第七章芳胺类药物的分析.ppt

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1、第七章芳胺类药物的分析现在学习的是第1页，共58页基本要求基本要求 一一、掌掌握握芳芳胺胺类类、苯苯乙乙胺胺类类药药物物的的鉴鉴别别和和含含量测定的基本原理与方法。量测定的基本原理与方法。现在学习的是第2页，共58页第一节第一节 芳芳 胺类药物的分析胺类药物的分析芳胺类药物分为两类芳胺类药物分为两类芳伯氨基未被取代芳伯氨基未被取代芳伯氨基被酰化芳伯氨基被酰化一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物现在学习的是第3页，共58页苯佐卡因苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因现在学习的是第4页，共58页

2、盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺现在学习的是第5页，共58页1.1.芳伯氨基特性芳伯氨基特性：重氮化偶合反应；芳醛缩合成重氮化偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易碱；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。（二（二）主要理化性质主要理化性质2.水解特性：水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸 丁卡因外水产物为对丁基氨基苯甲酸外，上述均丁卡因外水产物为对丁基氨基苯甲酸外，上述均 为对氨基苯甲酸。为对氨基苯甲酸。3.弱碱性：弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧

3、链，故具 有弱碱性。有弱碱性。4.其它特性：其它特性：因结构中有因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其 游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于 水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。现在学习的是第6页，共58页二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物一）基本结构与典型药物现在学习的是第7页，共58页对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）现在学习的是第8页，共58页盐酸布比卡因盐酸布比卡因盐酸利多卡因盐

4、酸利多卡因现在学习的是第9页，共58页1.1.水解后显芳伯氨基特性：水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基的特性反应。水解后显芳伯氨基的特性反应。注意空间位阻的影响。注意空间位阻的影响。2.水解产物易酯化：水解产物易酯化：对乙酰氨基酚，酸水解生成对乙酰氨基酚，酸水解生成醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。酸乙酯香味。（二）主要化学性质（二）主要化学性质现在学习的是第10页，共58页3.3.酚羟基特性：酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基，可与对乙酰基酚有游离酚羟基，可与FeCl3 发生显色反应。发生显色反

5、应。4.4.弱碱性：弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可相互区别。相互区别。5.5.与金属离子发生沉淀反应：与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨利多卡因和布比卡因酰氨基上氮可与基上氮可与Cu2+,Co2+生成生成有色配位化合物沉淀。有色配位化合物沉淀。现在学习的是第11页，共58页三、鉴别试验三、鉴别试验n（一）重氮化（一）重氮化-偶合反应偶合反应分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。氨基的药物，均可发生此反

6、应。Ar-NH2HClNaNO2重氮盐重氮盐OH-萘酚萘酚橙黄橙黄猩红色猩红色现在学习的是第12页，共58页 直接反应：直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸普盐酸普 鲁卡因胺鲁卡因胺间接反应：间接反应：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发生利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发生此反应。此反应。丁卡因虽无芳伯氨基，但可与丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNO2反应生反应生成成N亚硝基化合物的乳白色沉淀。亚硝基化合物的乳白色沉淀。现在学习的是第13页，共58页现在学习的是第14页，共58页现在学习的是第15页，共58页（二）与三氯化铁反应（二）与三氯化

7、铁反应对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+FeCl3蓝紫色化合物蓝紫色化合物现在学习的是第16页，共58页 1.与铜和钴离子反应：与铜和钴离子反应：利多卡因与硫酸铜生成利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色蓝紫色配位化合物；配位化合物；与氯化钴生成与氯化钴生成亮绿色亮绿色沉淀。沉淀。（三）与金属离子反应三）与金属离子反应现在学习的是第17页，共58页现在学习的是第18页，共58页2.2.羟肟酸铁盐反应羟肟酸铁盐反应基于普鲁卡因胺分子中的基于普鲁卡因胺分子中的 芳酰胺结构。芳酰胺结构。现在学习的是第19页，共58页3.3.与汞离子反应与汞离子反应盐酸利多卡因盐酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黄色黄色对氨基苯甲

