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1、关于神经系统变性疾病第一页，讲稿共六十九页哦本章重点1.肌萎缩性侧索硬化的主要临床特点2.运动神经元病应与哪些疾病鉴别及鉴别要点3.多系统萎缩有哪些常见的临床类型第二页，讲稿共六十九页哦神经系统变性疾病概念遗传因素未确定的内源性因素进行性神经细胞变性运动神经功能障碍自主神经系统认知障碍&第三页，讲稿共六十九页哦 病理-神经元丧失 临床-为隐袭起病,缓慢进展,病程较长 家族遗传史-部分病例可有 无有效疗法 概念本组疾病共同特点第四页，讲稿共六十九页哦神经系统变性疾病种类较多常见-Alzheimer病(AD)Parkinson病(PD)等(参见有关章节)本章叙述运动神经元病(MND)&多系统萎缩(
2、MSA)概念第五页，讲稿共六十九页哦第一节 运动神经元病Motor Neuron Disease第六页，讲稿共六十九页哦最常见类型-肌萎缩性侧索硬化(ALS)是一组病因未明的选择性侵犯运动神经元病(MND)脊髓前角细胞 脑干后组运动神经元 皮质锥体细胞&锥体束的慢性进行性变性疾病概念第七页，讲稿共六十九页哦运动神经元病(MND)临床特点上下运动神经元受损症状体征并存感觉&括约肌功能不受影响肌无力肌萎缩与锥体束征的不同组合第八页，讲稿共六十九页哦呈全球性分布年发病率约2/10万人群患病率46/10万90%以上为散发病例成人MND通常3060岁起病,男性多见 概念第九页，讲稿共六十九页哦病因&发病
3、机制 MND免疫因素病毒感染遗传因素中毒因素第十页，讲稿共六十九页哦.蛋白质体蛋白质体功能异常功能异常突变及异常突变及异常折叠的蛋白折叠的蛋白SOD1线粒体功能异常线粒体功能异常蛋白聚集蛋白聚集生长因子生长因子信号异常信号异常轴索运输异常轴索运输异常运动神经元神经原纤维聚集神经原纤维聚集肌肉肌肉.释放炎性介质释放炎性介质小胶质细胞前突触末梢谷胺酸盐兴奋性毒性兴奋性毒性星形细胞谷胺酰氨载体功能异常.兴奋性氨基酸载体1兴奋性氨基酸载体2兴奋性氨基酸载体3生长因子受体NMDA受体AMPA受体海人藻酸受体代谢性受体电压门控钙通道.谷胺酸盐病因&发病机制 运动神经元损伤的机制第十一页，讲稿共六十九页哦n
4、5%10%为家族性肌萎缩性侧索硬化 (familial amyotrophic lateral sclerosis,FALS)r成年型-常染色体显性遗传r青年型-常染色体显性&隐性遗传n临床上与散发病例难以区别1.遗传因素病因&发病机制 第十二页，讲稿共六十九页哦n 20%的FALS患者E 常染色体显性遗传型突变基因定位于 21号染色体长臂(21q22.1-22.2)与铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变有关E 常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33-q351.遗传因素病因&发病机制 第十三页，讲稿共六十九页哦2.散发病例的病因&发病机制不清可能的致病因素W植物毒素(木薯中毒)W微量元素
5、缺乏&堆积W铝锰铜硅等元素摄入过多W神经营养因子减少等兴奋毒性神经递质如谷氨酸盐可能参与ALS神经元死亡(1)中毒因素病因&发病机制 n 可能与下列因素有关第十四页，讲稿共六十九页哦n 可能与下列因素有关MND患者血清检出多种抗体&免疫复合物(抗甲状腺原AbGM1-AbL-型钙通道蛋白Ab)但无Ab以运动神经元为靶细胞的证据目前认为,MND不属于神经系统自身免疫病(2)免疫因素病因&发病机制 第十五页，讲稿共六十九页哦n 有人推测MND与脊髓灰质炎病毒慢性感染有关n 但ALS患者CSF血清神经组织未发现病毒&相关 抗原及抗体n 可能与下列因素有关(3)病毒感染n MND&急性脊髓灰质炎均侵犯脊
