第12章心血管系统药物课件.ppt

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1、第12章心血管系统药物第1页，此课件共64页哦第一节第一节 强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物 Cardiac Glycosides,Antianginal,and Antiarrhythmic Drugs1强心药物强心药物(Cardiac agents)2抗心律失常药物抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)3抗心绞痛药物抗心绞痛药物(Antianginal Drugs)第2页，此课件共64页哦强心药物强心药物(Cardiac agents)强心药（正性肌力药强心药（正性肌力药,按产生正性肌力作用的途径按产生正性肌力作用的途径)抑制膜结

2、合的抑制膜结合的Na、K-ATP酶的活性的强心苷类；酶的活性的强心苷类；-受体激动作用的受体激动作用的-受体激动剂类；受体激动剂类；激活腺苷环化酶，使激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；加强肌纤维丝对加强肌纤维丝对Ca的敏感性的钙敏化药的敏感性的钙敏化药。第3页，此课件共64页哦强心苷类强心苷类紫花洋地黄强心苷类紫花洋地黄强心苷类毛花洋地黄强心苷类毛花洋地黄强心苷类毒毛旋花子强心苷类毒毛旋花子强心苷类羊角拗强心苷类羊角拗强心苷类夹竹桃强心苷类夹竹桃强心苷类铃兰强

3、心苷类铃兰强心苷类洋地黄毒苷洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛、地高辛(Digoxin)、毛花苷、毛花苷C(Lanatoside C)、毒毛花苷、毒毛花苷K(-Strophanthin-K)、铃兰毒苷、铃兰毒苷(Convallatoxin)第4页，此课件共64页哦洋地黄毒苷洋地黄毒苷(Digitoxin)毛花苷毛花苷C(Lanatoside C)第5页，此课件共64页哦毒毛花苷毒毛花苷K(-Strophanthin-K)铃兰毒苷铃兰毒苷(Convallatoxin)第6页，此课件共64页哦强心苷的作用机理强心苷的作用机理：心肌细胞浆内心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋是触发心肌兴奋-收缩

4、偶连联的关收缩偶连联的关键物质，胞浆内游离键物质，胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白能和肌钙蛋白(tropinin)结结合，解除向肌球蛋白合，解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白对肌动蛋白(actin)和和肌球蛋白肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，从而肌动蛋白在相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。横桥间滑动，把化学能转化为机械能。第7页，此课件共64页哦强心苷能升高胞浆内强心苷能升高胞浆内强心苷能升高胞浆内强心苷能升高胞浆内Ca2+Ca2+游离，其时相和动作电位改游离，其时相和动作电位改游离，其时相和动作电位改游离，其时相和动作电位改变与收缩张力提高平

5、行。这种作用被认为与强心苷抑变与收缩张力提高平行。这种作用被认为与强心苷抑变与收缩张力提高平行。这种作用被认为与强心苷抑变与收缩张力提高平行。这种作用被认为与强心苷抑制细胞膜制细胞膜制细胞膜制细胞膜Na+-K+ATPNa+-K+ATP酶有关，酶有关，酶有关，酶有关，Na+-K+ATPNa+-K+ATP酶又称为钠酶又称为钠酶又称为钠酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使能利用水解释放的能量，使能利用水解释放的能量，使能

6、利用水解释放的能量，使3 Na+3 Na+个逆浓度梯度主动转个逆浓度梯度主动转个逆浓度梯度主动转个逆浓度梯度主动转运出细胞外，运出细胞外，运出细胞外，运出细胞外，2 2个个个个K+K+主动转运进入细胞内。主动转运进入细胞内。主动转运进入细胞内。主动转运进入细胞内。Na+-Na+-K+ATPK+ATP酶受到抑制时，细胞内酶受到抑制时，细胞内酶受到抑制时，细胞内酶受到抑制时，细胞内Ca2+Ca2+游离浓度升高，游离浓度升高，游离浓度升高，游离浓度升高，Na+/Ca2+Na+/Ca2+交换加强，从而使进入细胞内的交换加强，从而使进入细胞内的交换加强，从而使进入细胞内的交换加强，从而使进入细胞内的Ca