8、酸酯对氨基苯甲酸酯 H2NO3+Hg(NO3)2红色红色或或橙黄色橙黄色现在学习的是第20页，共58页1.1.盐酸普鲁卡因的鉴别盐酸普鲁卡因的鉴别(四四)水解产物反应水解产物反应盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因+NaOH普鲁卡因普鲁卡因油状物油状物对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠+HCl对氨基苯甲酸（白色）对氨基苯甲酸（白色）现在学习的是第21页，共58页现在学习的是第22页，共58页2.2.苯佐卡因的鉴别苯佐卡因的鉴别 苯佐卡因苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇乙醇乙醇+I2+NaOHCHI3（碘仿

9、臭气，黄色沉碘仿臭气，黄色沉淀）淀）现在学习的是第23页，共58页(五五)紫外特征吸收光谱法紫外特征吸收光谱法 1.在在max 处测定供试液的百分吸收系数。处测定供试液的百分吸收系数。例如：对乙酰基酚在例如：对乙酰基酚在0.4%NaOH中于中于max=240nm;E1%1cm=715 在在HCl(0.1nol/L)-甲醇于甲醇于max =249nm;E1%1cm=8802.在规定的浓度测定在规定的浓度测定max 例如：盐酸普鲁卡因胺例如：盐酸普鲁卡因胺5g/ml;max=280nm(六六)红外吸收光谱法（略）红外吸收光谱法（略）现在学习的是第24页，共58页（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查（

10、一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查1.1.乙醇溶液的澄清度与颜色：乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可因其生产工艺用铁粉作还原剂，可能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生有色化物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。有色化物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。四、特殊杂质检查四、特殊杂质检查现在学习的是第25页，共58页检查方法：检查方法：配制配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；如显混浊，与如显混浊，与1号浊度标号浊度标 准液比较，不得更浓；准液比较，不得更浓；如显色，与棕红色

11、如显色，与棕红色2号或橙红色号或橙红色2号号 标准液比较，标准液比较，不得更深。不得更深。2.有关物质检查：有关物质检查：Ch.P是以对氯苯乙酰胺为对照品，是以对氯苯乙酰胺为对照品，采用采用TLC 法中的杂质对照品法。法中的杂质对照品法。3.对氨基酚检查：对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件下可与利用对氨基酚在碱性条件下可与 亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化 合物，采用比色法。合物，采用比色法。1.乙醇溶液的澄清度与颜色：乙醇溶液的澄清度与颜色：现在学习的是第26页，共58页(二二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查查为什么要检查

12、？为什么要检查？怎样检查？怎样检查？原中国药典采用原中国药典采用TLC法中的法中的杂质对照品法进行检查。杂质对照品法进行检查。（现行中国药典采用（现行中国药典采用HPLC法检查）法检查）现在学习的是第27页，共58页（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法 Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法均可采用此法Ch.P中的苯佐卡因；盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡中的苯佐卡因；盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法。因胺及其制剂可直接采用本法。五、含量测定五、含量测定现在学习的是第28页，共58页现在学习的是第29页，共58页1.原理原理：Ar-NHCOR +H2OAr-NH

13、2 +RCOOHH+Ar-NH2 +NaNO2 +2HClAr-N2+Cl-+NaCl +2H2O现在学习的是第30页，共58页2.测定主要条件：测定主要条件：(1)加加KBr增加反应速度增加反应速度重氮化的反应历程为：重氮化的反应历程为：NaNO2 +HClHNO2 +NaClHNO2 +HClNOCl +H2OKHCl现在学习的是第31页，共58页现在学习的是第32页，共58页KBr +HClHBr +KClHNO2 +HBrNOBr +H2OKHBr KHBr 比比KHCl大大300倍倍生成生成NOBr量大得多量大得多加快反应速度加快反应速度现在学习的是第33页，共58页 (2)加过量加

14、过量HCl加速反应：加速反应：重氮化速度加快；重氮化速度加快；重氮盐在酸性介质中稳定；重氮盐在酸性介质中稳定；防止生成氨基偶氮化合物。防止生成氨基偶氮化合物。Ar-N2+Cl-+H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar +HCl 一般摩尔比为一般摩尔比为Ar-NH2:HCl=1:2.56 。现在学习的是第34页，共58页(3)室温条件下滴定室温条件下滴定:温度高反应速度快；每升高温度高反应速度快；每升高10加快加快2.5倍倍太高太高,可使可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2 +HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定滴定管尖端插入液面下滴定现在学习的是第35页，共58页 3.指示终点的方法

15、指示终点的方法 (1)永停滴定法永停滴定法 溶液溶液 检流计检流计 终点前：终点前：无过量无过量 无电流无电流 HNO2 终点时：终点时：有过量有过量 有电流（使指针偏离零有电流（使指针偏离零 HNO2 永停在某一位置）永停在某一位置）(2)外指示剂法外指示剂法 用用KI-淀粉指示剂淀粉指示剂 指示终点的原理：指示终点的原理：2NaNO2+2KI +4HCl 2NO +I2 +2KCl +2NaCl+2H2OGVVR1R2+V现在学习的是第36页，共58页(二）非水溶液滴定法二）非水溶液滴定法(略略)现在学习的是第37页，共58页 1.对乙酰基酚原料的含量测定对乙酰基酚原料的含量测定 在在0.

