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1、第十五章药物制剂的设计第1页，此课件共65页哦第一节 概述药物制剂设计是新药研究和开发的起点，药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。稳定性和顺应性的重要环节。药物制剂的设计的目的是根据临床用药药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。给药途径和药物剂型。第2页，此课件共65页哦药物制剂设计的过程：药物制剂设计的过程：（1）对处方前工作包括理化性质、药理学、药）对处方前工作包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如
2、果某些参数尚未具动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计；得足够的数据以后，再进行处方设计；（2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型；各方面因素，选择合适的剂型；（3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂
3、的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。艺进行优选。第3页，此课件共65页哦第二节第二节制剂设计的基础制剂设计的基础疾病的种类和特点疾病的种类和特点不同的给药途径不同的给药途径不同的用药部位不同的用药部位对吸收快慢要求的不同对吸收快慢要求的不同一、给药途径和剂型的确定一、给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定对制剂有不同对制剂有不同的要求的要求第4页，此课件共65页哦1.口服给药口服给药在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性
4、能以及吸收是发挥疗效的重要保证；以及吸收是发挥疗效的重要保证；避免胃肠道的刺激作用；避免胃肠道的刺激作用；克服首过效应；克服首过效应；具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；宜的大小及给药方法；适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。口服剂型设计的一般要求：口服剂型设计的一般要求：第5页，此课件共65页哦设计注射剂型时，根据药物性质与临床设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂
5、等，要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。并要求无菌、无热原，刺激性小等。需长期给药时，可采用缓释注射剂。需长期给药时，可采用缓释注射剂。对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。2.注射给药注射给药第6页，此课件共65页哦皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人脱
6、落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。能。按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。小、刺激性小。3.皮肤或粘膜部位给药皮肤或粘膜部位给药第7页，此课件共65页哦（二）药物的理化性质及给药途径和（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定剂型的确定药物理化性质是药物制剂设计的基本要药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。素之一。把握药物的理化性质把握药物的理化性质在进行药物制剂设计时，应充分考虑理在进行药物制
7、剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。和稳定性。找出制剂研发的重点找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺第8页，此课件共65页哦对于对于易溶于水的药物易溶于水的药物，可以制成各种固，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。体或液体剂型，适合于各种给药途径。对于对于难溶性药物难溶性药物，不易制成溶液剂。更，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂）条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药
8、物的重新析出，防止由，但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。此带来的不良反应。1.1.溶解度溶解度第9页，此课件共65页哦外界因素（如空气、光、热、氧化、金属外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子等）的作用，使药物常常发生分解，离子等）的作用，使药物常常发生分解，疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。的主要内容之一。稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少
9、与外界的接触，减少分解。可减少与外界的接触，减少分解。2.2.稳定性稳定性第10页，此课件共65页哦二、制剂设计的基本原则二、制剂设计的基本原则良好的制剂设计应提高或不影响药物的药良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。成本低廉等优势。药物制剂设计的基本原则主要包括以下四药物制剂设计的基本原则主要包括以下四个方面：个方面：1.安全性安全性2.有效性有效性3.可控性可控性4.稳定性稳定性5.顺应性顺应性第11页，此课件共65页哦1.安全性
10、（安全性（safety)药物的毒副反应主要来源于化学结构药物药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。药物制本身，也与药物制剂的设计有关。药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性。剂的设计应能提高药物治疗的安全性。吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。但产生的毒副作用也大。对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用。药浓度水平，降低毒副作用。对机体本身具有较强刺激性的，可通过调对机体本身具有较
