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1、第八章注射剂现在学习的是第1页，共108页第一节第一节 概概 述述一、注射剂的定义和分类一、注射剂的定义和分类 定义定义 q药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。现在学习的是第2页，共108页 分类分类1.溶液型注射剂溶液型注射剂 q对于易溶于水而且在水溶液中稳定的药物。对于易溶于水而且在水溶液中稳定的药物。2.注射用无菌粉末注射用无菌粉末（粉针）（粉针）q将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿中，临用前用适当的将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿中，临用前用适当的溶
2、剂溶解或混悬而成的制剂。溶剂溶解或混悬而成的制剂。q水不稳定的药物青霉素等的。水不稳定的药物青霉素等的。3.混悬型注射剂混悬型注射剂 q水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物。这类注射水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物。这类注射剂一般仅供肌内注射。剂一般仅供肌内注射。4.乳剂型注射剂乳剂型注射剂 q水不溶性液体药物。水不溶性液体药物。现在学习的是第3页，共108页二、注射剂的特点二、注射剂的特点n优点优点1.药效迅速作用可靠药效迅速作用可靠 q药剂直接注入机体组织或血管，吸收快，作用迅速；药剂直接注入机体组织或血管，吸收快，作用迅速；q不经过胃肠道，不受消化液及食物的影响，作用可靠
3、。不经过胃肠道，不受消化液及食物的影响，作用可靠。2.适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物 q某些药物，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易某些药物，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收。吸收。3.可以产生局部定位作用可以产生局部定位作用 q 如局部麻醉药可以产生局部定位作用如局部麻醉药可以产生局部定位作用现在学习的是第4页，共108页二、注射剂的特点二、注射剂的特点n缺点缺点q使用不便，且注射疼痛使用不便，且注射疼痛 q制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。现在学习的是第5页，共108页三、注射剂的给药途径三、注射剂的给药途径
4、q静脉注射静脉注射q脊椎腔注射脊椎腔注射q肌内注射肌内注射q皮下注射皮下注射q皮内注射皮内注射现在学习的是第6页，共108页1.静脉注射静脉注射n静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。n油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。n凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉注射。脉注射。现在学习的是第7页，共108页2.脊椎腔注射脊椎腔注射n脊椎腔注射液质量应严格控制，其渗透压应与脊椎液相等，脊椎腔注射液质量应严格控制，其渗透压应与脊椎液相等
5、，体积在体积在10 ml10 ml以下。以下。q由于神经组织比较敏感，脊椎液循环较慢，易出现渗透压由于神经组织比较敏感，脊椎液循环较慢，易出现渗透压的紊乱，引起头痛和呕吐。的紊乱，引起头痛和呕吐。现在学习的是第8页，共108页三、注射剂的给药途径三、注射剂的给药途径3.肌内注射肌内注射 q一次剂量一般在一次剂量一般在5 ml以下，水溶液、油溶液、混悬液等均以下，水溶液、油溶液、混悬液等均可作肌内注射。可作肌内注射。4.皮下注射皮下注射 q注射于真皮和肌肉之间，药物吸收速度稍慢，注射剂量通常注射于真皮和肌肉之间，药物吸收速度稍慢，注射剂量通常为为12 ml，皮下注射剂主要是水溶液。，皮下注射剂主
6、要是水溶液。5.皮内注射皮内注射 q注于表皮和真皮之间，一次注射量在注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2 ml以下，常用于过敏性以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。试验或疾病诊断。现在学习的是第9页，共108页四、注射剂的质量要求四、注射剂的质量要求1.无菌无菌 q成品不应含有任何活的微生物，必须达到药典无菌成品不应含有任何活的微生物，必须达到药典无菌检查的要求。检查的要求。2.无热原无热原 q供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查。原检查。3.澄明度澄明度q溶液性注射在规定条件下检查，不得有肉眼可见的溶液性注射在规定条件下检查，不得有肉