16、4%NaOH介质中；介质中；257nm D%E1%1cm样样 E1%1cm标标100；E1%1cm715 2.对乙酰基酚片溶出度测定对乙酰基酚片溶出度测定 （测定条件同上）（测定条件同上）1片稀片稀HCl 24ml+H2O 1000ml 精密量精密量 取取5ml +0.4%NaOH10ml+H2O 100ml 257nm测定测定A。W110005100100C（g/100ml)W(g)=200 C;C=A/715 溶出度溶出度W标示量标示量10080为合格为合格（三）分光光度法（三）分光光度法现在学习的是第38页，共58页 此法主要用于盐酸普鲁卡因注射液的测定。因该注射液中此法主要用于盐酸普鲁

17、卡因注射液的测定。因该注射液中 常含有降解产物对氨基苯甲酸；可以苯甲酸为内标同时测定两常含有降解产物对氨基苯甲酸；可以苯甲酸为内标同时测定两 者的含量，该法简单准确。者的含量，该法简单准确。色谱条件：色谱条件：色谱柱为色谱柱为BondapakC18 300mm4mm 流动相为甲醇流动相为甲醇1HAc(40:60);UV检测器检测器250nm.（四）（四）HPLC法法现在学习的是第39页，共58页第二节第二节 苯乙胺类药物的分析苯乙胺类药物的分析一、苯乙胺类药物的基本结构与主要化学性质一、苯乙胺类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物*现在学习的是第40页，

18、共58页常见的苯乙胺类药物常见的苯乙胺类药物现在学习的是第41页，共58页现在学习的是第42页，共58页现在学习的是第43页，共58页现在学习的是第44页，共58页 （二）（二）主要化学性质主要化学性质1.1.弱碱性弱碱性本类药物结构中有烃氨基侧链，为仲胺氮本类药物结构中有烃氨基侧链，为仲胺氮显弱碱性。显弱碱性。2.2.酚羟基特性酚羟基特性本类药物结构中有酚羟基，可与本类药物结构中有酚羟基，可与 FeCl3;发生氧化。发生氧化。3.3.光学活性光学活性多数药物结构中有手性碳原子，具有旋多数药物结构中有手性碳原子，具有旋光性。光性。现在学习的是第45页，共58页二、鉴别试验二、鉴别试验 (一一)

19、与三氯化铁反应与三氯化铁反应Ar-OHFeCl3络合显色络合显色 碱液碱液紫红色紫红色现在学习的是第46页，共58页。(二）甲醛硫酸反应二）甲醛硫酸反应在此试剂中形成醌式结构而显色。在此试剂中形成醌式结构而显色。药药物物三氯化铁三氯化铁甲醛硫酸甲醛硫酸肾上腺素肾上腺素0.10.1mol/LHCl显绿色显绿色,甲氨试液显红紫红甲氨试液显红紫红红色红色 重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素绿色绿色,加加NaCO3试液显紫色红色试液显紫色红色淡红色淡红色 盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素紫色紫色玫瑰红橙红棕红玫瑰红橙红棕红 盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素深绿色深绿色,加加5 5NaCO3试液显

20、蓝紫色红色试液显蓝紫色红色棕色暗紫色棕色暗紫色现在学习的是第47页，共58页(三）氧化反应三）氧化反应本类药物具有本类药物具有Ar-OH，易被氧化剂易被氧化剂I2,H2O2,K3Fe(CN)6氧化而显色，氧化而显色，例如：肾上腺素在中性或酸性条件下，被例如：肾上腺素在中性或酸性条件下，被I2,H2O2 氧化后，生成肾上腺素红；氧化后，生成肾上腺素红；盐酸异丙肾上腺素在酸性条件下，被盐酸异丙肾上腺素在酸性条件下，被I2氧化，氧化，生成异丙肾上腺素红。生成异丙肾上腺素红。现在学习的是第48页，共58页(四）紫外特征吸收与红外吸收光谱四）紫外特征吸收与红外吸收光谱例如：例如：盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙

