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1、解热镇痛抗炎药改过1第1页，本讲稿共23页n解热镇痛抗炎药是一类具有解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，解热、镇痛，而且大而且大多数还有多数还有抗炎、抗风湿抗炎、抗风湿作用的药物。作用的药物。n它们化学结构虽不同，但有共同的作用机制：它们化学结构虽不同，但有共同的作用机制：抑制抑制体内前列腺素的合成体内前列腺素的合成。n由于有抗炎作用由于有抗炎作用,且与糖皮质激素不同，故又且与糖皮质激素不同，故又称称非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)。第一节第一节 概概 述述2第2页，本讲稿共23页通过抑制环氧化酶通过抑制环氧化酶(cycloxygenase,COX)(cycloxy
2、genase,COX)而抑制前列腺素而抑制前列腺素(prostaglandins,PGs)(prostaglandins,PGs)的合成的合成。从而缓解或消除从而缓解或消除PGs(PGs(特别是特别是PGEPGE2 2)的的 致痛、致痛、致热和致炎致热和致炎作用。作用。NSAIDsNSAIDs作用机制作用机制:3第3页，本讲稿共23页4第4页，本讲稿共23页1.1.解热作用：解热作用：降低发热者的体温，对正常人无影响。降低发热者的体温，对正常人无影响。n正常体温调节正常体温调节:体温调节中枢体温调节中枢 散热散热-3737o oC-C-产热产热 n发热发热:病原体及其毒素病原体及其毒素 中性粒
3、细胞产生与释放内热源中性粒细胞产生与释放内热源 中枢合成与中枢合成与释放放PGPG 体温调节中枢，调定点上调体温调节中枢，调定点上调 这时产热这时产热，散热，散热，体温体温。NSAIDsNSAIDs的药理作用的药理作用5第5页，本讲稿共23页n解热机制：解热机制：解热镇痛药是通过抑制中枢解热镇痛药是通过抑制中枢PGPG合成酶合成酶(环氧酶环氧酶COX-2)COX-2)，减少，减少PGPG（特别是（特别是PGEPGE2 2）的合成，从而消除）的合成，从而消除PGPG对体对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。作用。6第6页，本
4、讲稿共23页 脑室注入微量脑室注入微量PGPG引起发热，引起发热，PGEPGE2 2致热作用最强。致热作用最强。其它致热物引起发热时，脑脊液中其它致热物引起发热时，脑脊液中PGPG样物质含量增加数倍。样物质含量增加数倍。临床上用临床上用PGPG人工流产的产妇都有发热的副作用人工流产的产妇都有发热的副作用 解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用，解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用，但对注射但对注射PGPG引起的发热无效。引起的发热无效。以上实验说明以上实验说明PGPG和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成与释放与释放PGPG增多。增多。PGPG再作用于体
5、温调节中枢而引起发热。再作用于体温调节中枢而引起发热。实验依据实验依据7第7页，本讲稿共23页n中等程度镇痛中等程度镇痛，临床上常见的慢性钝痛，如头痛、，临床上常见的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等。无成瘾性，牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等。无成瘾性，广泛应用。广泛应用。n对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效。对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效。n不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。2.2.镇痛作用镇痛作用8第8页，本讲稿共23页组织损伤和发炎时，局部产生和释放致痛化学物质组织损伤和发炎时，局部产生和释放致痛化学物质(也是致炎也是致炎物物)如缓