7、眼可见的混浊或异物。混浊或异物。现在学习的是第10页，共108页四、注射剂的质量要求四、注射剂的质量要求4.安全性安全性 q不能引起对组织的刺激或发生毒性反应。不能引起对组织的刺激或发生毒性反应。5.渗透压渗透压 q渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。6.pH qpH要求与血液相等或接近，一般控制在要求与血液相等或接近，一般控制在49的范围内。的范围内。现在学习的是第11页，共108页四、注射剂的质量要求四、注射剂的质量要求7.稳定性稳定性 q具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。
8、全有效。8.降压物质降压物质 q有些注射液如复方氨基酸注射液，降压物质必须符合规定。有些注射液如复方氨基酸注射液，降压物质必须符合规定。现在学习的是第12页，共108页第二节第二节 注射剂的溶剂与附加剂注射剂的溶剂与附加剂一、纯化水、注射用水、灭菌注射用水一、纯化水、注射用水、灭菌注射用水二、注射用油二、注射用油三、其他注射用溶剂三、其他注射用溶剂四、注射剂的附加剂四、注射剂的附加剂现在学习的是第13页，共108页一、纯化水、注射用水、灭菌注射用水一、纯化水、注射用水、灭菌注射用水n纯化水纯化水q原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制
9、得的供药用的水。可作为配制普通药物制剂的溶剂或制得的供药用的水。可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。试验用水，不得用于注射剂的配制。n注射用水注射用水q纯化水经蒸馏所得的水，为配制注射剂用的溶剂。纯化水经蒸馏所得的水，为配制注射剂用的溶剂。n灭菌注射用水灭菌注射用水q注射用水经灭菌所得的水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注注射用水经灭菌所得的水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。射液的稀释剂。现在学习的是第14页，共108页一、注射用水一、注射用水 注射用水的质量要求注射用水的质量要求q除一般蒸馏水的检查项目，如酸碱度、氯化物、硫除一般蒸馏水的检查项目，如
10、酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过热原检物及重金属等均应符合规定外，还必须通过热原检查。查。现在学习的是第15页，共108页一、注射用水一、注射用水 热原热原(pyrogens)n微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。n含有热原的输液注入机体，大约半小时以后，就使机体产生发冷、寒含有热原的输液注入机体，大约半小时以后，就使机体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗
11、、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至4040，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。现在学习的是第16页，共108页 热原热原(pyrogens)1.热原的组成热原的组成q微生物产生的一种内毒素，由磷脂、微生物产生的一种内毒素，由磷脂、脂多糖脂多糖和蛋白质和蛋白质组成。组成。q脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性。脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性。q热原热原=内毒素内毒素=脂多糖。脂多糖。现在学习的是第17页，共108页2.热原的性质热原的性质 耐热性耐热性 q180 3
12、4小时，小时，250 3045分钟或分钟或650 1分钟彻底破坏分钟彻底破坏热原。热原。q通常注射剂灭菌的条件不足以破坏热原。通常注射剂灭菌的条件不足以破坏热原。滤过性滤过性 q体积小，约在体积小，约在15nm之间，一般滤器包括微孔滤膜均可通之间，一般滤器包括微孔滤膜均可通过；但活性炭可以吸附热原。过；但活性炭可以吸附热原。水溶性水溶性 q热原能溶于水。热原能溶于水。现在学习的是第18页，共108页2.热原的性质热原的性质 不挥发性不挥发性 q本身不挥发，但蒸馏时，可随水蒸气雾滴带入蒸馏水。本身不挥发，但蒸馏时，可随水蒸气雾滴带入蒸馏水。其它其它 q热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高
13、锰酸钾或过热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。现在学习的是第19页，共108页3.污染热原的途径污染热原的途径 从溶剂中带入（主要原因）从溶剂中带入（主要原因）q蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。从原料中带入从原料中带入 q容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久、包装损坏容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久、包装损坏常致污染热原。用生物制造的药