6、髓前角运动神经元n 少数脊髓灰质炎患者后来发生MND病因&发病机制 第十六页，讲稿共六十九页哦镜下n 本病显著特征:运动神经元选择性死亡 脊髓前角细胞脑干后组运动神经核大脑皮质 运动区锥体细胞变性&数目减少病理第十七页，讲稿共六十九页哦 舌下舌咽迷走副神经最常受累镜下 眼外肌运动核&副交感神经元 (骶髓支配膀胱直肠括约肌)一般不受累 皮质运动神经元丢失 皮质脊髓束&皮质延髓束变细 脊髓前根&脑干运动神经轴突变性&继发脱髓鞘 去神经支配&肌纤维萎缩 颈髓前角细胞变性显著早期受累病理第十八页，讲稿共六十九页哦n 根据功能缺损分布(四肢延髓肌)&性质(上下运动神经元)临床表现分为四型原发性侧索硬化(
7、PLS)进行性延髓麻痹(PBP)进行性脊肌萎缩(PSMA)肌萎缩性侧索硬化(ALS)第十九页，讲稿共六十九页哦 脊髓前角细胞脑干后组运动神经核锥体束受累 肢体&延髓上下运动神经元损害并存1.肌萎缩性侧索硬化2.(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)临床最常见的类型临床表现第二十页，讲稿共六十九页哦 以后出现n 下肢痉挛性瘫痪n 剪刀步态n 肌张力增高n 腱反射亢进n Babinski征1.肌萎缩性侧索硬化(ALS)多在40岁后发病,男性较多+首发症状手指运动不灵&力弱+手部小肌肉(大小鱼际肌&蚓状 肌)萎缩,渐向前臂上臂肩胛带 肌发展,伸肌无力较明显+萎缩肌群粗
8、大的束颤+上肢腱反射减低&消失 (颈膨大前角细胞受损)n 少数病例从下肢 起病,渐延及双 上肢临床表现第二十一页，讲稿共六十九页哦病程持续进展,最终因呼吸肌麻痹&呼吸道感染 死亡,生存期短者数月,长者10余年,平均35年 1.肌萎缩性侧索硬化(ALS)可有麻木疼痛等主观感觉异常,无感觉障碍体征延髓麻痹通常晚期出现临床表现第二十二页，讲稿共六十九页哦 肌肉前角临床表现2.进行性脊肌萎缩 (progressive spinal muscular atrophy,PSMA)脊髓前角细胞变性所致第二十三页，讲稿共六十九页哦隐袭起病 下运动神经元缺损体征(肌无力肌萎缩束颤等)首发症状(一&双手小肌肉萎缩
9、无力 再累及前臂上臂肩胛带肌,远端明显)2.进行性脊肌萎缩(PSMA)发病年龄约30岁,男性多见临床表现第一骨间肌萎缩小鱼际肌萎缩第二十四页，讲稿共六十九页哦隐袭起病 肌张力&腱反射减低 无感觉障碍&括约肌功能障碍2.进行性脊肌萎缩(PSMA)波及延髓延髓麻痹 存活时间短,常死于肺感染 临床表现第二十五页，讲稿共六十九页哦多在中年后发病 饮水呛吞咽困难构音障碍,咀嚼咳嗽呼吸无力3.进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy,PBP)n 病变主要侵及延髓运动神经核进展较快,预后不良,l3年死于 呼吸肌麻痹&肺感染 双皮质延髓束受累 下颌反射亢进 后期强哭强笑 (真性与假性球
10、麻痹并存)临床表现n 检查 上腭低垂咽反射消失 咽部唾液积存 舌肌萎缩伴束颤第二十六页，讲稿共六十九页哦选择性损害皮质脊髓束皮质延髓束临床表现4.原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis,PLS)n 临床罕见第二十七页，讲稿共六十九页哦中年以后发病,首发症状:.双下肢对称痉挛性无力 缓慢进展,渐波及双上肢.四肢肌张力增高.腱反射亢进&病理征.无肌萎缩束颤&感觉障碍4.原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis,PLS)n选择性损害皮质脊髓束上运动神经元功能缺损缓慢进行性病程偶有长期生存报告双侧皮质延髓束变性假性球麻痹伴情绪不稳强哭强笑临床表现第