6、激肽、如缓激肽、PGPG等。等。PGPG（E E1 1、E E2 2和和F F22)本身就可致痛。本身就可致痛。单独缓激肽能引起疼痛，单独缓激肽能引起疼痛，PGPG可使缓激肽等致痛物致痛可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。在炎症过程中，作用增强。在炎症过程中，PGPG的释放对炎性疼痛起的释放对炎性疼痛起放大放大作用。作用。解热镇痛药抑制炎症时解热镇痛药抑制炎症时PGPG的合成，阻断的合成，阻断PGPG本身的致痛作用本身的致痛作用和其对痛觉感受器的增敏作用，从而产生镇痛作用。和其对痛觉感受器的增敏作用，从而产生镇痛作用。镇痛机制镇痛机制9第9页，本讲稿共23页n大多数解热镇痛药都有抗炎作用，对控制风
7、湿性关节大多数解热镇痛药都有抗炎作用，对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。n抗炎机制抗炎机制:NSAIDs NSAIDs通过抑制通过抑制PGsPGs合成和抑制某些细胞合成和抑制某些细胞粘附因子的活性而产生抗炎作用粘附因子的活性而产生抗炎作用.3.3.抗炎作用抗炎作用10第10页，本讲稿共23页COX-1COX-1(结构型结构型)和和COX-2COX-2(诱导型诱导型)11第11页，本讲稿共23页 损伤性化学、物理和生物因子损伤性化学、物理和生物因子 激活激活磷脂磷脂酶A A2 2(PLA(PLA2 2)、酰基水解基水解酶（AHA)AHA)水解
8、水解膜磷脂膜磷脂花生四花生四烯酸酸PGs.PGs.诱导诱导多种细胞因子多种细胞因子(IL-1(IL-1、IL-6IL-6、IL-8 IL-8、TNFTNF）诱导）诱导COX-2COX-2表达表达PGsPGs12第12页，本讲稿共23页1.1.水杨酸类水杨酸类-阿司匹林阿司匹林 2.2.苯胺类苯胺类-对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 3.3.吲哚衍生物吲哚衍生物-吲哚美辛吲哚美辛 4.4.丙酸类丙酸类-萘普生萘普生 5.5.选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂-塞来昔布塞来昔布 6.6.其他其他:保泰松保泰松 药物分类药物分类 13第13页，本讲稿共23页阿司匹林阿司匹林(aspirin)(as
9、pirin)又叫乙酰水杨酸。又叫乙酰水杨酸。体内过程：体内过程：n阿司匹林口服后小部分在胃吸收，阿司匹林口服后小部分在胃吸收，n大部分在小肠吸收，大部分在小肠吸收，0.5-20.5-2小时达峰浓度，小时达峰浓度，n吸收后水解为吸收后水解为水杨酸水杨酸，以水杨酸的形式分布致全，以水杨酸的形式分布致全身，身，第二节第二节 非选择性环氧酶抑制剂非选择性环氧酶抑制剂 一、水杨酸类一、水杨酸类 阿司匹林阿司匹林14第14页，本讲稿共23页n水杨酸血浆蛋白结合率水杨酸血浆蛋白结合率80-90%80-90%，肝代谢能力有限，肝代谢能力有限，n小剂量水杨酸小剂量水杨酸(1g(1g 以下以下)按按一级动力学进行
10、，半衰一级动力学进行，半衰期期2-32-3小时，小时，n大于大于1g1g以上按以上按零级动力学进行，半衰期零级动力学进行，半衰期15-3015-30小时小时 ，n剂量再大时，血浆浓度急剧上升，突然出现中毒症状。剂量再大时，血浆浓度急剧上升，突然出现中毒症状。15第15页，本讲稿共23页n长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，根据患长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，根据患者用药后的反应，监测血浓。者用药后的反应，监测血浓。n水杨酸的排泄，受尿液水杨酸的排泄，受尿液pHpH的影响，碱性尿排出的影响，碱性尿排出85%85%，酸性，酸性尿尿5%5%，服用碳酸氢钠促进排泄。服用碳酸氢钠促进排