14、品如右旋糖酐、水解蛋白常致污染热原。用生物制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应。或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应。现在学习的是第20页，共108页3.污染热原的途径污染热原的途径 从容器、用具、管道和装置等带入从容器、用具、管道和装置等带入 q在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用。在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用。制备过程中的污染制备过程中的污染 q制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，可能产生热原。增加污染细菌的机
15、会，可能产生热原。从输液器带入从输液器带入现在学习的是第21页，共108页4.热原的除去方法热原的除去方法 高温法高温法q注射用的针筒或其他玻璃器皿，注射用的针筒或其他玻璃器皿，250加热加热30分钟以上。分钟以上。酸碱法酸碱法q玻璃容器、用具玻璃容器、用具重铬酸钾硫酸清洁或氢氧化钠处理。重铬酸钾硫酸清洁或氢氧化钠处理。吸附法吸附法q活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。离子交换法离子交换法 凝胶滤过法凝胶滤过法 反渗透法（三醋酸纤维膜）反渗透法（三醋酸纤维膜）现在学习的是第22页，共108页二、注射用油二、注射用油n常用种类常用种
16、类q芝麻油、大豆油、茶油等芝麻油、大豆油、茶油等。n质量要求质量要求q应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准号标准比色液；在比色液；在10时应保持澄明。时应保持澄明。q碘值为碘值为79128；皂化值为；皂化值为185200；酸值不大于；酸值不大于0.56。现在学习的是第23页，共108页二、注射用油二、注射用油n质量评定指标质量评定指标q酸值酸值：油中游离脂肪酸的多少，反映酸败的程度。：油中游离脂肪酸的多少，反映酸败的程度。酸值高质量差，酸值高质量差，q碘值碘值：油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键：油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化
17、，不适合注射用。多，油易氧化，不适合注射用。q皂化值皂化值：油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总：油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，反映油的纯度。量多少，反映油的纯度。现在学习的是第24页，共108页三、其他注射用溶剂三、其他注射用溶剂n对于不溶或难溶于水或在溶液中不稳定的药物，常用非水溶剂制对于不溶或难溶于水或在溶液中不稳定的药物，常用非水溶剂制备注射液。备注射液。1.乙醇乙醇2.甘油甘油3.丙二醇丙二醇4.聚乙二醇聚乙二醇5.苯甲酸苄酯苯甲酸苄酯6.二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺n油酸乙酯、油酸乙酯、N（-羟基乙基）乳酰胺、肉豆蔻异丙基酯、乳酸乙酯羟基乙基）乳酰胺、肉豆蔻异丙基酯、乳酸
18、乙酯等。等。现在学习的是第25页，共108页1.乙醇乙醇n与水、甘油、挥发油等可任意混合。与水、甘油、挥发油等可任意混合。n毒性毒性q对小白鼠对小白鼠LD50的静脉注射为的静脉注射为1.973 g/kg，皮下注射为，皮下注射为8.285 g/kg。n使用浓度可高达使用浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。，如氢化可的松注射液。n可供肌内或静脉注射，但浓度超过可供肌内或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有肌内注射就有点疼痛感。点疼痛感。现在学习的是第26页，共108页2.甘油甘油n与水或醇可任意混合。与水或醇可任意混合。n由于粘度、刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对由于粘度、刺激性等
19、原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。常用浓度一般为合应用。常用浓度一般为1%50%。n毒性毒性q小白鼠小白鼠皮下注射和皮下注射和肌内注射的肌内注射的LD50分别为分别为10 ml/kg和和6 ml/kg，大白鼠静脉注射大白鼠静脉注射LD50为为56 g/kg。现在学习的是第27页，共108页3.丙二醇丙二醇n即即1,2-丙二醇丙二醇，与水、乙醇、甘油相混溶。，与水、乙醇、甘油相混溶。n溶解范围较广，广泛用作注射用溶剂，可供肌内、静脉等给药，溶解范围较广，广泛用作注射用溶剂，可供肌