21、肾上腺素 0.05mg/ml max=280nm A=0.50 这一类药物均可采用红外吸收光谱进行鉴别这一类药物均可采用红外吸收光谱进行鉴别现在学习的是第49页，共58页(一一)酮体检查酮体检查本类药物在生产过程中多采用酮体氢化制得，若氢本类药物在生产过程中多采用酮体氢化制得，若氢化不完全，易引入酮体杂质。化不完全，易引入酮体杂质。采用采用UV法检查：法检查：利用酮体在利用酮体在310310nm有吸收，本类药物无吸收。有吸收，本类药物无吸收。例如：肾上腺素本项检查例如：肾上腺素本项检查 配配2.02.0mg/ml =310nm A0.05 盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素 配配2.02.0mg

22、/ml =310nm A0.02盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素 配配2.02.0mg/ml =310nm A0.15 三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查现在学习的是第50页，共58页220 260 300 nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线max310nm现在学习的是第51页，共58页(二二)有关物质的检查有关物质的检查采用采用TLC法（或法（或HPLC）中的）中的高低浓度对比法高低浓度对比法进行检查。进行检查。(三三)盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查采用采用PC法中的杂质对照法进行检查。法中的杂质对照法进行检查。现在学习的是第52页，共58页(一一)非水溶液滴定法非

23、水溶液滴定法本类药物的原料药多采用此法。本法重点将在第八章讨论。本类药物的原料药多采用此法。本法重点将在第八章讨论。1.1.重酒石酸去甲肾上腺素的测定重酒石酸去甲肾上腺素的测定 相当于相当于B的有机酸盐可直接滴定。的有机酸盐可直接滴定。2.2.盐酸克仑特罗的测定盐酸克仑特罗的测定相当于相当于B的的HX酸盐不能直接滴定，需加酸盐不能直接滴定，需加Hg(Ac)2处理后滴定处理后滴定。3.3.硫酸沙丁醇的测定硫酸沙丁醇的测定相当于相当于B的的H2SO4盐可直接滴定盐可直接滴定,也可处理后滴定。也可处理后滴定。四、含量测定四、含量测定现在学习的是第53页，共58页(二二)溴量法溴量法本类药物重酒石酸间

24、羟胺、盐酸去氧肾上腺素及本类药物重酒石酸间羟胺、盐酸去氧肾上腺素及其注射液用此法。其注射液用此法。基本原理：基本原理：现在学习的是第54页，共58页(三三)比色法比色法利用药物分子结构中的利用药物分子结构中的Ar-OH与与Fe3络合显色，进行比色络合显色，进行比色测定；测定；也可利用药物分子结构中的也可利用药物分子结构中的Ar-NH2重氮化偶合显色，进行重氮化偶合显色，进行比色。比色。现在学习的是第55页，共58页例如：盐酸克伦特罗栓的含量测定例如：盐酸克伦特罗栓的含量测定现在学习的是第56页，共58页(四四)HPLC法法 例一、例一、重酒石酸去甲肾上腺素注射液的测定重酒石酸去甲肾上腺素注射液

25、的测定 采用采用RPIP-HPLC-UV法；用外标一点法进行定量测法；用外标一点法进行定量测 定。定。例二、例二、血浆中儿茶酚胺类（肾上腺素类）药物的测定血浆中儿茶酚胺类（肾上腺素类）药物的测定 采用采用RPIP-HPLC-EChD 法；用标准曲线法进行定量法；用标准曲线法进行定量 测定。测定。现在学习的是第57页，共58页练习与思考练习与思考 A型题型题 1 1盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是A.水杨醛水杨醛B.间氨基酚间氨基酚C.水杨酸水杨酸D.对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸E.氨基酚氨基酚2 2对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是A.水杨醛水杨醛B.间氨基酚间氨基酚C.对氨基酚对氨基酚D.苯甲酸苯甲酸E.苯酚苯酚3 3肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是A.水杨醛水杨醛B.间氨基酚间氨基酚C.对氨基酚对氨基酚D.酮体酮体E.苯甲酸苯甲酸现在学习的是第58页，共58页