7、2+Ca2+增多，增多，增多，增多，细胞浆内游离细胞浆内游离细胞浆内游离细胞浆内游离Ca2+Ca2+的小量增多可触发的小量增多可触发的小量增多可触发的小量增多可触发Ca2+Ca2+从内浆网从内浆网从内浆网从内浆网释放。所以强心苷药物对释放。所以强心苷药物对释放。所以强心苷药物对释放。所以强心苷药物对Na+-K+ATPNa+-K+ATP酶都有选择性抑酶都有选择性抑酶都有选择性抑酶都有选择性抑制作用。制作用。制作用。制作用。第8页，此课件共64页哦强心苷类药物的结构特点强心苷类药物的结构特点 卡烯内酯卡烯内酯(Cardenolide)蟾二烯羟酸内酯蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide)由苷元

8、和糖两部分组成由苷元和糖两部分组成环环A-B和和C-D之间为顺式稠合之间为顺式稠合 B-C为反式稠合为反式稠合 分子的形状是以分子的形状是以U型为特征分子中型为特征分子中位于位于C-10和和C-13的两个甲基与的两个甲基与3位位羟基均为羟基均为-构型构型3位羟基通常与糖相连接位羟基通常与糖相连接 第9页，此课件共64页哦强心苷的糖强心苷的糖-D-葡萄糖葡萄糖 -D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖 -L-鼠李糖鼠李糖 -D-加拿大麻糖加拿大麻糖糖基的作用糖基的作用具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，3位羟基上的糖越少其强心作用越强。位羟基上的糖越少其强心作用

9、越强。糖苷基与配糖基相连的键为糖苷基与配糖基相连的键为-体或体或-体对活性无影响体对活性无影响。第10页，此课件共64页哦强心苷的结构与活性的关系研究强心苷的结构与活性的关系研究 1.17-位的位的,-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的饱和的内酯环活性较低饱和的内酯环活性较低，但此内酯环也可以被立体、电性与，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。2.强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独

10、单独,-不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合方式，尤其是合方式，尤其是C-D环的顺式是至关重要的。环的顺式是至关重要的。第11页，此课件共64页哦在甾核上的其他位置引入羟基，如在在甾核上的其他位置引入羟基，如在在甾核上的其他位置引入羟基，如在在甾核上的其他位置引入羟基，如在C1C1，C5C5，C11C11，1212和和和和C16C16等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率降低，因此强心作用持续较短。若当羟

11、基酯化后，口服降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。游离的羟基化合物弱。游离的羟基化合物弱。游离的羟基化合物弱。4.C194.C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再甲基被氧化为羟甲基或醛基

12、时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换1919甲基，活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后，水溶甲基，活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后，水溶甲基，活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后，水溶甲基，活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进入中枢

13、神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗药物。不能作为治疗药物。不能作为治疗药物。不能作为治疗药物。第12页，此课件共64页哦地高辛地高辛Digoxin化学名：化学名：(3,5,12)-3-(O-2,6-脱氧脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14)O-2,6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14)-2,6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基)氧代氧代-12,14-二羟二羟基卡基卡-20(22)烯内酯烯内酯(

14、3,5,12)-3-(O-2,6-Dideoxy-D-ribo-hexopyranosyl-(14)-O-2,6-dideo-xy-D-ribo-hexopyranosyl-(14)-2,6-dideoxy-D-ribo-hexopyranosyl)oxy-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide 治疗血药浓度为治疗血药浓度为0.5ng/ml1.5ng/ml，而中毒血药浓度为，而中毒血药浓度为2ng/ml 临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速 第13页，此课件共64页哦-受体

15、激动剂类受体激动剂类作用机理：作用机理：心肌上的肾上腺素受体多为心肌上的肾上腺素受体多为1-受体，当兴奋受体，当兴奋1-受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值。肾上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺(Dobutamine)第14