11、二十八页，讲稿共六十九页哦大力收缩呈单纯相1.神经电生理辅助检查EMG呈典型神经源性改变第二十九页，讲稿共六十九页哦1.神经电生理静息状态可见纤颤电位正锐波&束颤电位纤颤电位正锐波辅助检查EMG呈典型神经源性改变第三十页，讲稿共六十九页哦1.神经电生理n 小力收缩:运动单位电位时限增宽 波幅增大&多相波增加巨大动作电位EMG呈典型神经源性改变辅助检查第三十一页，讲稿共六十九页哦1.神经电生理v NCV-正常v 运动诱发电位:可确定上运动神经元损害 n 运动诱发电位:潜伏期延长 波形离散 (双伸趾短肌)辅助检查第三十二页，讲稿共六十九页哦n 无特异性 早期-神经源性肌萎缩 晚期(光镜下)与肌源性
12、肌萎缩不易鉴别 2.肌肉活检辅助检查第三十三页，讲稿共六十九页哦q 血生化CSF检查:无异常,CK活性可轻度异常3.其他皮质脊髓束变性MRI T2WI辅助检查q MRI显示部分病例脊髓&脑干萎缩皮质脊髓束变性第三十四页，讲稿共六十九页哦 典型神经源性EMG1.诊断诊断&鉴别诊断 中年后隐袭起病,慢性进行性病程 上&下运动神经元受累(肌无力 肌萎缩肌束震颤&腱反射亢进病理征)无感觉障碍第三十五页，讲稿共六十九页哦 确诊:延髓颈髓胸髓腰骶髓中3个部位同时出现 上下运动神经元受累1.诊断基本要点世界神经病学联盟(1994)ALS诊断标准诊断&鉴别诊断 疑诊:至少2个部位下运动神经元体征 拟诊:2个部
13、位 可能:1个部位第三十六页，讲稿共六十九页哦ALS诊断确定性临床表现确诊(definite)延髓&2个脊髓部位(颈胸腰骶),或3个脊髓部位上下运动神经元体征拟诊(probable)2个或更多部位上下运动神经元体征,部位可不同,但某些上运动神经元体征必须在下运动神经元缺损的上部可能(possible)仅1个部位上&下运动神经元体征,或在2个或更多部位仅有上运动神经元体征,或下运动神经元体征在上运动神经元体征的上部疑诊(suspected)至少2个部位下运动神经元体征表12-1 世界神经病学联盟ALS临床诊断(E1 Escorial,1994)标准1.诊断诊断&鉴别诊断第三十七页，讲稿共六十九页
14、哦2.鉴别诊断(1)脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)常染色体隐性遗传,选择性累及下运动神经元定位于5号染色体长臂近端运动神经元维存 (SMN)基因病变以脊髓前角细胞为主,易误诊PSMA诊断&鉴别诊断第三十八页，讲稿共六十九页哦r婴儿型(Werdnig-Hoffmann病,SMA-型),进展 较快r慢性儿童型(SMA-型)r青少年型(Kugelberg-Welander病,SMA-型)r成年型(SMA-型),型进展缓慢,可存活20 年以上(1)脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)n 肌无力&肌萎缩多从四肢近端开始,分为:2.鉴别
15、诊断诊断&鉴别诊断第三十九页，讲稿共六十九页哦W 肌萎缩局限于上肢W 常伴感觉减退W 可有括约肌功能障碍W 肌束震颤少见W 无球麻痹W 胸锁乳突肌EMG无异常(2)脊髓型颈椎病W 颈椎骨质增生&椎间盘退行性病变 脊髓压迫性损伤n 颈椎病的鉴别点ALS的EMG异常率94%发病年龄&临床表现可与MND相似慢性进行性病程2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第四十页，讲稿共六十九页哦伴多灶性运动传导阻滞(MCBs)&纤颤波血清单克隆&多克隆神经节苷酯GM1-Ab滴度节段运动神经传导测定(inching技术)可鉴别(3)多灶性运动神经病(MMN)慢性进展的区域性下运动神经元损害肌无力分布不对称,上肢为主无锥体束征
16、感觉障碍IVIg治疗可有戏剧性疗效2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第四十一页，讲稿共六十九页哦E 下运动神经元病,男性中年起病E 进行性肢体球部肌无力&肌萎缩E 可伴男子女性型乳房&生育力下降E 外周血DNA检测X染色体,雄性激素受体基因 外显子三核苷酸(CAG)重复序列扩增(4)X-连锁脊髓球部肌萎缩(Kenney病)2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第四十二页，讲稿共六十九页哦 双手小肌肉萎缩&束颤 锥体束征&延髓麻痹 常见节段性分离性痛温觉缺失 进展缓慢 MRI显示空洞,多合并Arnold-Chiari畸形(5)脊髓空洞症(syringomyelia)2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第四十三页，讲稿共六十九
