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1、数理流行病学数理流行病学是通过建立、分析和应用数学模型来研究疾病在人群中分布和流行的数量规律的流行性病学分支。虽然Farrw早在十九世纪四十年代就用统计方法对有关疾病和死亡率的大范围现象作了比较广泛的研究，试图揭示流行病爆发的经验规律，然而其真正借用数学模拟的方法研究流行规律，至20世纪初才开始。Hamerwh于1906年提出了这样的设想：一个流行过程必然依赖于易感人数及易感者与感染者之间的接触率。这个简单的数理假设为以后人们提出种种流行病学数学模型提供了重要的理论基础。20世纪70年代以来，借助于电子计算机作数值分析和模拟研究，数理流行病学发展很快，现在日益认识到：数学模型在寻找疾病传播的重
2、要因素，认识疾病传播过程的机制和特点，验证假说，制定和评价流行病的防治对象，以及在流行病的教学上，都能发挥积极的作用。流行病数学模型是反映疾病传播过程中诸重要因素（主因素）之间相互联系的数学方程。为了建立模型，通常将人群分成属于各种流行病学状态的若干类别。虽然在疾病的传播过程中，每个成员都会改变其流行病学状态的类别，比如，一个易感者经过感染从易感类进入到感染类，或者一个感染病例因死亡或隔离从感染类转入移除类，但是在确定的时间，各个类别是互不相交的，即每个成员都归属于确定的-个类别，不能同时属于两类或更多类。种疾病的传播，受很多社会因素和自然因素的制约和影响，人的个体差异很大，所以，任何一个流行
3、过程本质上是一种随机现象，要对它作出精确的数学描述，必然包含着概率和概率分布的概念。按此说法，流行病学的数学模型似乎都应该是随机性模型。可是，实践表明，在某些具体场合，采用确记性模型也能很好地反映实际的流行过程。当处理大量的易感人数和感染病例时，我们可预期随机扰动对大范围现象的影响将大为减小，因而采用确定模型作为初步近似是合理的。下面介绍几种常用模型一、无移除的简单模型我们考虑最简单的一类流行病模型，它对于理解如何建立流行病学数学模型是有益的。假定感染通过一个团体内成员之间的接触而传播，感染者不因死亡、痊愈或隔离而被移除，则所有的易感者最终都将转变为感染者。显然，这种假设对实际情况而言是太简单
4、化了。但可近似地适用于下述情况：疾病有高度的传染力，但尚未严重到发生死亡或需要隔离的程度，例如某种上呼吸道感染：也可近似地表示这样一种疾病的流行：从流行中移除的吋间一般要比感染传遍团体的吋间更长。为了建立这类流行病的数学模型。我们把在时间t的易感染人数和感染人数分别记为S和I，并假设：(1) 闭体是封闭的，总人数为N，开始时不防假定只有一个感染者；(2) 团体中各成员之间接触均匀，因而易感者转为感染者的变化率与当时的易感人数和感染人数的乘积成正比。-SI据此我们可建立如下的数学模型:dsdt(i)(2)初始条件是t=o，I ( 0) =1，方程(1) 将(2)代入(1)得ds兰.S(N-S)
5、dt(3)这是一个变量可分离的一阶常微分方程，分离变量后两边织分:dSS(N - S) -dt解之得：NlnH.stc式中C为积分常数，可由初始条件求得:1负代入上式得：P*SN整理后得：n(N - 1)s (N-1)(4)此方程描述了易感人数随时间变化的动态关系。、催化模型Muen ch将关于催化作用机理的思想移植于流行病学领域，提出了一组流行病学催化模型应用于沙眼,乙型肝炎，血吸虫等的年龄分布资料，借以定量估计某病在一个地区的“感染力”，评价防治效果，以及检验疾病分布和流行特点的某些假设，受到人们的重视。Muench的催化模型是建立在下述假设的基础上的：(1) 在出生时(t=0)，被研究的
6、人群全为易感者，相当于化学中的初始反应物(2) 某病在该人群中的感染力是恒定的。易感者由于受感染力的作用而被变成感染者。这种感染力可用单位人口在单位时间(通常是一年)内的有效接触数来衡量。所谓有效接触系指足以使易感者感染的接触。例如，某地百日咳的感染力为0.129,即表示每年平均1000个易感者中有129个有效接触感染了百日咳。显然，应将感染力理解为有关疾病传播的许多重耍因素综合作用大小的一种度量。(3) 感染某病幻，可用血清学，皮肤试验或临床流行病学等方法检查出来，从而可对在时间t被感染的比率(相当于己发生化学反应的分量)y作出估计。wnrm(4) 被研究的人群中，发生流动、死亡等因素可略而