16、页，此课件共64页哦异波帕胺(Ibopamine)地诺帕明(Denopamine)多培沙明(Dopexamine)布托巴胺(Butopamine)第15页，此课件共64页哦磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶点；的作用靶点；为水解和灭活为水解和灭活cAMP和和cGMP，目前已经发现，目前已经发现7种同工酶，其中种同工酶，其中PDE-型位于细胞膜，活型位于细胞膜，活性也高、选择性强，为心肌细胞降解性也高、选择性强，为心肌细胞降解cAMP的主要亚型，抑制的主要亚型，抑制PDE-的活性，将明显减的活性，将明显减少心肌

17、细胞少心肌细胞cAMP降解而提高降解而提高AMP含量。含量。氨力农(Amirinone)米力农(Milrinone)第16页，此课件共64页哦依洛昔酮(Enoximone)匹罗昔酮(Piroximone)对心脏有正性肌力作用，对血管平滑肌和支气管平滑肌有对心脏有正性肌力作用，对血管平滑肌和支气管平滑肌有松弛作用，对血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，松弛作用，对血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，减轻前后负荷，缓解减轻前后负荷，缓解CHF症状。但氨力农仅限于洋地黄等药症状。但氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限制其临床应用的原物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。

18、限制其临床应用的原因是副作用较多，主要为血小板下降，肝酶异常，心律失常及因是副作用较多，主要为血小板下降，肝酶异常，心律失常及严重低血压等严重低血压等 第17页，此课件共64页哦抗心律失常药物抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种律失常分为心动过速和心动过缓型两种 1.抗心律失常药物的作用机理抗心律失常药物的作用机理心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细心脏电生理活动的正常节律受到很多因

19、素的影响。起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外二者兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约约-90mV，处于极化状态。心肌细胞兴奋是哦，发生除极，处于极化状态。心肌细胞兴奋是哦，发生除极和复极，形成动作电位。和复极，形成动作电位。第18页，此课件共64页哦它分为它分为它分

20、为它分为5 5个时相，个时相，个时相，个时相，0 0相为除极，是相为除极，是相为除极，是相为除极，是Na+Na+快速内所快速内所快速内所快速内所致。致。致。致。1 1相为快速复极初期，由相为快速复极初期，由相为快速复极初期，由相为快速复极初期，由K+K+短暂外流所致。短暂外流所致。短暂外流所致。短暂外流所致。2 2相平台期，缓慢复极，由相平台期，缓慢复极，由相平台期，缓慢复极，由相平台期，缓慢复极，由Ca2+Ca2+及少量及少量及少量及少量Na+Na+经经经经慢通道内流与慢通道内流与慢通道内流与慢通道内流与K+K+外流所致。外流所致。外流所致。外流所致。3 3相为快速复极末期，由相为快速复极末

21、期，由相为快速复极末期，由相为快速复极末期，由K+K+外流所致。外流所致。外流所致。外流所致。0 0相至相至相至相至3 3相的时程合为称为动作电位时间相的时程合为称为动作电位时间相的时程合为称为动作电位时间相的时程合为称为动作电位时间(actionpotentialduration,APD)(actionpotentialduration,APD)。4 4相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是

22、特水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊殊殊殊Na+Na+内流内流内流内流第19页，此课件共64页哦所至，其通道在所至，其通道在-50mV开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。复极过程中膜电位恢复到复极过程中膜电位恢复到-60mV-50mV时，细胞才对刺激发生可发生扩布动作电位。从除极时，细胞才对刺激发生可发生扩布动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期开始到这以前的一段时间即为有效不应期(effective refractory period,ERP)，它反映快钠通道恢，它反映快

23、钠通道恢复有效开放所需要的最短时间，其时间长短一般与复有效开放所需要的最短时间，其时间长短一般与AOD的长短变化相应，但程度可有的长短变化相应，但程度可有所不同。一个所不同。一个APD中，中，ERP数值大，就意味着心肌不起反映的时间延长，不易发生快数值大，就意味着心肌不起反映的时间延长，不易发生快速性心律失常。速性心律失常。第20页，此课件共64页哦降低自律性降低自律性药物抑制快反应细胞药物抑制快反应细胞4相相Na+内流或抑制慢反应细胞内流或抑制慢反应细胞4相相Ca2+内流就能降低自律性。药物促使内流就能降低自律性。药物促使K外流，增大最外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。