11、强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。第12页，此课件共65页哦有效性是药品发挥作用的前提。生理活性有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。在体内无效。药物的有效性既与给药途径有关，也与剂药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。选用不同，其作用亦会有很大的不同。药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克
12、服其弱点，目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。充分发挥其作用，增强药物的有效性。2.有效性（有效性（effectiveness）第13页，此课件共65页哦制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。质量控制也是新药审批的基本全性的重要保证。质量控制也是新药审批的基本要求之一。要求之一。可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，合质量标
13、准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。不应有大的变异。质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。的规定。3.可控性（可控性（controllability）第14页，此课件共65页哦稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性。物设计应使药物具有良好的稳定性。在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在
14、制备过程在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。中对药物稳定性有影响的工艺。对新制剂的制备工艺研究过程要进行对新制剂的制备工艺研究过程要进行10天的影响天的影响因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。如有不稳定性发生可采用调整处方，优化制备工如有不稳定性发生可采用调整处方，优化制备工艺，或改变包装等方法来解决。艺，或改变包装等方法来解决。4.稳定性（稳定性（stabili
15、ty）第15页，此课件共65页哦顺应性是指病人或医护人员对所用药物顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。嗅味等多个方面。难被病人所接受的给药方式或剂型，不难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。利于治疗。5.顺应性（顺应性（compliance）第16页，此课件共65页哦三、制剂的剂型与药物吸收三、制剂的剂型与药物吸收药物的吸收程度和速度是决定药理作用药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。强弱快慢的主要因素之一。药物的吸收除
16、受生理因素的影响外，还药物的吸收除受生理因素的影响外，还跟剂型的因素有非常重要的关系。跟剂型的因素有非常重要的关系。不同剂型在体内的过程不同，吸收程度不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。与速度也不同。第17页，此课件共65页哦（一）固体制剂与药物吸收（一）固体制剂与药物吸收固体制剂中药物吸收的速度主要受药物固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关水溶性、药物的浓度等有关药物溶出或释放快药物溶出或释放快跨膜转运限速跨膜转运限速药物溶出
17、或释放慢药物溶出或释放慢溶出或释放限速溶出或释放限速第18页，此课件共65页哦药物本身的理化性质（如溶解度、分子药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。的吸收。同一种药物的不同固体剂型，其溶出与同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。吸收也有很大的差异。速释技术以及制剂新技术的应用在一定速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。收加快，吸收量增加。固体制剂中药物的溶出还受处方组成或固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。添加
18、剂的影响。（一）固体制剂与药物吸收（一）固体制剂与药物吸收第19页，此课件共65页哦液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。静型制剂没有溶出过程，相对吸收快。静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。剂。（二）液体制剂与吸收（二）液体制剂与吸收第20页，此课件共65页哦混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，
19、混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药物溶出越快，吸收也越快，可乳剂粒子物溶出越快，吸收也越快，可乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞吞噬，使其吸收量大大增加。吞噬，使其吸收量大大增加。液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。滴眼液的粘度，可增加吸收。（二）液体制剂与吸收（二）液体制剂与吸收第21页，此课件共65页哦药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细药物经皮肤和粘膜表面
20、吸收，都要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，对药物的穿越造成更大的屏障。对药物的穿越造成更大的屏障。药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶性有密切的关系。药物的被动吸收速率与性有密切的关系。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。其扩散阻力大，扩散速率慢。（三）皮肤、粘膜给药与吸收（三）皮肤、粘膜给药与吸收第22页，此课件共65页哦四、制剂的评价与生物利用度四、制剂