7、不计。1、简单催化模型设开始时(t=0)，未发生变化的反应物分子或易感者的总量为1，经过时间t，己发生的部分为y,从而1 一y是当时没有变化的相对量，这是“催化力”或“感染力”仍能起作用的部分。如果在单位时间内每个个体的有效接触数为r，则反应进行的速率可表示为:(1)初始条件是t=O，y=O，解之得-rt(2)受催可能在变化的单位量中仅有_、部分k能发生催化作用。在流行病学中，若y代表在给定年龄组中有阳性病史的人群的比率，则k小于1是完全可能的，因为有些传染因素可引起免疫，使感染者没有出现临床症状，此时k代表所有感染者中，产生临床症状，因而导致阳性病史的比率。此外，有些感染者其实验室检查结果可
8、能是阳性的，此时,k代表所有经过有效接触且试验结果为阳性的比率，在这种情况下，数学模型为詈=r(k-y)(3)满足初始条件t=O，y=O，其解为2、可逆催化模型有些催化反应，同时以两个相反的方向进行，这两向的变化率一般不同。在流行病学中，也会遇到相似的情况。一方面，人群以感染力a转变为感染者或免疫者，其感染指征为阳性。另一方面，免疫者或阳性者又以率b转回易感者或阴性者，并且他们又以率a转为阳性者。这可表示为：阴性者-/阳性者相应的数学模型为：¥ = a (1y) 一 by(4)dt满足初始条件：t=O，y=O其解为3、两期催化模型有些催化反应是不可逆的链式反应，物质A变为物质B，物质
9、B又生成物质C，前后各步的反应速率常常不同。流行病学中有类似的情况，即人群以感染力a转变为感染指征阳性者后，又以率b转为阴性者，而不再转回阳性者，这可表示为：阴性者阳性者阴性者我们以x表示人群在任何年龄被感染的比率，用z表示曾受感染但现已失去感染指征的部分。于是，y=xz是在任何年龄已被感染，且感染指征仍为阳性者。因而有：dy dx dzdt dt dt(5)生成x的率是a，这是感染力。x失去感染指征转为z的率为b。生成的速率可B=a(1 - x)dt(6满足初始条件t=0, x=0的解为:x,f-rat或xat表示为：生成Z的速率可表示为:b(x z) = by dt将(7)和(8)代入(5
10、)式得：这是、阶线性微分方程，不难求得满足初始条件t=O，y=O的解为：三、ReedFrost 模型二十世纪二十年代，由Reed LJ和Frost WH提出一类流行病学模型，由于它的简洁和适用范围较广，至今仍在广泛应用，特别是它的机械模拟，被认为是理论流行病学发展史上的一个重要标志，在流行病学的教学和研究方面都具有重要的意义。Reed- Frost模型适用于描述如麻疹、水痘、流行性腮腺炎等潜伏期比较固定的急性传染病的传播过程。假定感染直接通过有效接触而传播，在单位时间(可将潜伏期作为单位时间)内，所研究的封闭性人群中任何两个特定个体之间有效接触的概率为常数P，没有有效接触的概率为q=l p;个
11、易感者在一定的时W内接触一个病人后获得感染，K后经历最大传染性的一段吋间(与潜伏期一致)，然后获得完全的免疫。在上述假设下，可建立确定性和随机性两种形式的模型。确定性模项设在时刻t，人群屮易感人数为S，病人数为h，经过笮位时间后(即在时间t+D ,分别变为St+1和1叶。由于在时间t，一个易感者与特定的一个病人没有有效接触的概率为q，则一个易感者与1个It什一 一病人都没有有效接触的概率为q，从而1q即为一个易感者至少与一个病人有有效接触而获得感染的概率。因而在吋间t+1,新发生doo的病人预期有St （Vq11）例，故得：厂St （V q'）（递推公式）（9）而剩余的易感人数为：St
12、 厂 St - It 1（ io）若开始（t=0）时，有So个易感者，10个病人，按递推公式（9）可依次算得t=l,2,3.各个时间预计的病人数，而由（10）式可算得相应的剩余易感人数。为此，我们就可预测一次完整的流行性过程。随机性模型在确定性模型中，流行过程的每一吋间，预测的新病例数均为确定的数值,而在随机性模型中，则给出一个概率分布。由上述，在吋刻t，一个给定的易感者与It个病人都没有有效接It触的概率为q，至少与一个病人有效接触而获得感染的概率为（1 一qR）。我们将这看成是一次试验的两个可能结果的概率。由于在吋间t有S个易感者，从吋间t到t+1，相当于重复、独立地进行了 S次试验；在这
