遗传性大肠癌 (2).ppt

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1、关于遗传性大肠癌(2)现在学习的是第1页，共30页 概概 念念遗传性大肠癌是指有家族史或家族遗传遗传性大肠癌是指有家族史或家族遗传倾向的结直肠癌倾向的结直肠癌遗传性大肠癌约占大肠癌总数的遗传性大肠癌约占大肠癌总数的20%20%现在学习的是第2页，共30页遗传性大肠癌分类遗传性大肠癌分类遗传性非息肉病性结直肠癌遗传性非息肉病性结直肠癌 （hereditary non-polyposis colorectal hereditary non-polyposis colorectal hereditary non-polyposis colorectal hereditary non-polyposi

2、s colorectal carcinoma,carcinoma,carcinoma,carcinoma,HNPCC HNPCC HNPCC HNPCC）家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病 (familial amatous polyposis,(familial amatous polyposis,FAPFAP)黑斑息肉综合征黑斑息肉综合征 (Peutz-Jeghers syndrome,PJS)(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)家族性结肠癌家族性结肠癌家族

3、性结肠癌家族性结肠癌 (familial colorectal cancer,(familial colorectal cancer,FCCFCCFCCFCC)现在学习的是第3页，共30页遗传性大肠癌遗传学特点遗传性大肠癌遗传学特点 连续（或间断）几代中发生大肠癌（垂直遗传）男女遗传危险度相等，即患者子女患病几率为50%发病年龄早患者及其子女相关器官的肿瘤易感性提高多原发癌多见 现在学习的是第4页，共30页遗传性非息肉病性结直肠癌遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）常染色体显性遗传性疾病常染色体显性遗传性疾病外显率约外显率约外显率约外显率约70%-9070%-90临床上约占大肠癌的临床上约占

4、大肠癌的5%-15%5%-15%5%-15%5%-15%由由Wathin Wathin Wathin Wathin 于于19131913年首先报道年首先报道LynchLynchLynchLynch首次系统提出临床病理特征首次系统提出临床病理特征首次系统提出临床病理特征首次系统提出临床病理特征 -Lynch-Lynch-Lynch-Lynch综合征综合征 现在学习的是第5页，共30页HNPCC临床特征临床特征发病早，平均发病年龄为发病早，平均发病年龄为4747岁岁近端结肠多见近端结肠多见多原发癌常见多原发癌常见肠外肿瘤多见肠外肿瘤多见黏液腺癌多见黏液腺癌多见预后较好预后较好现在学习的是第6页，共

5、30页 临床诊断标准临床诊断标准以临床病理特征和家族史为基础作出诊断以临床病理特征和家族史为基础作出诊断19901990年国际年国际HNPCCHNPCC合作组织合作组织(ICG-HNPCC)(ICG-HNPCC)制定了制定了AmsterdamAmsterdam标准标准-Amsterdam-I Criteria-Amsterdam-I Criteria19981998年年ICG-HNPCCICG-HNPCC又提出了修正诊断标准又提出了修正诊断标准-Amsterdam-II CriteriaAmsterdam-II Criteria日本大肠癌学会于日本大肠癌学会于19911991年提出了日本年提出

6、了日本HNPCCHNPCC临临床诊断标准床诊断标准现在学习的是第7页，共30页Amsterdam-I Criteria一个家族中至少一个家族中至少2 2代人中有代人中有3 3例大肠癌患者例大肠癌患者先证者先证者1 1例为另外例为另外2 2例一亲属例一亲属至少有至少有1 1例在例在5050岁前发病岁前发病排除家族性腺瘤性息肉病（排除家族性腺瘤性息肉病（FAPFAP）现在学习的是第8页，共30页Amsterdam-II Criteria家族中至少有家族中至少有3个成员确诊患HNPCCHNPCC相关肿瘤包括结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤（注意：不是所有成员患同种肿瘤）其中一例为其他2 2例

7、的一级亲属（父母、兄弟姐妹）例的一级亲属（父母、兄弟姐妹）至少有连续2代患病至少至少1 1例在例在5050岁前发病排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征现在学习的是第9页，共30页日本日本HNPCCHNPCC临床诊断标准临床诊断标准一个家族中至少一个家族中至少2 2代人中有代人中有2 2例大肠癌患者，其例大肠癌患者，其中中1 1例为另外例为另外1 1例一亲属例一亲属至少有至少有1 1例在例在5050岁前发病岁前发病排除家族性腺瘤性息肉病（排除家族性腺瘤性息肉病（FAPFAP）也称为非典型也称为非典型HNPCCHNPCC诊断标准诊断标准 现在