17、页哦 某些正常人可见广泛粗大的肌束震颤 无肌无力&肌萎缩 EMG正常(6)良性肌束震颤2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第四十四页，讲稿共六十九页哦目前本病尚无有效疗法副作用 乏力恶心 体重减轻 转氨酶1.力鲁唑(riluzole)减少CNS内谷氨酸释放,减低兴奋毒性作用 推迟ALS患者发生呼吸功能障碍&延长存活期 不能改善运动功能&肌力适用于轻中症,价格昂贵成人剂量50mg,p.o,2次/d治疗第四十五页，讲稿共六十九页哦各种神经生长因子&干细胞研究正处于试验中2.维生素E经验性使用抗自由基可能对ALS患者有益治疗第四十六页，讲稿共六十九页哦+流涎-抗胆碱能药(东莨菪碱阿托品安坦)+肌痉挛-安定氯苯
18、氨丁酸氯唑沙宗等+积极预防肺感染+提高运动能力-支架&扶车+防肢体挛缩-被动运动&物理疗法3.对症治疗治疗第四十七页，讲稿共六十九页哦 保证足够营养&改善全身状况 严重吞咽困难-半流食鼻饲&经皮胃造瘘术 呼吸困难-家庭可用经口或鼻正压通气 严重时-气管切开维持通气4.支持治疗治疗第四十八页，讲稿共六十九页哦n 患者最终多死于呼吸肌麻痹&并发呼吸道感染n 生存期数月10余年,一般25年n 约20%的病人生存5年n 英国剑桥大学教授斯蒂芬.霍金(1942-)n 当代著名理论物理学家,时间简史作者n 曾提出著名的宇宙“黑洞”理论n 21岁罹患ALS n 迄今已奇迹般地生活了44个春秋预后第四十九页，
19、讲稿共六十九页哦第二节 多系统萎缩Multiple System Atrophy第五十页，讲稿共六十九页哦 纹状体黑质系统(纹状体黑质变性)橄榄脑桥小脑系统(橄榄脑桥小脑萎缩)自主神经系统(Shy-Drager综合征)多系统萎缩(MSA)是一组原因不明的神经系统多部位进行性萎缩的变性病&综合征病变主要累及概念第五十一页，讲稿共六十九页哦每种MSA综合征都有特征性临床症状随病情发展,临床症状可有交替重叠最终发展为三个系统全部受损.MSA人群患病率约20/10万,男女为1.9:1.约1/3的病人最初误诊为特发性Parkinson病.本病52.555岁高发,病后7.39.3年死亡概念第五十二页，讲稿
20、共六十九页哦n 神经胶质细胞,特别是少突胶质细胞的胞浆内 包涵体含有:v 细胞周期依赖性激酶v 有丝分裂原活化蛋白激酶病因不清n 脑干脊髓小脑下橄榄核发现 -突触核蛋白表达病因&发病机制 第五十三页，讲稿共六十九页哦共同病理特征CNS广泛的神经元萎缩变性脱失&反应性胶质增生 白质有缠结样嗜银包涵体 皮质脊髓束变性&髓鞘脱失 骶髓Onuf核严重变性尿便障碍&阳痿病理 第五十四页，讲稿共六十九页哦多巴胺受体缺失小脑型-小脑脑干萎缩 q 小脑Purkinje细胞q 脑桥核下橄榄核q 尾状核壳核q 苍白球黑质蓝斑q 前庭核迷走神经背核q 脊髓前角细胞q 交感&副交感神经核q 胸髓中间外侧核MSA病变分
21、布病理 第五十五页，讲稿共六十九页哦n 开始一侧肢体僵硬强直&少动 对侧动作缓慢步态前冲转变姿势 困难上肢固定讲话慢&语音低沉1.纹状体黑质变性(striatonigral degeneration,SND)临床少见,中年起病,男性较多 进行性肌强直运动迟缓步态障碍 后期自主神经锥体束&小脑损害酷似Parkinson震颤轻&无,左旋多巴通常无效(1)临床表现第五十六页，讲稿共六十九页哦 随病情发展出现小脑体征 (步态不稳共济失调等)自主神经功能障碍(尿频尿急尿失禁尿潴留 发汗障碍体位性晕厥性功能不全等)1.纹状体黑质变性(striatonigral degeneration,SND)(2)n