21、的评价与生物利用度对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可能地发挥疗效，降低毒性。能地发挥疗效，降低毒性。1.毒理学评价毒理学评价包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等试验。变等试验。对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验，对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验，对于全身用药的大输液，除进行刺激性试验对于全身用药的大输液，除进行刺激性试验外，还要进行过敏试验、溶血试验及热原检外，还要进行过敏试验、溶血试验及热原检查。查。第23页，此课件共65页哦2.药效学评价药效学评价根据新制剂的适应症进行相应的药理学根据新制剂的适应症
22、进行相应的药理学评价，以证明该制剂有效。评价，以证明该制剂有效。临床前研究要求在动物体内进行，已上临床前研究要求在动物体内进行，已上市的原料药可用资料代替。市的原料药可用资料代替。第24页，此课件共65页哦3.药物动力学与生物利用度药物动力学与生物利用度药代动力学与生物利用度研究是药物制剂药代动力学与生物利用度研究是药物制剂评价的一个重要方面。评价的一个重要方面。一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验，但要求进行新制剂与参比制剂之间实验，但要求进行新制剂与参比制剂之间的生物等效性试验。的生物等效性试验。对于控缓释制剂，药典规定应在临床前进对于控缓释制剂，药
23、典规定应在临床前进行动物体内与普通制剂单次和多次给药的行动物体内与普通制剂单次和多次给药的比较。比较。第25页，此课件共65页哦第三节第三节 药物制剂处方设计前工作药物制剂处方设计前工作一个药物从合成到最后上市，大致经历：一个药物从合成到最后上市，大致经历：药理活性的筛选；药理活性的筛选；初步药理学及分析初步药理学及分析方法研究；方法研究；处方前工作；处方前工作；处方与制备处方与制备工艺研究；工艺研究；临床研究；临床研究；申报工作。申报工作。其中处方前工作在整个研制过程中占有重其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。要地位。一、任务和要求一、任务和要求第26页，此课件共65页哦处方前设计的
24、基本程序：处方前设计的基本程序：药物（全新药物）药物（全新药物）化学结构研究化学结构研究光谱及色谱光谱及色谱特征研究特征研究多晶型及光学异构体研究多晶型及光学异构体研究溶解性溶解性研究研究解离性质研究解离性质研究稳定性研究稳定性研究分配性分配性质研究质研究吸收性质研究吸收性质研究（动物药动学研究）（动物药动学研究）粉体学性质研究粉体学性质研究辅料相互作用研究辅料相互作用研究参考参考资料比较研究资料比较研究确定及修改处方设计及工艺设计确定及修改处方设计及工艺设计方案方案药物（现有药物）药物（现有药物）资料调研资料调研分析方法选择分析方法选择针对目标剂型及制剂的特别项目研究针对目标剂型及制剂的特别
25、项目研究确定及确定及修改处方及工艺设计方案修改处方及工艺设计方案第27页，此课件共65页哦处方前工作的主要任务：处方前工作的主要任务：处方前工作将为该药物制剂的开发提供处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值：决定性的参考价值：获取新药的相关理化参数；获取新药的相关理化参数；测定其动力学特征；测定其动力学特征；测定与处方有关的物理性质；测定与处方有关的物理性质；测定新药物与普通辅料间的相互作用。测定新药物与普通辅料间的相互作用。第28页，此课件共65页哦二、文献检索二、文献检索1、光盘检索：、光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug&Pharmacology、中国生物医学文献
26、光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。2、网络检索：、网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、USpatent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPA等等3、期刊检索：、期刊检索：JPharmSci,PharmRes,DDIP,JContrRel,IntJPharm,IPA,CA,中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。4、书刊检索：、书刊检索：5、工具书检索：、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、PharmPro
27、ject等。等。6、专利检索：、专利检索：第29页，此课件共65页哦（一）溶解度和（一）溶解度和pKa（二）分配系数（二）分配系数（三）熔点和多晶型（三）熔点和多晶型（四）吸湿性（四）吸湿性（五）粉体学性质（五）粉体学性质三、药物理化性质测定三、药物理化性质测定第30页，此课件共65页哦处方前工作首先应测定溶解度和处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。药物的成功制成注射液或溶液剂。药物的pKa值值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制
28、剂稳定性。问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。（一）溶解度和（一）溶解度和pKpKa a第31页，此课件共65页哦药物的药物的pKa值、环境值、环境pH值、药物解离程度值、药物解离程度及溶解度的关系可以用及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示：方程表示：弱酸性药物弱酸性药物pH=pKa+logA-/HA弱碱性药物弱碱性药物pH=pKa+logB/BH+第32页，此课件共65页哦Handerson-Hasselbach公式可解决的问题：公式可解决的问题：1.根据不同根据不同pH值时所对应的药物溶解度测值时所对应的药物溶解度测定定pKa值。值。2.如果已知如果已知H
29、A或或B和和pKa，则可预测任，则可预测任何何pH条件的药物的溶解度（非解离型和条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。解离型溶解度之和）。3.有助于选择药物的合适盐。有助于选择药物的合适盐。4.预测盐的溶解度和预测盐的溶解度和pH值得关系。值得关系。第33页，此课件共65页哦PKaPKa和溶解度的测定和溶解度的测定:pKa通常用酸碱滴定法。通常用酸碱滴定法。溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、剂是水、0.9%NaCl,0.1mol/L
30、HCl以及以及pH7.4的磷酸的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。第34页，此课件共65页哦（二）分配系数（二）分配系数油油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。体组织的渗透或吸收难易程度。分配系数（分配系数（partitioncoefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。代表药物分配在油相和水相