24、大舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。减少后除极与触发活动早后除极的发生与减少后除极与触发活动早后除极的发生与Ca2内内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂过多和短暂Na+内流内流有关，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效有关，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效第21页，此课件共64页哦改变膜反应性而改变传导性改变膜反应性而改变传导性改变膜反应性而改变传导性改变膜反应性而改变传导性增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减弱传导都增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而

25、减弱传导都增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减弱传导都增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减弱传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些促此，停止折返激动，某些促此，停止折返激动，某些促此，停止折返激动，某些促K+K+外流加大最大舒张电位外流加大最大舒张电位外流加大最大舒张电位外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使的药物如；苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使的药物如；苯妥英钠有此作用

26、；后者因减慢传导而使的药物如；苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激动，某些抑制动，某些抑制动，某些抑制动，某些抑制Na+Na+内流的药如奎尼丁有此作用。内流的药如奎尼丁有此作用。内流的药如奎尼丁有此作用。内流的药如奎尼丁有此作用。改变有效不应期及动作电位时程而减少折返改变有效不应期及动作电位时程而减少折返改变有效不应期及动作电位时程而减少折返改变有效不应期及动作电位时程而减少折返第22页，此课件共64页哦抗心律失

27、常药的分类抗心律失常药的分类分分分分类类类类典型典型典型典型药药药药物物物物作用作用作用作用I I I IA A A A、奎尼丁、普奎尼丁、普奎尼丁、普奎尼丁、普鲁鲁鲁鲁卡因胺、卡因胺、卡因胺、卡因胺、丙吡胺丙吡胺丙吡胺丙吡胺降低去极化最大速率，延降低去极化最大速率，延降低去极化最大速率，延降低去极化最大速率，延长动长动长动长动作作作作电电电电位位位位时时时时间间间间I I I IB B B B利多卡因、妥卡尼、美利多卡因、妥卡尼、美利多卡因、妥卡尼、美利多卡因、妥卡尼、美西律西律西律西律降低去极化最大通量，降低去极化最大通量，降低去极化最大通量，降低去极化最大通量，缩缩缩缩短短短短动动动动作

28、作作作电电电电位位位位时时时时间间间间I I I IC C C C氟尼卡氟尼卡氟尼卡氟尼卡降低去极化最大速率，降低去极化最大速率，降低去极化最大速率，降低去极化最大速率，对动对动对动对动作作作作电电电电位位位位时间时间时间时间无影响无影响无影响无影响普普普普萘萘萘萘洛洛洛洛尔尔尔尔抑制交感神抑制交感神抑制交感神抑制交感神经经经经活性活性活性活性IIIIIIIIIIII胺碘胺碘胺碘胺碘酮酮酮酮、托西溴、托西溴、托西溴、托西溴苄苄苄苄胺、胺、胺、胺、索他洛索他洛索他洛索他洛尔尔尔尔抑制抑制抑制抑制钾钾钾钾离子外流，延离子外流，延离子外流，延离子外流，延长长长长心肌心肌心肌心肌动动动动脉脉脉脉电电电

29、电位位位位时时时时程程程程维维维维拉帕米拉帕米拉帕米拉帕米抑制抑制抑制抑制钙钙钙钙离子离子离子离子缓缓缓缓慢内流慢内流慢内流慢内流第23页，此课件共64页哦IA类抗心律失常药物类抗心律失常药物 奎尼丁奎尼丁(Quinidine)治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物 化学名为(9S)-6-甲氧基辛可宁-9-醇(9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol)。奎尼丁的理化性质；奎尼丁的理化性质；奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸盐为