22、少数可有锥体束征双眼上视困难 肌阵挛呼吸&睡眠障碍 临床表现第五十七页，讲稿共六十九页哦CT检查1.纹状体黑质变性(striatonigral degeneration,SND)(3)n 壳核&尾状核 18F-6-fluorodopar&11C-nomifensin摄取 (Parkinson病相对正常)n 双侧壳核低密度灶MRI显示PET显示临床表现壳核苍白球T2低信号(铁沉着)早期病例可与Parkinson病区别第五十八页，讲稿共六十九页哦r 多数-散发病例r 部分-家族性OPCA (常染色体显性遗传)2.橄榄脑桥小脑萎缩 (Olivopontocerebellar atrophy,OPCA
23、)病理特点流行病学特点桥脑&小脑明显萎缩临床表现第五十九页，讲稿共六十九页哦W 步态不稳基底加宽眼震&意向性震颤W 自主神经损害Parkinson综合征锥体束征(1)W 成年起病,男女均患,缓慢进展 小脑性共济失调&脑干功能受损临床表现2.橄榄脑桥小脑萎缩 (Olivopontocerebellar atrophy,OPCA)第六十页，讲稿共六十九页哦(1)肌张力增高 腱反射亢进 Babinski征后期可见眼球上下视麻痹慢眼球运动(slow eye movement)可为OPCA特征表现 吞咽困难 呛咳 构音障碍 舌肌束颤 强直 震颤 运动缓慢 性功能障碍 尿失禁晕厥 视神经萎缩锥体束征少见症
24、状锥体外系症状延髓体征&临床表现2.橄榄脑桥小脑萎缩 (Olivopontocerebellar atrophy,OPCA)第六十一页，讲稿共六十九页哦病程中晚期,MRI显示:小脑脑干萎缩 第四脑室&脑池扩张(2)小脑萎缩桥脑萎缩四脑室扩张矢状位水平位临床表现2.橄榄脑桥小脑萎缩 (Olivopontocerebellar atrophy,OPCA)第六十二页，讲稿共六十九页哦病理特点特征性临床表现节前交感神经元变性3.特发性直立性低血压(Shy-Drager)综合征(SDS)+进行性自主神经功能异常+Parkinson病+小脑性共济失调+锥体束征+下运动神经元体征(如肌萎缩)合并临床表现第六
25、十三页，讲稿共六十九页哦中老年起病,男性较多,发病隐袭,进展缓慢3.特发性直立性低血压(Shy-Drager)综合征(SDS)(1)卧位Bp正常,站立收缩压下降2040mmHg&以上 无心率改变&晕厥先兆(面色苍白冷汗恶心等)直立时-头晕眼花下肢发软 较重者眩晕不稳,严重者直立即发生晕厥,需卧床 临床表现第六十四页，讲稿共六十九页哦 性功能减退阳痿等 便秘&顽固性腹泻 尿失禁&尿潴留 无汗&出汗不对称3.特发性直立性低血压(Shy-Drager)综合征(SDS)(2)迷走神经背核受损 声音嘶哑吞咽困难心跳骤停猝死 可见其他自主神经功能损害 颈交感神经麻痹 瞳孔不等大睑下垂虹膜萎缩Horner征
26、临床表现第六十五页，讲稿共六十九页哦3.特发性直立性低血压(Shy-Drager)综合征(SDS)(3)少见症状类Parkinson症状小脑症状精神障碍 下运动神经元损害锥体系损害肌强直动作减少行动缓慢等共济失调眼震构音困难等病理征&假性球麻痹等如肌萎缩淡漠抑郁等q 多系统萎缩-肛门括约肌EMG呈神经源性改变(4)临床表现第六十六页，讲稿共六十九页哦W 多进盐食W 氟氢可的松0.11mg/dW 米多君(midodrine)2.5mg,2次/d,p.o (外周交感神经1-受体激动剂)W 穿齐腰弹力内裤W 睡眠取头高位 MSA尚无特效疗法 少数患者病初用大剂量美多芭可缓解症状Shy-Drager综合征的体位性低血压可改善治疗第六十七页，讲稿共六十九页哦本章重点1.肌萎缩性侧索硬化的主要临床特点2.运动神经元病应与哪些疾病鉴别及鉴别要点3.多系统萎缩有哪些常见的临床类型第六十八页，讲稿共六十九页哦感谢大家观看第六十九页，讲稿共六十九页哦