20、内、静脉等给药，常用浓度为常用浓度为150%，如地西泮注射液。，如地西泮注射液。n在一般情况下稳定，但高温下（在一般情况下稳定，但高温下（250以上）可被氧化成丙醛、以上）可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸。乳酸、丙酮酸及醋酸。n毒性毒性q小鼠腹腔注射的小鼠腹腔注射的LD50为为9.7 g/kg，皮下注射，皮下注射LD50为为18.5 g/kg，静脉注射静脉注射LD50为为58 g/kg。现在学习的是第28页，共108页4.聚乙二醇聚乙二醇（polyethylene glycols，PEG）n常用常用PEG400。nPEG400能与水、乙醇相混合，化学性稳定，常作注射用溶剂。能与水、乙醇相混合
21、，化学性稳定，常作注射用溶剂。如塞替派注射液。如塞替派注射液。n常浓度为常浓度为1%50%。现在学习的是第29页，共108页5.苯甲酸苄酯苯甲酸苄酯n不溶于水和甘油，能与乙醇（不溶于水和甘油，能与乙醇（95%）、脂肪油相混溶。）、脂肪油相混溶。n二巯基丙醇油注射液中苯甲酸苄酯不仅作为助溶剂，而且能够增二巯基丙醇油注射液中苯甲酸苄酯不仅作为助溶剂，而且能够增加二巯基丙醇的稳定性。加二巯基丙醇的稳定性。现在学习的是第30页，共108页6.二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(dimethylacetamide，DMA)n能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注
22、射液含有二甲基乙酰胺。胺。n毒性毒性q对小白鼠腹腔注射对小白鼠腹腔注射LD50为为3.266 g/kg，但连续使用时，应注意，但连续使用时，应注意其慢性毒性。其慢性毒性。n常用浓度常用浓度0.01%。现在学习的是第31页，共108页四、注射剂的附加剂四、注射剂的附加剂n目的目的q提高注射剂的有效性、完全性与稳定性。提高注射剂的有效性、完全性与稳定性。n分类分类1.增溶剂、润湿剂或乳化剂增溶剂、润湿剂或乳化剂 2.缓冲剂缓冲剂 3.助悬剂助悬剂 4.抗氧剂及蝥合剂抗氧剂及蝥合剂5.抑菌剂抑菌剂 6.填充剂填充剂 7.保护剂保护剂 现在学习的是第32页，共108页1.增溶剂、润湿剂或乳化剂增溶剂、
23、润湿剂或乳化剂聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯蓖麻油 165%聚山梨酯聚山梨酯 20 0.01%聚山梨酯聚山梨酯 40 0.05%聚山梨酯聚山梨酯 80 0.044%聚维酮聚维酮 0.21.0%聚乙二醇聚乙二醇-40-蓖麻油蓖麻油 7.011.5%卵磷脂卵磷脂 0.52.3%脱氧胆酸钠脱氧胆酸钠 0.21%普朗尼克普朗尼克F-68 0.2%现在学习的是第33页，共108页2.缓冲剂缓冲剂 n达到产品稳定所需要的达到产品稳定所需要的pH值值q在药物制造与贮存过程中，由于药物的降解、容器玻璃的在药物制造与贮存过程中，由于药物的降解、容器玻璃的溶解、橡皮塞及塑料容器中组分的释放以及空气通过塞子溶解、橡皮塞及塑
24、料容器中组分的释放以及空气通过塞子扩散等因素常使产品的扩散等因素常使产品的pH发生改变，影响产品的物理与发生改变，影响产品的物理与化学稳定性。化学稳定性。n某些药物溶解度所要求某些药物溶解度所要求现在学习的是第34页，共108页2.缓冲剂缓冲剂 n种类种类q醋酸、醋酸钠醋酸、醋酸钠 0.22%，0.8%q枸橼酸，枸橼酸钠枸橼酸，枸橼酸钠 0.5%，4.0%q乳酸乳酸 0.1%q酒石酸，酒石酸钠酒石酸，酒石酸钠 0.65%，1.2%q磷酸氢二钠，磷酸二氢钠磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7%，0.71%q碳酸氢钠，碳酸钠碳酸氢钠，碳酸钠 0.005%，0.06%现在学习的是第35页，共108页3.助
25、悬剂助悬剂n应用于混悬型注射剂。应用于混悬型注射剂。q明胶明胶 2.0%q甲基纤维素甲基纤维素 0.031.05%q羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠 0.050.75%（常用（常用0.5%）q果胶果胶 0.2%现在学习的是第36页，共108页4.抗氧剂和蝥合剂抗氧剂和蝥合剂抗氧剂抗氧剂亚硫酸钠亚硫酸钠 0.10.2%亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 0.10.2%焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠 0.10.2%硫代硫酸钠硫代硫酸钠 0.1%蝥合剂蝥合剂EDTA-Na2 0.010.05%现在学习的是第37页，共108页5.抑菌剂抑菌剂n只有在必要时加入，一般绝大多数注射剂均不需要加入抑菌剂。只有在必要时加入，一般绝大多数