30、白色针状结晶见光变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同，在不同的溶剂中，其比旋度不同，25D+212(95%乙醇乙醇)，25D+260(HCl)其其游离碱的游离碱的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸盐水溶液的的硫酸盐水溶液的pH6.06.8。奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用，常用奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸收的有硫酸盐、葡

31、萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸收(大约大约95%)，由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液，但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。射液，但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。第24页，此课件共64页哦 双氢奎尼丁双氢奎尼丁 第25页，此课件共64页哦药物代谢药物代谢奎尼丁主要发生在肝脏奎尼丁主要发生在肝脏 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物第26页，此课件共64页哦化学名为化学名为4-氨基氨基-N-2-(二乙胺

32、二乙胺)乙基乙基苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-2-(diethylamino)ethylbenzamide monohydrochloride。普鲁卡因胺普鲁卡因胺 Procainamide普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普鲁卡因的普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺点，限制其在此中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电子等排体酰胺基置换得

33、到了普鲁卡因胺。它对血浆方面的临床价值。因此将酯基以其电子等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺。它对血浆的酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利用度可达的酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利用度可达7080%。第27页，此课件共64页哦普鲁卡因体内代谢主要发生在肝脏，其产物为对氨基苯甲酸和有肝脏中的普鲁卡因体内代谢主要发生在肝脏，其产物为对氨基苯甲酸和有肝脏中的N-乙酰基乙酰基转移酶催化生成转移酶催化生成N-乙酰基普鲁卡因胺，后者为活性代谢物，被称为乙酰卡尼具有抗乙酰基普鲁卡因胺，后者为活性代谢物，被称为乙酰卡尼具有抗心律失常活性，属于心律失常活性，属于III类抗心律失常药物。这

34、种乙酰化作用受基因调控，因此存在个体差类抗心律失常药物。这种乙酰化作用受基因调控，因此存在个体差异。异。普鲁卡因用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律普鲁卡因用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。失常。IB类抗心律失常药物类抗心律失常药物 主要有利多卡因主要有利多卡因(Lidocaine)、美西律、美西律(Meixletine)、妥卡胺、妥卡胺(Tocainide)和苯妥英和苯妥英(Phenytoin)第28页，此课件共64页哦IC类抗心律失常药物类抗心律失常药物 IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时

35、间无影响类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响 醋酸氟卡尼醋酸氟卡尼Flecainide Acetate 化学名为化学名为()N-(2-哌啶基甲基哌啶基甲基)2,5-双双 (2,2,2-三氟三氟乙氧基乙氧基)苯甲酰胺苯甲酰胺()-N-(2-piperidinyl methyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有两种光学异构体，氟卡尼有两种光学异构体，R型为左旋型为左旋26D-3.30(甲醇甲醇)，mp.102104，其，其盐酸盐盐酸盐26D-20.0，S型为右旋型为右旋26D26D+3.4(甲醇甲醇)，mp.10410

36、5，其盐酸盐，其盐酸盐26D+20.0。第29页，此课件共64页哦普罗帕酮普罗帕酮(Propafenone)化学名为化学名为1-2-2-羟基羟基-3-(丙胺基丙胺基)丙氧基丙氧基苯基苯基-3-苯苯基基-1-丙酮丙酮1-2-2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxyphenyl-3-phenyl-1-propanone。普罗帕酮的作用特点：普罗帕酮的作用特点：可抑制心肌可抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用，可降低快反应、慢反应动作点为内流，具有膜稳定作用，可降低快反应、慢反应动作点为O和和4相除极速率，降低心房和心室的兴奋性，降低自律性和抑制房室结的相除极速率，降低心

37、房和心室的兴奋性，降低自律性和抑制房室结的传导性。由于结构中含有传导性。由于结构中含有-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的-阻滞活性阻滞活性并还具有钙拮抗活性并还具有钙拮抗活性 因其具有两个对映的旋光异构体因其具有两个对映的旋光异构体(R)和和(S)，在药效和药物代谢动力学方面存在明显的立体选，在药效和药物代谢动力学方面存在明显的立体选择性差异，两者均具有钠通道阻滞作用，但择性差异，两者均具有钠通道阻滞作用，但(S)型异构体的型异构体的-受体阻断作用是受体阻断作用是(R)型异构体型异构体的的100倍，单次应用倍，单次应用(S)型体和型体和(R)型体时，