13、S次试验屮，“获得感染”发生1次，“未获得感染”发生SA - Iti次。于是.根据:项概率分布律，在时间t+1发生It 1个新病例的概率为： h （11）（11）式给出了在流行过程的每一代新病例数的条件概率分布，该过程进行到不发生新病例为止。四、流行病学阈模型在数理流行病学的研究屮，反映疾病流行的阈现象的数学模型即流行病学阈模型引起人们极大的兴趣。自从 1927 年 Kermack WD 和Mckendrick AG提出简单的阈模型以来，确定性和随机性两类阈模型的研究都有较大的进展。下面我们讨论一种简单的阈模型。如果患某种传染病的一小群个体，均匀地插入一大群易感个体之中，于是，感染通过接触而传
14、播，假定在流行过程中，-个易感者可从易感类S转入感染类I，还可进而转入移除类R。这里是指永久性移除，如患病致死，病愈而获得永久性免疫，或被隔离至病愈而出现永久性免疫。因而可将一个个体的转向表示为：为了建立数学模型，作如下假设：（1）所研究的人群是封闭的，总人数为N，开始时有S。个易感者，I °个感染者，没有移除者。（2）易感人数的变化率与当时的易感人数和感染人数之积成正比。（3）从感染类中移除个体的速率与当时的感染人数成正比。根据这些假设，可写出下列微分方程组:初始条件为：此外，整个人群的总人数应等于初始感染人数加上易感人数，即:N = Io S )( 5 )微分方程组（1） （3）
15、称为Ker mackMckendrick方程，其屮1为感染率，r为移除率。令p = r/B，称为相对移除率。该模型的一个重要特征是存在所谓“阈现象”。由方程(1)可知，易感人数S随时间的变化率恒为负数，故S随t单调减少。从而在任何时间t，总有S (t)上so。现将方程(2)改写为：rdl /n若s。，则dtd ”Q，即开始时感染人数便趋向减少，而后由S (t)岂S。，故dldt恒小于0，即感染人数始终不断减少。在这种情况下，疾病不会发生流行。可见，相对移除率代表了一个临界值，初始易感人数必须超过该值才能出现流行。这就是一种_现象，该模型便称为阈模型。现在考虑经过充分长的吋间后，该流行过程最终将
16、出现怎样的结果，从数学角度而言就是讨论t > -时，函数S，I和R的极限问题。ds方程(1)除以方程(3)得微分方程：4r<6)p s = dR r其解为：因恒有R岂N，故有：S = Soe - S)e(8)我们注意到S随t单调减少，仍始终不会减少至0,这表明极限limS存在，而且不等于0。这个极限值就是最终剩余的易感人数，Q记为:记为&君。同时，我们注意到尚有:存在，N = s(t) I (t) R(t)l(t) N- R(t)- s(t)!±n (t) =N屈-罔也存在，记为I （二）这表明极限JimRt-(9)(io)为了确定丨（二），S （: j及片）这三
17、个极限值，我们考察I与S之间首先注意到在方程（1）和方程（2）中，当1=0时，罟的变化关系。dtdi和-均等于0,表明临界点均处于直线I =0上将方由方程（3），恒有（dR/dt） - 0,即移除人数总是随吋间不断增加,但无论如何不会超过总人数n，即R （t）-程（1）得：生11丄-1ds s s(12)（S, l） = SI-J ns 二 c让c取不同的一些值，可得一簇曲线。当t-K时，s自大而小趋向极小值S （:）（13）由于 S单调递减，所以此时，因临界点均处于直该微分方程的通解记为（S，l）则有线I = 0上，所有I必须趋向0,即1 (: : ) = 0巾(H)式便有二N一，而且比值A
18、rfN川作为流行强度的一种测度，比值越人，流行强哎就越火。显然，只要能确定sM值，便可计算出)值。为此，利用(10)式可将(7)式改写为：J (n-s)S 二 So”(13)当t时，由该式得：这表明S (: j是方程1齐2)Z二e(14)的根。因此，由方程(14)解出Z值，便可求得S (:)值。Kermack和Mckendrick曾导出个阈模型的近似解，经过将近三十年，Kendall DG又导出精确解。以下，我们仅讨论近似解。塑=1 二 N -R-Soe，dt利用(7)和(10)式，将方程(3)改写为：RP2将指数函数展开成幕级数，并取至F项，则有:代入(15)式，得：变fi分离并积分:讼后得(16)一（単 T） + atghg art -昇其中LpdR S SecACart -)dt9因而流行曲线方程为：该方程一般为对称的钟形曲线，Kcrmack和Mckcndrick曾用其拟合某地发生的一场鼠疫的实际数据，得预测曲线方程：