26、注射剂均不需要加入抑菌剂。q苯甲醇苯甲醇 12%q羟苯丁酯、甲酯羟苯丁酯、甲酯 0.010.015%q苯酚苯酚 0.51.0%q三氯叔丁醇三氯叔丁醇 0.250.5%q硫柳汞硫柳汞 0.0010.02%现在学习的是第38页，共108页6.6.填充剂填充剂n主要用冷冻干燥的注射剂，特别是剂量小的药物。主要用冷冻干燥的注射剂，特别是剂量小的药物。q乳糖乳糖 18%q甘露醇甘露醇 110%q甘氨酸甘氨酸 12%现在学习的是第39页，共108页7.保护剂保护剂n主要用于蛋白质类药物与脂质体的处方中。主要用于蛋白质类药物与脂质体的处方中。n目的q防止在冷冻干燥过程蛋白质变性失活，如防止在冷冻干燥过程蛋白
27、质变性失活，如PEG可保护乳酸可保护乳酸脱氢酶在冷干过程中的损失。脱氢酶在冷干过程中的损失。q防止蛋白质类药物被设备、滤器及容器的吸附，如用防止蛋白质类药物被设备、滤器及容器的吸附，如用HAS作保护作保护剂，因为其高浓度（剂，因为其高浓度（0.1%1.0%）而首先被吸附，而保护了）而首先被吸附，而保护了量小的蛋白类药物免受吸附。量小的蛋白类药物免受吸附。n乳糖乳糖 25%n蔗糖蔗糖 25%n麦芽糖麦芽糖 25%n人血白蛋白人血白蛋白 0.22%现在学习的是第40页，共108页第三节注射剂的制备第三节注射剂的制备n注射剂生产过程注射剂生产过程q原辅料的准备原辅料的准备 配制配制 灌封灌封 灭菌灭
28、菌 质量质量检查检查 包装包装。现在学习的是第41页，共108页注射剂工艺流程及环境区域划分示意图注射剂工艺流程及环境区域划分示意图二级反渗透饮用水饮用水五效蒸馏过滤理 瓶粗 洗过滤精 洗包 装入 库封 口冷 却干燥灭菌浓 配10 000级区含量、pH检查 质量检查质量检查安安 瓿瓿澄明度检查灭菌、检漏装量、澄明度、外观检查灯 检原辅料原辅料印字贴签澄明度检查纸盒、标签、纸箱印字复核全项检查质量检查质量检查纯化水注射用水粗 滤精 滤灌 装稀 配100 000级区一般生产区现在学习的是第42页，共108页一、注射剂车间的设计要求一、注射剂车间的设计要求 位置选择位置选择q注射剂车间应该选择环境安
29、静，空气比较洁净的地方。近注射剂车间应该选择环境安静，空气比较洁净的地方。近马路的房子，因尘土飞扬，不宜使用。马路的房子，因尘土飞扬，不宜使用。q如有楼房，配滤室宜在楼上，因低层易受污染。如有楼房，配滤室宜在楼上，因低层易受污染。q周围环境应该开开阔宽敞。周围环境应该开开阔宽敞。q光线充足，无泥土外露，有草坪，不种花。光线充足，无泥土外露，有草坪，不种花。现在学习的是第43页，共108页一、注射剂车间的设计要求一、注射剂车间的设计要求 房间布局房间布局n人流物流要严格分开人流物流要严格分开 q人的走向应有人的走向应有更衣室更衣室、卫生设施卫生设施及足够的及足够的缓冲间缓冲间。物的走向。物的走向
30、可用机械传送线，也可人工传送，但室间应设计可用机械传送线，也可人工传送，但室间应设计传递橱传递橱。现在学习的是第44页，共108页一、注射剂车间的设计要求一、注射剂车间的设计要求 房间布局房间布局n分区分区q一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。q控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定一般定10万级。万级。q洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一般规定为洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一般规定为10000级或级或100级。级。现在学习的是第4
31、5页，共108页注射剂生产不同级别洁净区的使用范围注射剂生产不同级别洁净区的使用范围n10000级级q生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液（指灌封前（指灌封前需无菌滤过）；需无菌滤过）；能在最后容器中灭菌的大体积注射液的配能在最后容器中灭菌的大体积注射液的配制及小体积制及小体积(50ml)注射液的滤过、灌封注射液的滤过、灌封；粉针剂的分装、压塞粉针剂的分装、压塞；无菌制剂、纷争无菌制剂、纷争及原料药的精制、烘干、分装及原料药的精制、烘干、分装。现在学习的是第46页，共108页一、注射剂车间的设计要求一、注射剂车间的设计要求 房间布局房间布局q洁净
32、区应有洁净区应有安全出入口安全出入口及及火灾报警消防设施火灾报警消防设施。q洁净度要求高的房间宜布置在洁净度要求高的房间宜布置在内侧或中心位置内侧或中心位置。q对于某些无菌作业，可根据工艺特殊要求，在设备上附设对于某些无菌作业，可根据工艺特殊要求，在设备上附设局部局部层流装置层流装置。q控制区要求温度控制区要求温度1828，相对湿度，相对湿度50%65%。q洁净区要求温湿度洁净区要求温湿度1824，相对湿度，相对湿度45%65%。q亮度不应低于亮度不应低于300 Lx，噪声不得超过，噪声不得超过30分贝。分贝。现在学习的是第47页，共108页二、注射剂的容器和处理方法二、注射剂的容器和处理方法