38、型体时，(S)型异构体的代谢清除率大于型异构体的代谢清除率大于(R)型异构体。但长型异构体。但长期应用消旋体的制剂后，期应用消旋体的制剂后，(S)型体的代谢清除率又小于型体的代谢清除率又小于(R)型体，型体，第30页，此课件共64页哦在体内的光学异构体的相互作用。在体内的光学异构体的相互作用。(R)型异构体通过竞争型异构体通过竞争CYP2D6减慢减慢(S)型异构体的代型异构体的代谢，谢，(S)型异构体在体内的消除减少，而型异构体在体内的消除减少，而(R)型异构体的消除增大，型异构体的消除增大，(R)型异构型异构体竞争性抑制体竞争性抑制(S)型异构体的体内消除。型异构体的体内消除。两异构体在体内

39、氧化过程均由细胞色素两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450D6酶所介导，酶所介导，(R)型异构体与型异构体与(S)型异构体均与型异构体均与细胞色素细胞色素P450D6酶结合并发生相互抑制作用，但酶结合并发生相互抑制作用，但(R)型异构体对酶的亲和力大于型异构体对酶的亲和力大于(S)型异构体，所以先于与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少型异构体，所以先于与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少(S)型异构体与型异构体与酶的结合机率，从而使酶的结合机率，从而使(S)型异构体的消除减慢，血药浓度增加。型异构体的消除减慢，血药浓度增加。口服吸收完全，肝内迅速代谢，代谢产物为口服吸收完全

40、，肝内迅速代谢，代谢产物为5-羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等 第31页，此课件共64页哦普罗帕酮的合成普罗帕酮的合成 第32页，此课件共64页哦钾通道阻断剂钾通道阻断剂钾通道阻断剂也被称为钾通道阻断剂也被称为类药物，它可使类药物，它可使APD延长效应，这主要取决于对各种钾外流通道延长效应，这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。这类药物的作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电的抑制作用。这类药物的作用原理是选择作用于心

41、肌延迟整流钾通道，延长动作电位的时程，既二期位的时程，既二期(平台平台)的延长的延长 盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride化学名为化学名为(2-丁基丁基-3-苯并呋喃基苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基二乙氨基)乙氧基乙氧基-3,5-二碘苯基二碘苯基甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethyl amino)ethoxy)-3,5-diiodophenyl methanone hydro-chloride)。第33页，此课件共64页哦天然产物凯林天然产物凯林具有解痉和扩冠作用 胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮

42、有类似药理作用胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用 主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时间和有效不主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时间和有效不应期。胺碘酮还有抗颤动作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性应期。胺碘酮还有抗颤动作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。阵发性心动过速常能奏效。类类-受体阻断剂和受体阻断剂和类钙离子拮抗剂类钙离子拮抗剂第34页，此课件共64页哦三、抗心绞痛药物三、抗心绞痛药物(Antianginal Drugs)心绞痛原因多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的短暂发作。其病理生理基础心绞痛原因多为冠状动脉粥

43、样硬化引起的心肌缺血的短暂发作。其病理生理基础为氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可为氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞痛的发作诱发心绞痛的发作治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧 抗心绞痛药物分类：抗心绞痛药物分类：硝酸酯基亚硝酸酯类；硝酸酯基亚硝酸酯类；钙拮抗剂钙拮抗剂受体阻断剂及其他类型的抗心绞痛药物受体阻断剂及其他类型的抗心绞痛药物 本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯 硝酸酯和亚硝酸酯类硝酸酯和亚硝酸酯类第35页，此

44、课件共64页哦硝酸甘油硝酸甘油 亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯 丁四硝酯丁四硝酯戊四硝酯戊四硝酯 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯第36页，此课件共64页哦硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮(NO)，NO具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物的磷酸化状态的改变，结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。由于肌凝蛋白轻链去磷的磷酸化状态的改变，结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。由于肌凝蛋白轻链去磷酸化过程调控平滑肌细

