰胆碱为递质的突触叫乙酰胆碱的突触叫乙酰胆碱激性突触。激性突触。AChE AChE AChRAChRAChACh现在学习的是第52页，共60页 小泡的释放：小泡的释放：胞吐作用（胞吐作用（exocytosisexocytosis）,动作电位的去极化激活动作电位的去极化激活了末梢的电压门控钙通道，使钙离子内流，钙离子使小泡释放递了末梢的电压门控钙通道，使钙离子内
50、流，钙离子使小泡释放递质。胞吐过程是可逆的，即传递物质之后，小泡膜自行恢复而脱质。胞吐过程是可逆的，即传递物质之后，小泡膜自行恢复而脱离突触前膜。离突触前膜。（响尾蛇毒素和黑寡妇蜘蛛毒素可阻止小泡的形成）（响尾蛇毒素和黑寡妇蜘蛛毒素可阻止小泡的形成）（一）乙酰胆碱激性突触（一）乙酰胆碱激性突触二、二、乙酰胆碱激性突触及其毒剂乙酰胆碱激性突触及其毒剂 现在学习的是第53页，共60页现在学习的是第54页，共60页现在学习的是第55页，共60页乙酰胆碱酯酶：乙酰胆碱酯酶：将乙酰胆碱水解为乙酸及胆碱。将乙酰胆碱水解为乙酸及胆碱。（一）乙酰胆碱激性突触（一）乙酰胆碱激性突触现在学习的是第56页，共60页