8、学习的是第10页，共30页AmsterdamAmsterdam标准的问题标准的问题过于严格过于严格所有的诊断都是依据患者或家属以及医生追问病所有的诊断都是依据患者或家属以及医生追问病史后作出的史后作出的病史来源的准确度及可靠性有时存在着变化，病史来源的准确度及可靠性有时存在着变化，这就难免遗漏某些家系这就难免遗漏某些家系临床上迫切需要建立客观的检测诊断方法临床上迫切需要建立客观的检测诊断方法现在学习的是第11页，共30页遗传学基础遗传学基础错配修复基因是本病发生的分子遗传学基础错配修复基因是本病发生的分子遗传学基础目目前前已已发发现现错错配配修修复复基基因因有有hMLHlhMLHl、hMSH2

9、hMSH2、hMSH6hMSH6、hPSMlhPSMl、hPSM2hPSM2、hMSH3hMSH3、hMSH5hMSH5与与HNPCCHNPCC发发 生生 有有 关关 者者 为为hMLHlhMLHl、hMSH2hMSH2、hMSH6hMSH6、hPSMlhPSMl、hPSM2 hPSM2 hMLH1hMLH1和和hMSH2hMSH2基因突变占基因突变占80%80%以上以上 现在学习的是第12页，共30页CARCINOGENESISCARCINOGENESIS错配修复基种系突变（错配修复基种系突变（错配修复基种系突变（错配修复基种系突变（MMRMMRMMRMMR）细胞内发生杂合性缺失（细胞内发生

10、杂合性缺失（细胞内发生杂合性缺失（细胞内发生杂合性缺失（LOH LOH LOH LOH）DNADNA复制错误增加复制错误增加复制错误增加复制错误增加微卫星不稳定（微卫星不稳定（微卫星不稳定（微卫星不稳定（MSIMSIMSIMSI）多器官癌发生多器官癌发生多器官癌发生多器官癌发生现在学习的是第13页，共30页中国人中国人HNPCCHNPCC的临床病理特征的临床病理特征 中国人中国人HNPCCHNPCC肿瘤平均发病年龄肿瘤平均发病年龄48.648.6岁岁直肠癌（直肠癌（38.5%38.5%）比例高，且多原发癌多见）比例高，且多原发癌多见HNPCCHNPCC肠外肿瘤谱中胃癌发生率较高（肠外肿瘤谱中胃

11、癌发生率较高（5.8%5.8%）HNPCCHNPCC患者总的生存率比国外报道的低患者总的生存率比国外报道的低现在学习的是第14页，共30页HNPCCHNPCC的分子病理检测的分子病理检测微卫星不稳定性检测（微卫星不稳定性检测（MSIMSI）免疫组化抗体检测（免疫组化抗体检测（IHCIHC）聚合酶链式反应单链多态性检测突变（聚合酶链式反应单链多态性检测突变（PCR-PCR-SSCPSSCP）DNADNA测序测序-MMR-MMR基因突变检测是确定基因突变检测是确定HNPCCHNPCC的最根的最根本的方法本的方法现在学习的是第15页，共30页54.5%HNPCC54.5%HNPCC家系和家系和家系和

12、家系和50%50%的的的的sHNPCC家系中发现基家系中发现基家系中发现基家系中发现基因突变，国外报道因突变，国外报道因突变，国外报道因突变，国外报道40-80%9个突变中个突变中个突变中个突变中6 6个个hMLH1hMLH1突变、突变、突变、突变、3 3个个hMSH2hMSH2基因突变，说基因突变，说基因突变，说基因突变，说明明明明 hMLH1hMLH1多见多见,需要进一步研究需要进一步研究需要进一步研究需要进一步研究3 3个个hMLH1hMLH1基因基因基因基因1818外显子突变，而且外显子突变，而且外显子突变，而且外显子突变，而且2个突变位点一个突变位点一致致内含子序列突变的功能需要进一

13、步内含子序列突变的功能需要进一步内含子序列突变的功能需要进一步内含子序列突变的功能需要进一步所有发现的突变均为新突变所有发现的突变均为新突变现在学习的是第16页，共30页研究研究HNPCCHNPCC的临床意义的临床意义临床上遇到怀疑临床上遇到怀疑HNPCCHNPCC的患者时，我们需要作的患者时，我们需要作出正确的判断以为进一步的临床处理提供依出正确的判断以为进一步的临床处理提供依据据如果证实了如果证实了HNPCCHNPCC，就需要为患者及其亲属制定周，就需要为患者及其亲属制定周密的诊治随访计划密的诊治随访计划在必要时需采用全结肠切除术在必要时需采用全结肠切除术而家系成员中的高风险者则需要定期的