11、泄。16第16页，本讲稿共23页1.1.解热镇痛：解热镇痛：常用剂量（常用剂量（0.5g)0.5g)即有较强的解热、即有较强的解热、镇痛作用，增强散热过程、使发热者体温降低到镇痛作用，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。正常，而对正常体温没有影响。常与其它解热镇痛药配成复方，用于轻、中常与其它解热镇痛药配成复方，用于轻、中度疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经度疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等，例及感冒发热等，例APC(APC(复方阿司匹林复方阿司匹林)。作用及应用作用及应用17第17页，本讲稿共23页 大剂量大剂量(最大耐受量：最大耐受量：3
12、34g/4g/日）有较强的抗炎、抗日）有较强的抗炎、抗风湿作用，可使急性风湿热患者风湿作用，可使急性风湿热患者1-21-2天内退热，关节天内退热，关节红肿疼痛缓解，血沉下降。能明显减轻风湿性关节红肿疼痛缓解，血沉下降。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。也是类风湿关节炎目前是首选药。诊断急性风湿热。也是类风湿关节炎目前是首选药。2.2.抗风湿：抗风湿：18第18页，本讲稿共23页 抗血小板聚集抗血小板聚集,影响血栓形成影响血栓形成(小剂量小剂量)，主要是抑制，主要是抑制TXATXA2 2(血栓素血栓素)的生
13、成的生成-临床用于临床用于血栓的预防血栓的预防。TXA TXA2 2-PGI-PGI2 2平衡平衡 血小板：血小板：Cox-1 Cox-1和和TXATXA2 2合成酶合成酶TXATXA2 2 血栓形成血栓形成 血管内膜血管内膜:Cox-2:Cox-2和和PGIPGI2 2合成酶合成酶PGIPGI2 2 抑制血小板聚集抑制血小板聚集.小剂量小剂量(40mg/(40mg/日日)即显著减少即显著减少TXATXA2 2而对而对PGIPGI2 2 没有影响。用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚没有影响。用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。集性疾病。3.3.抗血栓形成：抗血栓形成：19第
14、19页，本讲稿共23页短期服用副作用少，长期大量应用有不良反应。短期服用副作用少，长期大量应用有不良反应。1.1.胃肠道反应：胃肠道反应：n恶心、呕吐，胃溃疡、胃（无痛性）出血。因抑制恶心、呕吐，胃溃疡、胃（无痛性）出血。因抑制COX-1COX-1，干扰了，干扰了 PGs PGs（PGEPGE2 2）对胃粘膜的保护作用。）对胃粘膜的保护作用。n阿司匹林刺激阿司匹林刺激CTZCTZ致恶心、呕吐。致恶心、呕吐。不良反应不良反应20第20页，本讲稿共23页2.2.凝血障碍：凝血障碍：小剂量抑制血小板聚集，大剂量抑制肝小剂量抑制血小板聚集，大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。脏合成凝血酶原。3.3.过敏反应过
15、敏反应:荨麻疹和血管神经性水肿，罕见荨麻疹和血管神经性水肿，罕见“阿阿司匹林哮喘司匹林哮喘”：白三烯相对升高。：白三烯相对升高。21第21页，本讲稿共23页4.4.4.4.水杨酸反应：水杨酸反应：过量（过量（5g/d)5g/d)可致中毒：头昏、头痛、可致中毒：头昏、头痛、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐、惊厥和昏迷。（恶心、呕吐、惊厥和昏迷。（i.v.i.v.NaHCONaHCO3 3)22第22页，本讲稿共23页抗抗 痛痛 风风 药药n痛风是体内代谢酶缺陷，嘌呤代谢紊乱，尿酸生痛风是体内代谢酶缺陷，嘌呤代谢紊乱，尿酸生成过多所引起的一类代谢性疾病。成过多所引起的一类代谢性疾病。n分类：分类：抑制尿酸生成的药物：别嘌呤抑制尿酸生成的药物：别嘌呤促进尿酸排泄的药物：丙磺舒促进尿酸排泄的药物：丙磺舒抑制痛风炎症的药物：秋水仙碱抑制痛风炎症的药物：秋水仙碱23第23页，本讲稿共23页