45、胞收缩状态的维持，因此，松弛血管平滑肌。现已证明，酸化过程调控平滑肌细胞收缩状态的维持，因此，松弛血管平滑肌。现已证明，NO既为内皮衍生的松驰因子既为内皮衍生的松驰因子(EDRF)在冠状粥样硬化以及急性缺血时，在冠状粥样硬化以及急性缺血时，EDRF释放减少，外源释放减少，外源性硝酸酯可以补充内源性性硝酸酯可以补充内源性NO的不足，这些非内皮依赖性的的不足，这些非内皮依赖性的NO供体，对冠状动脉病供体，对冠状动脉病变处于痉挛状态血管的松驰作用远远强于对正常血管段的作用变处于痉挛状态血管的松驰作用远远强于对正常血管段的作用 第37页，此课件共64页哦硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程的

46、关系硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程的关系药物药物起效时间起效时间(min)(min)最大有效时间最大有效时间(min)(min)作用时程作用时程(min)(min)亚硝酸异戊醇亚硝酸异戊醇0.250.250.50.51 1硝酸甘油硝酸甘油2 28 83030硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯3 315156060四硝酸赤藓醇酯四硝酸赤藓醇酯15153232180180硝酸异戊四醇酯硝酸异戊四醇酯20207070330330硝酸酯类药物连续用药后可出现耐受性。原因是硝酸酯类药物连续用药后可出现耐受性。原因是“硝酸酯受体硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关，中的巯基被耗竭有关，给与硫化物还原剂

47、能迅速反转这一耐受现象。给与硫化物还原剂能迅速反转这一耐受现象。此类口服吸收较好，大经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。其药物此类口服吸收较好，大经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。其药物代谢动力学特点是吸收快，起效快。本类药物在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降代谢动力学特点是吸收快，起效快。本类药物在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解，脱去硝基成为硝酸盐而失效，并与葡萄糖酸结合，经肾排泄。主要为肾脏排泄，其解，脱去硝基成为硝酸盐而失效，并与葡萄糖酸结合，经肾排泄。主要为肾脏排泄，其次为胆汁排泄次为胆汁排泄 第38页，此课件共64页哦硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 I

48、sosorbide Dinitrate化学名为化学名为1，4，：，：3，6-二脱水二脱水-D-山梨醇山梨醇-2，5-二硝酸酯二硝酸酯 1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol 2,5-dinitrate。又名硝异。又名硝异梨醇，消心痛。梨醇，消心痛。硝酸异山梨酯的结晶有稳定型和不稳定型两种硝酸异山梨酯的结晶有稳定型和不稳定型两种 2-硝酸异山梨醇酯，硝酸异山梨醇酯，半衰期为半衰期为1.82h 5-硝酸异山梨醇酯，硝酸异山梨醇酯，半衰期为半衰期为57.6h 硝酸异山梨酯的合成硝酸异山梨酯的合成第39页，此课件共64页哦5-单硝酸异山梨醇酯的合成单硝酸异山梨醇酯的合成 第40页，此

49、课件共64页哦第二节第二节 抗高血压药物抗高血压药物(Antihypertensive Agents)高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织(WHO)建议，成年人血压建议，成年人血压(收缩压收缩压/舒舒张压张压)超过超过140/90mmHg为高血压诊断标准。高血压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主为高血压诊断标准。高血压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。90%以上的高血压病因不明，成为原发性高血以上的高血压病因不明，成为原发性高血压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾

50、病的症状之一，成为症状性高血压。常见伴有症状性高血压压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，成为症状性高血压。常见伴有症状性高血压的疾病有肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症和妊娠中毒症等。原发性高血压病因一般不的疾病有肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症和妊娠中毒症等。原发性高血压病因一般不明，但合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大幅度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭、明，但合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大幅度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长高血压患者的寿命肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长