33、 注射剂容器的种类和式样注射剂容器的种类和式样 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系 安瓿的检查安瓿的检查 安瓿的洗涤安瓿的洗涤 安瓿的干燥或灭菌安瓿的干燥或灭菌现在学习的是第48页，共108页 注射剂容器的种类和式样注射剂容器的种类和式样n注射剂的容器是由注射剂的容器是由硬质中性玻璃硬质中性玻璃制成的制成的安瓿安瓿或其它式样或其它式样的容器（如的容器（如青霉素小瓶、输液瓶青霉素小瓶、输液瓶等）。等）。n安瓿目前国内规定用安瓿目前国内规定用易折安瓿易折安瓿(刻痕色点曲颈易折安瓿刻痕色点曲颈易折安瓿)，即在安瓿上有一环或刻痕，用时不用锉刀就很易，即在安瓿上有一环或
34、刻痕，用时不用锉刀就很易折断，损坏率低，使用方便。折断，损坏率低，使用方便。现在学习的是第49页，共108页 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系n安瓿是小容量注射液的容器，不仅在生产过程中经高温灭安瓿是小容量注射液的容器，不仅在生产过程中经高温灭菌，且需在不同的环境下长期贮藏。因此，药液与玻璃表菌，且需在不同的环境下长期贮藏。因此，药液与玻璃表面长期接触过程中能互相影响，往往使注射液发生变质的面长期接触过程中能互相影响，往往使注射液发生变质的现象。如现象。如pH值改变、沉淀、变色、脱片等。值改变、沉淀、变色、脱片等。现在学习的是第50页，共108页 安瓿的质量
35、要求与注射剂稳定性的关系安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系n若含过多的游离碱将增高注射液的若含过多的游离碱将增高注射液的pH值，可使酒石酸锑钾、胰岛素、值，可使酒石酸锑钾、胰岛素、肾上腺素对肾上腺素对pH敏感的药物变质。敏感的药物变质。n若不耐水腐蚀，在盛装注射用水有时产生若不耐水腐蚀，在盛装注射用水有时产生“脱片脱片”现象。现象。n不耐碱或不耐侵蚀的容器，灌装磺胺嘧啶钠等碱性较大的或不耐碱或不耐侵蚀的容器，灌装磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸橼酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液，枸橼酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液，往往在灭菌后或长期贮存时发生往往在灭菌后或长期贮存时
36、发生“小白点小白点”、“脱片脱片”甚至甚至产生混浊现象。产生混浊现象。n耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。现在学习的是第51页，共108页1.玻璃容器要求玻璃容器要求 应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况；应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性，以耐受洗涤和灭菌过程中所应具有低的膨胀系数、优良的耐热性，以耐受洗涤和灭菌过程中所产生的热冲击；产生的热冲击；要有足够的物理强度以耐受热压灭菌时所产生较高的压力差，要有足够的物理强度以耐受热压灭菌时所产生较高的压力差，并避免
37、在生产、运输和保存过程中的破损；并避免在生产、运输和保存过程中的破损；应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被注射液所侵蚀；，不易被注射液所侵蚀；熔点较低，易于熔封；熔点较低，易于熔封；不得有气泡、麻点及砂粒。不得有气泡、麻点及砂粒。现在学习的是第52页，共108页2.安瓿的种类安瓿的种类(根据它们的组成可分根据它们的组成可分)n中性玻璃安瓿中性玻璃安瓿低硼硅酸盐玻璃，化学稳定好，作为低硼硅酸盐玻璃，化学稳定好，作为pH接近接近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡糖糖注射液、注射中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡糖糖注射液、注射用水等。用水
38、等。n含钡玻璃安瓿含钡玻璃安瓿耐碱性能好、可作碱性较强注射剂的容器，耐碱性能好、可作碱性较强注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液（如磺胺嘧啶钠注射液（pH1010.5）。）。n含锆玻璃安瓿含锆玻璃安瓿含少量氧化锆的中性玻璃含少量氧化锆的中性玻璃安瓿安瓿，具有更高的化学，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，此种玻璃安瓿稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，此种玻璃安瓿可用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注可用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。射液。现在学习的是第53页，共108页 安瓿的检查安瓿的检查n物理检查物理检查q检查安瓿外观、尺寸