31、中的比例。P=在油相中药物的质量浓度在油相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度 第35页，此课件共65页哦分配系数的测定：分配系数的测定：用用V2ml有机溶剂提取有机溶剂提取V1ml的药物饱和溶液，测得平的药物饱和溶液，测得平衡时衡时V2的浓度为的浓度为C2，水相中剩余药量，水相中剩余药量M=C1V1-C2V2，则：，则：P=C2V2/M如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。药物在两相中的溶解度之比。n-辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P值
32、差别很大。值差别很大。第36页，此课件共65页哦（三）熔点和多晶型（三）熔点和多晶型多晶型（多晶型（polymorphism）是药物的重要）是药物的重要物理性质之一。即一种物质存在着一种以物理性质之一。即一种物质存在着一种以上的晶型。多晶型物质的化学成分相同，上的晶型。多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。
33、及化学稳定性等。第37页，此课件共65页哦具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不稳定型，它们都会向稳定型转化，这或不稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。种转变可能需要几分钟到几年的时间。稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定较低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定的或不稳定的晶型一般具有较低的熔点、的或不稳定的晶型一般具有较低的熔点、较差的稳定性、较高的溶解度和溶出速度。较差的稳定性、较高的
34、溶解度和溶出速度。药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效，如果忽略多晶型现象可能引起麻床药效，如果忽略多晶型现象可能引起麻烦。烦。第38页，此课件共65页哦研究多晶型药物的常用方法：研究多晶型药物的常用方法：溶出速度法、溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热法和差示热分析法、热台差示扫描量热法和差示热分析法、热台显微镜法。显微镜法。第39页，此课件共65页哦（四）吸湿性（四）吸湿性能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（性（hygroscopicity）。）。通常吸湿程度取决于周
35、围环境中相对湿度通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relativehumidity，RH）。）。药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。的增加缓缓吸湿。药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。封容器。第40页，此课件共65页哦（五）粉体学性质（五）粉体学性质药物的粉体学
36、性质包括形状、粒子大小及分布、密度、药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。这些性质互相之间均有一定的关系。专门研究药等。这些性质互相之间均有一定的关系。专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科，即粉体学。形成了专门的学科，即粉体学。粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性
37、质的方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论等。粉体加工过程理论等。粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、分散粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、分散均一性及各种加工性质。均一性及各种加工性质。第41页，此课件共65页哦（六）药物的生物利用度和体内动力学参数（六）药物的生物利用度和体内动力学参数药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药效。有些药物即使是同一药物、同一剂量、影响到药效。有些药物即使是同一药物、同一剂量、同一种剂型，也不一定药效完全一样。同一
38、种剂型，也不一定药效完全一样。药动学研究主要测定药动学参数，针对药物体内的代药动学研究主要测定药动学参数，针对药物体内的代谢特性，结合药物的理化性质，设计合适的给药途径谢特性，结合药物的理化性质，设计合适的给药途径和剂型。和剂型。新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利用度新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利用度和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。第42页，此课件共65页哦四、稳定性研究四、稳定性研究药物的稳定性研究包括两方面药物的稳定性研究包括两方面原料药原料药和制剂的稳定性。它是确定处方组成、和制剂的稳定性。它是确定处方组
39、成、制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安全的重要依据。全的重要依据。稳定性的常用测定方法有稳定性的常用测定方法有HPLC、TLC、热分析法及慢反射光谱法。热分析法及慢反射光谱法。（一）药物的稳定性与剂型设计（一）药物的稳定性与剂型设计第43页，此课件共65页哦具有多晶型药物的稳定性的研究应考虑晶具有多晶型药物的稳定性的研究应考虑晶型转变的速度；型转变的速度；对于液体药物制剂，可采用加速试验法进对于液体药物制剂，可采用加速试验法进行动力学研究；行动力学研究；光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性；光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性；注射剂等液体制剂可从实验数据估算
40、出最注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适适pH值，决定是否需要抗氧剂或是需要避值，决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存。光保存。（一）药物的稳定性与剂型设计（一）药物的稳定性与剂型设计第44页，此课件共65页哦通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，中，胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存于室温以及于室温以及55（硬脂酸、磷酸二氢钙一（硬脂酸、磷酸二氢钙一般用般用40），然后于一定时间检查其物理），然后于一定时间检查其物理性质，如结块、液化、变色、嗅、味等，性质，如结块、液化、变色、嗅、味等，同时用同时用DSC、DTA、TLC