14、肠镜而家系成员中的高风险者则需要定期的肠镜等随访手段等随访手段现在学习的是第17页，共30页HNPCCHNPCC的外科治疗的外科治疗 现在认为，由于现在认为，由于HNPCCHNPCC患者同时性和异时性大患者同时性和异时性大肠癌发生率高，对于确定携带突变的肠癌发生率高，对于确定携带突变的HNPCCHNPCC的的患者，发生第一个结肠癌时应行次全结肠切患者，发生第一个结肠癌时应行次全结肠切除，发生低位直肠癌时应行全大肠切除除，发生低位直肠癌时应行全大肠切除当女性患者当女性患者5555岁且绝经以后，可以同时联合切岁且绝经以后，可以同时联合切除子宫和卵巢除子宫和卵巢 现在学习的是第18页，共30页我们的

15、观点我们的观点对于确诊的对于确诊的HNPCCHNPCC病例，在伴发多原发癌及多病例，在伴发多原发癌及多发性腺瘤的情况下，应当考虑行次全结肠或发性腺瘤的情况下，应当考虑行次全结肠或次全大肠切除，术后肠镜密切随访次全大肠切除，术后肠镜密切随访对于对于HNPCCHNPCC家族成员，家族成员，4040岁以后要加强对结直肠岁以后要加强对结直肠癌的随访和检查，以发现早期肿瘤，对于癌的随访和检查，以发现早期肿瘤，对于5050岁岁以后的患者，除加强结肠癌的监测之外，肠以后的患者，除加强结肠癌的监测之外，肠外肿瘤，特别要监测子宫内膜癌、胃癌和肾外肿瘤，特别要监测子宫内膜癌、胃癌和肾癌癌 现在学习的是第19页，共

16、30页家族性腺瘤性息肉病（家族性腺瘤性息肉病（FAPFAP）常染色体显性遗传100%外显率男女发病率相同 整个大肠有成百上千的腺瘤性息肉生长腺瘤性息肉都可能会癌变 现在学习的是第20页，共30页FAP的分类 家族性息肉病（无肠外表现）或Gardners综合征（伴有肠外表现）Crails综合征（伴有中枢神经系统的恶性肿瘤）轻表型FAP（attenuated familial adenimatous polyposis AFAP）AFAP指发病时息肉少于100枚 现在学习的是第21页，共30页遗传学基础 5q21的APC基因胚系突变引起 80%-90%FAP家族中发现有APC基因的突变 大多数突变

17、是框架移位，导致插入或丢失08个碱基对 现在学习的是第22页，共30页FAP的临床特征 大肠息肉：100个以上的结肠腺瘤性息肉胃、十二指肠息肉良性的结肠外表现：骨瘤、表皮囊肿、纤维瘤、脂肪瘤以及皮脂腺囊肿硬纤维瘤视网膜病变：先天性视网膜色素上皮细胞肥大（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium，CHRPE）现在学习的是第23页，共30页外科治疗措施大肠病变：60岁以前的患者应行全大肠切除回肠J-POUCH手术 胃、十二指肠息肉：胃、十二指肠息肉息肉尽量行胃镜下息肉摘除术 硬纤维瘤：腹壁硬纤维瘤可行根治性切除 现在学习的是第

18、24页，共30页Peutz-Jeghers syndrome（PJS）亦称黑斑息肉综合征以消化道错构瘤性息肉、口唇、口腔颊部粘膜、指趾端跖面黑色素斑沉着为特点常染色体显性遗传性疾病 LKB1/STK11基因突变而来 P-J P-J 综合征综合征现在学习的是第25页，共30页外科治疗小肠多发性息肉的治疗：术中肠镜和套叠式息肉切除法清除小肠多发性息肉 大肠息肉的治疗：凡能经肠镜摘除的大肠息肉均应在行剖腹术前经肠镜摘除胃、十二指肠息肉的治疗：胃十二指肠息肉仍在术前摘除 现在学习的是第26页，共30页家族性大肠癌（familial colorectal cancer，FCC）的概念比较模糊，其定义为：

19、大肠癌或大肠腺瘤患者家庭中还有其他亲属患有大肠癌或相关肿瘤，然而这种家族却不符合目前已定义的任何遗传性大肠癌的临床诊断标准，因此人们将这一类大肠癌家系称之为家族性大肠癌 家族性结直肠癌（家族性结直肠癌（FCCFCC）现在学习的是第27页，共30页有些FCC可能就是HNPCC，只是因为家族中发病的例数尚未达到诊断标准的要求或者是家族史获得不全的结果 现在学习的是第28页，共30页国内遗传性大肠研究的前景展望国内遗传性大肠研究的前景展望 我国可供研究的病人群资源远较国外丰富研究水平较国外尚有一定的差距 对遗传性大肠癌的认识不够深入和统一 统一认识，加强协作现在学习的是第29页，共30页感谢大家观看现在学习的是第30页，共30页