39、、应力、清洁度、热稳定性等。检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。n化学检查化学检查q检查耐酸性、耐碱性和耐中性。检查耐酸性、耐碱性和耐中性。n装药试验装药试验q必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。需作装药试验，证明无影响方能应用。现在学习的是第54页，共108页 安瓿的洗涤安瓿的洗涤 甩水洗涤法甩水洗涤法q将安瓿经灌水机灌满滤净的水，再用甩水机将水甩将安瓿经灌水机灌满滤净的水，再用甩水机将水甩出，如此反复三次，以达到清洗的目的。出，如此反复三次，以达到清洗的目的。q洗涤清洁度一般可达到要
40、求，生产效率高、劳动强洗涤清洁度一般可达到要求，生产效率高、劳动强度低，符合大生产需要。但洗涤质量不如加压喷射度低，符合大生产需要。但洗涤质量不如加压喷射气水洗涤法好，一般适用于气水洗涤法好，一般适用于5ml以下的安瓿。以下的安瓿。加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法q目前生产上常用的洗瓶方法，特别适用于大安瓿的目前生产上常用的洗瓶方法，特别适用于大安瓿的洗涤，它是利用已滤过的蒸馏水与已滤过的压缩空洗涤，它是利用已滤过的蒸馏水与已滤过的压缩空气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤。气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤。q冲洗顺序为气冲洗顺序为气-水水-气气-水水-气，一般气，一般48次。次。现在学习的是第5
41、5页，共108页 安瓿的干燥或灭菌安瓿的干燥或灭菌n安瓿洗涤后一般要在烘箱内用安瓿洗涤后一般要在烘箱内用120140温度干燥，盛装无菌温度干燥，盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用操作或低温灭菌的安瓿则须用180干热灭菌干热灭菌1.5小时。小时。n现多采用电热红外线隧道式自动干燥灭菌机，并附有局部层流装现多采用电热红外线隧道式自动干燥灭菌机，并附有局部层流装置，安瓿在连续的层流洁净空气的保护下，经过置，安瓿在连续的层流洁净空气的保护下，经过350的高温很的高温很快完成干燥灭菌，而且安瓿极为洁净。快完成干燥灭菌，而且安瓿极为洁净。n灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过灭菌好的
42、空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24小时。小时。现在学习的是第56页，共108页三、注射液的配制与滤过三、注射液的配制与滤过 注射液的配制注射液的配制1.原辅料的质量要求与投料计算原辅料的质量要求与投料计算n供注射用的原料药，必须符合供注射用的原料药，必须符合中国兽药典中国兽药典2010年版所规定的年版所规定的各项杂质检查与含量限度。各项杂质检查与含量限度。n注射用原辅料，生产前还需作注射用原辅料，生产前还需作小样试制小样试制，检验合格后方能使用。，检验合格后方能使用。q有时甚至同一药厂的原料，由于批号不同，制成注射液的质量优劣就有时甚至同一药厂的原料，由于批号不同，制成注射
43、液的质量优劣就不同。不同。q小样试制是大生产前的必要步骤，否则将使生产造成重大损失。小样试制是大生产前的必要步骤，否则将使生产造成重大损失。n活性炭要使用活性炭要使用针剂用炭针剂用炭。现在学习的是第57页，共108页三、注射液的配制三、注射液的配制 原辅料的质量要求与投料计算原辅料的质量要求与投料计算n在配制前，应先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在在配制前，应先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量酌情增加投料量。n在称量计算时，如原料在称量计算时，如原料含有结晶水应注意换算含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将，在计算处方时
44、应将附加剂的用量一起算出，然后分别准确称量。附加剂的用量一起算出，然后分别准确称量。n称量时应两人核对称量时应两人核对。现在学习的是第58页，共108页三、注射液的配制三、注射液的配制2.配制用具的选择与处理配制用具的选择与处理n大量生产用大量生产用夹层配液罐夹层配液罐，同时应配，同时应配轻便式搅拌器轻便式搅拌器，夹层锅内可以，夹层锅内可以通蒸气加热也可通冷水冷却。通蒸气加热也可通冷水冷却。n调配器具使用前，要用调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用处理洗净。临用前用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌备用新鲜注射用水荡洗或灭菌备用。n每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃
45、容器可加入少量硫酸每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。现在学习的是第59页，共108页三、注射液的配制三、注射液的配制3.配制方法配制方法q稀配法稀配法 将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度，适用于将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度，适用于原料质量好的原料原料质量好的原料。q浓配法浓配法 全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热滤全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热滤过，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度。过，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度。溶解
46、溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去度小的杂质在浓配时可以滤过除去。n配制所用配制所用注射用水其贮存时间不得超过注射用水其贮存时间不得超过12小时小时。现在学习的是第60页，共108页3.配制方法配制方法n配制配制油性注射液油性注射液一般先将注射用油在一般先将注射用油在150160 12小时灭菌，冷却后进行配制小时灭菌，冷却后进行配制。n配制一些剧毒药品注射液，配制时要特别细心，有些仪配制一些剧毒药品注射液，配制时要特别细心，有些仪器宜分开使用，以免交叉污染。器宜分开使用，以免交叉污染。n对于不易滤清的药液可加对于不易滤清的药液可加0.10.3%活性炭活性炭；也可加入；也可加入纸浆或纸浆混炭滤过
47、。纸浆或纸浆混炭滤过。现在学习的是第61页，共108页3.配制方法配制方法n活性炭使用注意活性炭使用注意q对药物的吸附作用，特别对小剂量药物如生物碱盐对药物的吸附作用，特别对小剂量药物如生物碱盐等的吸附，等的吸附，要通过加炭前后药物含量的变化，确定要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用能否使用。q在酸性溶液中吸附作用较强在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出，在碱性溶液中有时出现现“胶溶胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中杂质增加。或脱吸附作用，反使溶液中杂质增加。现在学习的是第62页，共108页四、注射液的滤过1.1.滤器的种类与选择滤器的种类与选择 垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器q用用硬质中
48、性玻璃细粉硬质中性玻璃细粉烧结而成。通常有垂熔玻璃烧结而成。通常有垂熔玻璃漏斗漏斗、垂熔玻璃、垂熔玻璃滤球滤球和和垂熔玻璃垂熔玻璃滤棒滤棒三种。根据滤板孔径大小制成三种。根据滤板孔径大小制成1 16 6号。号。q在注射剂生产中常作在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤精滤或膜滤器前的预滤。型号的选择，。型号的选择，3 3号多用于号多用于常常压压滤过，滤过，4 4号可用于号可用于减压或加压减压或加压滤过，滤过，6 6号作号作无菌无菌滤过。滤过。砂滤棒砂滤棒 微孔滤膜器微孔滤膜器q微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤
49、维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。现在学习的是第63页，共108页五、注射液的灌封五、注射液的灌封现在学习的是第64页，共108页六、注射剂的灭菌六、注射剂的灭菌n注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成（注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成（8小时）小时）。n灭菌方法和时间应根据具体品种的性质而选择。灭菌方法和时间应根据具体品种的性质而选择。q对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般15 ml安瓿可用流通蒸气灭菌安瓿可用流通蒸气灭菌100 30分钟，
50、分钟，1020 ml安瓿安瓿100 45分钟。分钟。q凡能凡能耐热的产品耐热的产品，宜采用，宜采用115 30分钟分钟灭菌。灭菌。n不同批号或相同的色泽，不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时不同批号或相同的色泽，不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌灭菌。现在学习的是第65页，共108页七、注射剂的检漏七、注射剂的检漏n一般采用一般采用灭菌检漏两用灭菌器灭菌检漏两用灭菌器q灭菌完毕后，用冷水淋洗安瓿使温度降低，然后抽气，灭菌器内压力灭菌完毕后，用冷水淋洗安瓿使温度降低，然后抽气，灭菌器内压力逐渐降低。如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。加颜料溶液至盖逐渐降低。如有漏气安瓿，则安瓿内空气也