41、或或HPLC进行分进行分析。除了以上样品外，还需对药物和辅料析。除了以上样品外，还需对药物和辅料在相同条件下单独进行对比实验。在相同条件下单独进行对比实验。（二）固体制剂的配伍研究（二）固体制剂的配伍研究第45页，此课件共65页哦（三）液体制剂的配伍研究（三）液体制剂的配伍研究1.pH-反应速度图反应速度图对液体进行配伍研究最重要的是建立对液体进行配伍研究最重要的是建立pH-反应速度关系图，以便在配制注射液或口反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的服液体制剂时，选择其最稳定的pH值和缓值和缓冲液。冲液。对于药物溶液和悬浊液，应研究其在酸性、对于药物溶液和悬浊液，应研究
42、其在酸性、减性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和减性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。第46页，此课件共65页哦对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不含螯液中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，目的是了解药物和辅料对氧化、曝光和接触重金究，目的是了解药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计提供依据。属时的稳定
43、性，为注射剂处方的初步设计提供依据。对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中防腐剂和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中主药降解反应的活化能。主药降解反应的活化能。2.液体制剂液体制剂第47页，此课件共65页哦第四节第四节药物制剂处方的优化设计药物制剂处方的优化设计一般先通过适当的预试验方法选择一定一般先通过适当的预试验方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。对处方和工艺进行优化设计。优化过程包括：优化过程包括：选择可靠的优化设计
44、选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合；方案以适应线性或非线性模型拟合；建立效应与因素之间的数学关系式，并建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；通过统计学检验确保模型的可信度；选择最佳工艺条件。选择最佳工艺条件。第48页，此课件共65页哦二、优化法二、优化法处方优化设计方法主要有，正交试验设计、处方优化设计方法主要有，正交试验设计、均匀设计、单纯形优化法、效应面优化法均匀设计、单纯形优化法、效应面优化法和拉氏优化法等，目前以前两种应用最为和拉氏优化法等，目前以前两种应用最为广泛。这些设计的宗旨就是利用较少的实广泛。这些设计的宗旨就是利用较少的实验，发现最大
45、量的信息，关于这些设计的验，发现最大量的信息，关于这些设计的方法学及原理在数理统计教材及著作中都方法学及原理在数理统计教材及著作中都有论述，我们的工作是如何把握因素及水有论述，我们的工作是如何把握因素及水平，安排设计，准确无误地分析处理结果，平，安排设计，准确无误地分析处理结果，得到正确的结论。得到正确的结论。第49页，此课件共65页哦第五节第五节新药制剂的研究与申报新药制剂的研究与申报药品注册管理办法药品注册管理办法适用于在中华人适用于在中华人民共和国境内从事药物研究和临床研究，民共和国境内从事药物研究和临床研究，申请药物临床研究、药品生产或者进口，申请药物临床研究、药品生产或者进口，以及进
46、行相关的药品注册检验、监督管以及进行相关的药品注册检验、监督管理。理。第50页，此课件共65页哦一、药品注册申请一、药品注册申请药品注册是指依照法定程序，对拟上市药品注册是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。内容的审批。第51页，此课件共65页哦药品注册申请包
47、括药品注册申请包括新药申请新药申请、已有国家标准药品已有国家标准药品的申请的申请和和进口药品申请进口药品申请及其及其补充申请补充申请。新药申请新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。按照新药管理。已有国家标准药品的申请已有国家标准药品的申请是指在国内已经生产由是指在国内已经生产由国家药品监督管理局颁布的标准药品注册申请。国家药品监督管理局颁布的标准药品注册申请。进口药品申请进口药品申请是指在境外生产的药品在中国上市是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请
48、。销售的注册申请。补充申请补充申请是指新药申请、已有国家标准药品的申请是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。批准事项或内容的注册申请。第52页，此课件共65页哦审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按品分包装、药品试行标准转正，按补充申请补充申请办理。办理。国家食品药品监督管理局主管全国药品注册管理国家食品药品监督管理局
49、主管全国药品注册管理工作，负责对药品的临床研究、药品生产和进口工作，负责对药品的临床研究、药品生产和进口的审批。的审批。网址：网址：http:/第53页，此课件共65页哦1.1.未在国内外上市销售的药品未在国内外上市销售的药品 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；体及其制剂；用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；学异构体及其制剂；由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药由已上市销售的
50、多组分药物制备为较少组分的药物；物；新的复方制剂新的复方制剂二、新药的分类二、新药的分类（一）化学药品注册分类（一）化学药品注册分类第54页，此课件共65页哦2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。制剂。3.已在国外上市销售，但尚未在国内上市销已在国外上市销售，但尚未在国内上市销售的药品售的药品已在国外上市销售的原料药及其制剂；已在国外上市销售的原料药及其制剂；已在国外上市销售的复方制剂；已在国外上市销售的复方制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。（一）化学药品注册分类（一）化学药品注册分类第55页，此课件共